(Часть I) Роль арахидоновой кислоты и ее метаболитов в биологических и клинических проявлениях идиопатического нефротического синдрома
Mar 26, 2022
Абстрактный: Исследования, касающиеся роли арахидоновой кислоты (АК) и ее метаболитов вБолезнь почекнемногочисленны, и это относится, в частности, к идиопатическому нефротическому синдрому (ИНС). является одним из наиболее частых гломерулярных заболеваний в детском возрасте; он характеризуется дисфункцией Т-лимфоцитов, изменениями уровней про- и антикоагулянтных факторов, а также увеличением количества и агрегации тромбоцитов, что приводит к тромбофилии. АК и ее метаболиты участвуют в нескольких биологических процессах. Здесь мы описываем основные области, в которых они могут играть значительную роль, особенно в том, что касается их влияния напочкаи механизмы, лежащие в основе INS.AA и его метаболитов, влияют на текучесть и проницаемость клеточной мембраны, модулируют активность тромбоцитов и коагуляцию, регулируют активность лимфоцитов и воспаление, сохраняют проницаемость гломерулярного барьера, влияют на физиологию подоцитов и играют роль впочечныйфиброз. Мы также предоставляем предложения относительно диетических мер, которые способны предотвратить дисбаланс между арахидоновой кислотой и ее исходным соединением линолевой кислотой, чтобы противодействовать воспалительному состоянию, которое характеризует многочисленные заболевания почек. На этой основе исследования АА вБолезнь почекпредставляются важной областью для изучения с возможными соответствующими результатами на биологическом, диетическом и фармакологическом уровне, в конечном счете для AA для модуляции клинических проявлений INS.
Ключевые слова:почка; арахидоновая кислота; нефротический синдром; Болезнь почек; почечный фиброз
CISTANCHE УЛУЧШИТ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧЕК / ПОЧЕК
1. Введение Идиопатический нефротический синдром (ИНС) — одно из наиболее частых гломерулярных заболеваний в детском возрасте [1]. Он характеризуется протеинурией, вызванной повреждением подоцитов, гипоальбуминемией, гиперлипидемией и отеком [1]. Хотя точная причина повреждения подоцитов до сих пор полностью не выяснена [1], хорошо известно, что гиперлипидемия связана с потерей с мочой транспортных белков, несущих свободный холестерин, и последующим компенсаторным увеличением синтеза белков, участвующих в триглицеридных реакциях. метаболизм [1]. Были предложены две теории для объяснения патогенеза отеков при ИНС. Согласно классической гипотезе недостаточного наполнения, гипоальбуминемия снижает онкотическое давление плазмы, что приводит к задержке натрия и воды и утечке воды в интерстиций |2]. Между тем, гипотеза переполнения постулирует, что протеинурия является основной причиной задержки натрия с последующим увеличением объема и утечкой избыточной жидкости в интерстиций3. Другие биохимические изменения также были описаны при ИНС, такие как изменения уровней про- и антикоагулянтных факторов и увеличение количества и агрегации тромбоцитов, что приводило к состоянию гиперкоагуляции [4].
В зависимости от ответа на кортикостероидную терапию дети с ИНС классифицируются как стероидочувствительные пациенты, в том числе с нечастыми рецидивами, часто рецидивирующие или стероидозависимые пациенты с благоприятным прогнозом, или стероидрезистентные пациенты с неблагоприятным прогнозом. в большинстве случаев. Гистопатология обычно выявляет минимальные изменения заболевания, которые характеризуются нормальным видом клубочков при световой микроскопии и признаками изменений отростков ножек подоцитов при электронной микроскопии; фокальный сегментарный гломерулосклероз и интерстициальный фиброз могут быть обнаружены в стероидрезистентных случаях [5,6].
Патогенез ИНС до конца не выяснен. Исключая генетические причины, основная теория иммунно-опосредованных случаев включает дисфункцию Т-лимфоцитов, которые переключаются на продукцию еще плохо определенных факторов проницаемости, которые мешают экспрессии и/или функции ключевых белков в подоцитах, таким образом, являясь основным виновников протеинурии [7]. Кандидаты на роль циркулирующих факторов, влияющих на проницаемость клубочков, включают ангиопоэтин-подобный 4 (ANGPTL4), кортикотропин-подобный цитокин -1 (CLC-1) и растворимый урокиназный рецептор активатора плазминогена (suPAR) [1]. Арахидоновая кислота (АК) представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту с длинной цепью омега-6группы и составляет от 7 до 10 процентов от общего количества циркулирующих жирных кислот; это вторая по распространенности омега-6 жирная кислота в организме человека[8] (таблица 1), а линолевая кислота (ЛК) занимает первое место. АК эндогенно синтезируется из МА в три этапа с участием двух ферментов, десатуразы и элонгазы, а также может быть получена из пищи. В свою очередь АК является субстратом элонгаз для синтеза более длинных жирных кислот омега-6 ряда.
