Часть вторая Генетика заболеваний почек: неожиданная роль редких заболеваний

ПОДХОДЫ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ НОВЫХ АССОЦИАЦИЙ

Обнаружение новых ассоциаций генов и заболеваний важно, поскольку они могут улучшить диагностические оценки и уход за пациентами. Идентификация новых генов может обеспечить более точное понимание структуры и физиологии почек с конечной целью разработки новых методов лечения. Однако длинный хвост в распределении генетических заболеваний почек (рис. 2) указывает на то, что для открытия новых моногенных заболеваний почек потребуется доступ к когортам пациентов с редкими заболеваниями или потребуются новые подходы для крупномасштабного фенотипирования для выявления редких подмножеств.

1. Семейные исследования

Несмотря на раннее знание о существовании и моделях наследования генетических причин заболеваний почек, идентификация генов, связанных с конкретными состояниями, не происходила до 1990-х годов, когда стали доступны первые карты генома. Анализ сцепления и картирование гомозиготности сделали возможным позиционное клонирование генов, лежащих в основе классических менделевских нарушений (45, 46). Одним из первых генетических заболеваний почек с определенной молекулярной причиной был синдром Альпорта. Клонирование COL43, COL4A4 и COL4A5, генов коллагена IV типа, экспрессируемых в базальных мембранах клубочков, привело к идентификации вариантов Х-сцепленных и аутосомных форм синдрома Альпорта (47, 48). В последние годы было показано, что варианты в этих генах способствуют развитию многих различных форм заболеваний почек, что подчеркивает важность коллагенового компонента типа IV базальной мембраны клубочков в поддержании функции почек (15, 28–30, 47, 48).

Нажмите здесь, чтобы узнатьв чем преимущества Цистанхе

Точно так же усилия по картированию генов привели к идентификации первого гена ADPKD, который был вызван вариантами PKD1 (49). Это открытие было основано на семье, в которой произошла необычная и редкая транслокация хромосомы 22 на хромосому 16, что привело к нарушению PKD1, которая сегрегировала внутри семьи. Затем исследователи провели скрининг других людей с очень похожими клиническими проявлениями и идентифицировали еще трех пробандов с вариантами PKD1, в том числе двух с редкими структурными вариантами и вариантом частного канонического сайта сплайсинга, вызывающим внутрирамочную делецию, которая разделялась на протяжении трех поколений большой семьи. После позиционного клонирования PKD2 в качестве второго основного гена ADPKD в течение многих лет не было обнаружено дополнительных генов (50). Недавно ES 2-негативных случаев PKD1/PKD выявила другие гены, каждый из которых отвечает за небольшую часть оставшихся случаев (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, был идентифицирован с помощью прямого секвенирования после того, как анализ гаплотипов определил минимальную область-кандидата в большой семье и показал идеальное разделение с болезнью у 21 человека. Затем исследователи продемонстрировали функциональные различия в функции канала TRPC6, вызванные изменением миссенс, предполагая механизм усиления функции. С тех пор TRPC6 обычно ассоциируется со спорадическими и семейными случаями ФСГС. Однако оказалось, что ФСГС очень гетерогенен: на сегодняшний день обнаружено более 30 генов (53).

Многие другие исследования использовали картирование гомозиготности в кровнородственных семьях для выявления вариантов редких заболеваний, таких как нефронофтиз или нефротический синдром. Этот подход привел к идентификации множественных генов нефронофтиза, несмотря на очень высокую генетическую гетерогенность, вовлекающую в патогенез дефекты первичных ресничек и центросомы (54, 55).

Цистанхе добавки

Одной из проблем, связанных с семейными исследованиями, является потребность в больших семьях с несколькими больными членами, живыми и доступными как для фенотипирования, так и для генетического тестирования. Исследователи определили молекулярную основу заболевания для большинства больших семей, разделяющих моногенные расстройства, и большинство нераскрытых случаев связаны с небольшими семьями с несколькими больными людьми или одинокими детьми с незатронутыми родителями, что усложняет идентификацию гена. Поскольку демонстрация причинно-следственной связи между геном и заболеванием требует идентификации независимых вариантов, были разработаны другие подходы. В качестве альтернативы картированию генов на основе семей с несколькими больными людьми можно искать варианты de novo в тройках здоровых родителей с больным ребенком (56). Этот подход позволяет идентифицировать варианты с большими эффектами, которые влияют на репродуктивную способность и, как правило, хорошо подходят для изучения нарушений развития. Основываясь на относительно низкой частоте мутаций в кодирующей области генома человека, рецидивирующие варианты de novo в кодирующей области одного и того же гена и пути, вероятно, вызывают заболевание. Такой дизайн исследования позволил выявить гены многих нервно-психических расстройств, умственной отсталости и врожденных пороков сердца, но систематически не проводился для изучения нарушений развития почек (57–61).

Из-за значительной генетической гетерогенности усилия по открытию генов часто дают наводящие на размышления сигналы в генах-кандидатах, которые требуют подтверждения посредством идентификации независимых мутаций. Такие инструменты, как обмен свахами, оказались успешными в соединении различных центров с данными об отдельных людях с похожими фенотипами для подтверждения новых ассоциаций генов и болезней, и, вероятно, их влияние в будущем продолжит расти (62). Эти службы подбора партнеров полагаются на исследователей для сбора исчерпывающей клинической информации, поскольку показания, ведущие к секвенированию, обычно зависят от интересов исследователя. Часто внепочечные проявления являются ключевыми для установления связи между синдромальными случаями, которые могут остаться нераспознанными из-за предвзятости исследователей (63, 64).