АК метаболизируется тремя типами оксигеназ: циклооксигеназой (ЦОГ), липоксигеназой (LOX) и цитохромом Р450, что приводит к образованию эйкозаноидов, а именно простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов и гидроксиэйкозатетраеновых кислот.
Уровни АК в крови не отражают путей ее синтеза и метаболизма (рис. 1), так как поддерживаются на постоянном уровне даже за счет других биологических факторов, как это наблюдается у больных буллезным эпидермолизом 9], где, несмотря на большое количество активных Метаболиты АК, уровень АК сравним с таковым у здоровых контролей. Это явление наблюдалось при некоторых других хронических воспалительных заболеваниях, например, муковисцидозе [10], даже если точный механизм его возникновения неясен.
АА участвует в нескольких биологических процессах, будь то здоровье или болезнь. Здесь мы описываем его роль в нефротическом синдроме с биологической и клинической точки зрения. АК влияет на текучесть и проницаемость клеточных мембран и модулирует функцию тромбоцитов и активацию иммунной системы; кроме того, он влияет на функцию клубочков и канальцев, физиопатологию подоцитов и процесспочечныйфиброз. Мы также подробно описываем взаимодействие между AA и обычными препаратами, назначаемыми для лечения INS. Наконец, обсуждается роль диетического баланса АК и его питательных источников. Для этого обзора единственным источником статей был PubMed (www.pubmed.gov, по состоянию на 28 февраля 2021 г.). Дата публикации статей не ограничивалась, и использовались следующие ключевые слова: арахидоновая кислота, метаболизм арахидоновой кислоты, клеточная мембрана, иммунная система, нефротический синдром, мембранный рецептор, коагуляция, тромбоциты, путь арахидоновой кислоты, TXA2, LTB4. , PGE2, фармакогеномика CNI, циклоспорин А, такролимус,Болезнь почек, арахидоновая кислота ипочка, подоцит, подоцит и арахидоновая кислота, метаболизм 20-HETE,20-HETE, почечныйфиброз, фармакогеномика SNI, CYP и все ключевые слова, относящиеся к биологическому механизму, представленные в каждой главе.
2. Текучесть и проницаемость клеточной мембраны Недавно было описано, что мембраны эритроцитов у пациентов с ИНС отличаются от таковых у здоровых людей, в частности, из-за пониженной текучести мембран [11].
АК является одной из наиболее распространенных жирных кислот в клеточной мембране, которой она придает подвижность и гибкость [12,13]. Состав жирных кислот определяет вязкость клеточного липидного бислоя и текучесть мембраны, тем самым напрямую влияя на функцию специфических мембранных белков, таких как, например, белки, участвующие в клеточной воспалительной передаче сигналов, а именно антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов 1 (LFA{{4 }}), молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и кластер дифференцировки 2 (CD2) [12,13].
Что касается проницаемости мембраны, АК действует на Са2 плюс клеточную нагрузку [10] с двойным эффектом: при низких микромолярных концентрациях он увеличивает активность Са2 плюс -АТФазы, а при более высоких концентрациях снижает активность АТФазы. Это может быть связано с неспецифическим и нефизиологическим ингибирующим действием на гидролитическую активность АТФазы Р-типа. АТФазы представляют собой надсемейство липидных насосов, участвующих, среди прочего, в секреции и абсорбции впочкауровень; эти насосы блокируются ингибиторами протеинкиназы С [14]. АК повышает проницаемость мембран для кальция, что является ключевым фактором активации тромбоцитов |15].
CISTANCHE УЛУЧШИТ ПОЧЕЧНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
АК может действовать на ионные каналы, либо связываясь с мембранными молекулами, либо встраиваясь между ними, тем самым модифицируя механические свойства клеточной мембраны и модулируя функцию канала [16]. АК также оказывает прямое влияние на несколько калиевых каналов мембраны, либо ускоряя их инактивации (в частности, каналов А-типа и каналов выпрямителей с задержкой) или путем индуцирования активации независимых от напряжения каналов большой проводимости. Калиевые каналы с двумя порами также инактивируются АК, в отличие от того, что обычно происходит с классическими препаратами, блокирующими калиевые каналы 16]. Каналы временного рецепторного потенциала (TPR) вместо этого активируются непосредственно АК и ее производными от липоксигеназы (LOX) метаболитами [16] (а именно, 12- и 15-(S)-гидропероксиэйкозатетраеновыми кислотами, {{12 }} и 15-(S)-гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и лейкотриен B4). Метаболиты LOX могут активировать канал TPR благодаря своей структуре, которая имитирует структуру капсаицина [17]. Интересно, что действие АК и его побочных продуктов метаболизма на баланс кальция и калия на мембранном уровне, как предполагается, лежит в основе молекулярных нарушений при ИНС [6].
Что касается текучести мембран, то альбумин является основным белком, связывающим жирные кислоты, во внеклеточной жидкости, имеющим семь участков связывания жирных кислот [18]. Альбумин увеличивает высвобождение АК из клеточных мембран в зависимости от концентрации, взаимодействуя с мембранными фосфолипидами на внеклеточной поверхности; в частности, положительно заряженные остатки аргинина в сайтах связывания альбумина или рядом с ними для LCFA взаимодействуют с АК, определяя его высвобождение из фосфолипидного слоя19]. Так, альбумин снижает проницаемость клеточных мембран эндотелиальных и циркулирующих клеток для воды и малых растворенных веществ [19]. Таким образом, количество АК в клеточных мембранах регулирует несколько клеточных функций, и все факторы, влияющие на количество АК в мембране, могут играть значительную патогенетическую роль впочечная болезнь.
3. Агрегация тромбоцитов и коагуляция Двумя наиболее активными соединениями, связанными с функцией тромбоцитов, являются тромбоксан и простациклин, оба метаболита АК [20]. АК высвобождается из мембраны тромбоцитов фосфолипазой А2 (ФЛА2), которая гидролизует связь между второй жирной кислотой фосфолипидов и молекулой глицерина. Затем высвобожденная АК метаболизируется циклооксигеназой [21], образуя простагландин G2, а затем простагландин H. После этого могут иметь место два различных пути: первый, внутри тромбоцитов, приводит к синтезу тромбоксана A2 (TXA2), а затем Б, (ТХБ); второй, внутри эндотелиальных клеток, приводит к синтезу простациклина (PGl2) (рис. 2).
ТХА стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов через фибриноген-связывающие IIb3-рецепторы тромбоцитов [4]. Простациклины, напротив, ингибируют активацию тромбоцитов путем активации рецепторов, связанных с G-белком, на тромбоцитах и эндотелиальных клетках. При связывании с рецептором простациклина PGI индуцирует продукцию аденилциклазы цАМФ, что, в свою очередь, ингибирует активацию тромбоцитов [22].
Сообщалось о более высокой частоте повышенной агрегации тромбоцитов и тромбоэмболии при нефротическом синдроме в связи с постоянно повышенным уровнем фибриногена. и удаление ТХА, ингибиторов [23]. Точный механизм, лежащий в основе этого процесса, до сих пор неизвестен, но, вероятно, он включает увеличение активности PLA, связанное с аномально высоким уровнем холестерина [24]. Следовательно, арахидоновую кислоту, которая является предшественником тромбоксана, можно считать ключевым игроком в процессе тромбоцитарной коагуляции.
Стоит отметить, что в клиническом испытании, в котором приняли участие шесть здоровых мужчин-добровольцев, получавших в течение 50 дней рацион, содержащий 1,7 г АК в день, и шесть контрольных, получавших рацион, содержащий 210 мг АК в день [20], умеренное потребление продуктов, богатых АК, как и в первой группе, оказывало лишь слабое влияние на свертывание крови, функцию тромбоцитов и состав жирных кислот тромбоцитов по сравнению с контрольной группой. Авторы объяснили низкую эффективность добавок арахидоновой кислоты умеренным количеством, в котором она была предоставлена. В тромбоцитах PGH2 метаболизируется до тромбоксана А2, активируя коагуляцию и агрегацию тромбоцитов, а в эндотелиальных клетках образуется простагландин 2 (PGI2), обладающий антикоагулянтным действием.
4. Иммунная система Терапевтическая эффективность ритуксимаба в изменении течения стероидзависимого нефротического синдрома позволила предположить, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе ИНС. Недавно это было подтверждено данными о патологическом увеличении В-клеток памяти при ИНС [25]. Кроме того, другие исследования показали снижение количества Treg-клеток [26], нарушение регуляции Т-клеток [27], снижение уровня NK- и NKT-клеток и повышение уровня маркеров воспаления при протеинурии [28, 29]. Эти исследования подтверждают [1], что иммунная система играет ключевую роль в негенетических INS и, в частности, в потере барьерной функции клубочков, активируя воспалительный процесс против подоцитов.
CISTANCHE УЛУЧШИТ ПОЧЕЧНУЮ ИНФЕКЦИЮ
В иммунных клетках, таких как лимфоциты, нейтрофилы и моноциты, АК составляет около 20% от общего количества жирных кислот, тогда как ЭПК и ДГК составляют 1% и 2,5% соответственно [30]. Сообщалось, что пероральное введение омега-3 жирных кислот изменяет характер продукции эйкозаноидов за счет увеличения продукции резолвинов, тем самым влияя на фагоцитоз, передачу сигналов Т-клетками и способность презентации антигена. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы на мембранном уровне [30].
Распределение АК во внутриклеточных пулах липидов в воспалительных клетках играет важную роль в регуляции продукции эйкозаноидов. Фактически пул АК был идентифицирован в составе триглицеридов тучных клеток, эозинофилов, моноцитов и тромбоцитов [31].
Когда воспалительные клетки активируются, АК высвобождается из мембранных фосфолипидов в клетку и частично включается во внутриклеточные триглицериды, готовые снова поставлять мембранные фосфолипиды после окончания активации клеток [32].
Таким образом, метаболиты АК могут по-разному воздействовать на активность лимфоцитов, влияя на уровень воспаления [32-34] (таблица 2) и, возможно, на течение ИНС. Что касается В-, NK- и Т-клеток, основными вовлеченными метаболитами АК являются PGE2, LTB4 и TXA2: PGE продуцируется почти всеми клетками организма [35]. Секретируемый PGE действует аутокринным или паракринным образом через свои четыре родственных рецептора, связанных с G-белком, от EP1 до EP4 [36]. Он ингибирует пролиферацию Т-клеток и NK-клеток, а также продукцию IFN- и IL-12 [37], связывая их рецепторы на клеточной поверхности [38]. PGE2 также специфическим образом ингибирует активацию В-клеток, вторичную по отношению к стимуляции I-4, и усиливает продукцию IgE и IgG1 [39].
LTB оказывает плейотропное действие на лимфоциты и регулирует иммунный ответ динамически, в зависимости от типа клеток и контекста: LTB усиливает рекрутирование Т-клеток, ингибирует образование de Moyo iTreg и увеличивает интерлейкин-17(IL{ {4}}) продукция цитокинов во время дифференцировки Т-клеток. LTB также регулирует миграцию различных типов клеток лимфоидного происхождения различными способами, которые варьируются в зависимости от заболевания и ткани [A0]. ТХА, еще один продукт метаболизма АК, ингибирует пролиферацию наивных Т-клеток и оказывает несколько эффектов на зрелые Т-лимфоциты: он ингибирует взаимодействие Т-клеток с дендритными клетками, увеличивает пролиферацию и активацию Т-клеток и, как было показано, местно усиливает цитотоксическая активность иммунных клеток [37]. Более того, эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, дендритные клетки и Th2-лимфоциты имеют поверхностные мембранные рецепторы для метаболитов арахидонового происхождения, в частности, для простагландина D2, цистеиниллейкотриенов D4 и E и липоксина A4 [33], но эти данные не были подтверждены. до настоящего времени у пациентов с ИНС. Фармакологическая модуляция метаболитов АК может уменьшить воспалительное повреждение подоцитов. Патогенетическая роль АК подтверждается тем фактом, что недавно были назначены лекарства, направленные на метаболизм АК и снижающиевоспаление почек[21,34]. К ним относятся аспирин, нимесулид, пожизненный, байкалеин и другие. Некоторые из них находятся на ранних стадиях разработки дляболезни почектакие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит и идиопатическая мембранозная нефропатия [34].