2. Исследования случай-контроль

Другой подход, применяемый для идентификации новых ассоциаций ген-заболевание, основан на сравнении генетических данных из набора случаев, часто определяемых конкретным клиническим фенотипом, с набором контролей. В этих исследованиях можно использовать данные микрочипов с импутацией или массовым параллельным секвенированием для выявления вариантов, связанных с заболеванием. Поскольку большинство вариантов, связанных с менделевской болезнью почек, очень редки или частные, исследования ассоциаций с одним вариантом недостаточно эффективны. Следовательно, варианты часто агрегируются или коллапсируют по генам или внутри набора генов, который содержит гены в пределах общего пути или сети (65). Варианты обычно фильтруются и стратифицируются перед агрегированием на основе пороговых значений MAF и инструментов in silico для выбора вариантов, которые, по прогнозам, будут наиболее разрушительными. На практике тестируется множество различных моделей с последующими корректировками для проверки множественных гипотез.

Экстракт цистанхе

В области нефрологии было проведено несколько коллапс-анализов редких заболеваний на основе генов. В одном исследовании сравнивались данные ES от 195 пациентов с почечной дисплазией тазобедренного сустава с 6905 здоровыми людьми из контрольной группы (66). Они идентифицировали подозрительный сигнал в GREB1L, вызванный усечением частного белка, и предсказали вредные миссенс-варианты (p=4,1 × 10^–6). После интеграции данных семейной сегрегации для улучшения статистической мощности они продемонстрировали значимость для всего экзома (p=2,3 × 10^–7). Затем статус GREB1L как гена предрасположенности к почечной дисплазии тазобедренного сустава и его роль в морфогенезе почек были подтверждены с использованием модели рыбок данио.

Тем не менее, большинство исследований случай-контроль с использованием анализа коллапса на уровне генов не привели к идентификации новых генов заболеваний почек. Основным ограничением этого подхода, по-видимому, является высокая генетическая гетерогенность заболеваний почек. При объединении больших когорт пациентов с различными клиническими проявлениями статистически значимы только известные гены, ответственные за более распространенные моногенные заболевания (67). Когда включаются только лица со специфическими проявлениями, количество случаев оказывается недостаточным (68). Кроме того, эти анализы требуют строгой фильтрации вариантов, поскольку 1–5% контрольной популяции могут нести предполагаемые вредные варианты в гене, связанном с заболеванием почек (19, 68).

3. Интеграция больших наборов данных

Подходы, изложенные выше, были сосредоточены на когортах, собранных для исследовательских целей, размер которых варьируется от отдельных семей до нескольких тысяч человек. В настоящее время предпринимаются многочисленные усилия по созданию биомедицинских баз данных, которые связывают данные генетического секвенирования с данными участников от сотен тысяч до миллионов человек, таких как UK Biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program и DiscovEHR Geisinger Health System. Эти большие наборы данных позволяют одновременно оценивать множество различных генетических и фенотипических признаков в большом масштабе, чтобы обнаруживать сигналы, которые были бы невозможны при меньших размерах выборки. Результаты этих крупных биобанков начинают публиковаться, и один из наиболее интересных наборов данных включает 281 104 результатов ES, интегрированных с фенотипированием на основе Международной классификации болезней (ICD-10) и лабораторными данными из UKB (69). В этом исследовании представлен общий обзор когорты и анализы, выполненные с использованием большого количества данных, доступных в дополнительных материалах, которые мы проанализировали, чтобы выявить данные, важные для заболевания почек. Родственный подход заключается в изучении особых популяций, структура которых делает их более подходящими для открытия генов. Например, Пакистанский геномный ресурс предназначен для описания распространенных заболеваний среди пакистанского населения, которое имеет более высокий уровень кровного родства (70). Поскольку кровнородственные союзы с большей вероятностью приводят к потомству, несущему гомозиготные мутации с потерей функции, анализ этой популяции позволяет лучше оценить фенотипические последствия нулевых аллелей у людей и облегчает открытие новых генов. Наконец, объединение нескольких больших наборов данных может позволить идентифицировать защитные сигналы. Например, анализ больших когорт позволил идентифицировать мутации с потерей функции, которые обеспечивают защиту от хронических заболеваний печени и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, что указывает на возможности медикаментозной терапии (71–73).

Цистанхе таблетки

4. Секвенирование экзома в британском биобанке

Экзомное ассоциативное исследование UKB (ExWAS) было выполнено с использованием 2 108 983 распространенных и редких вариантов из данных ES для оценки 17 361 бинарного и 1419 количественных признаков, включая связанные с заболеванием почек исходы острого повреждения почек (ОПП), ХБП и трансплантации почки. , а также уровни биомаркеров, связанных с почками, креатинина и цистатина С (69). Среди бинарных признаков ОПП, ХБП, трансплантации почки и конкрементов почек было идентифицировано 78 значимых пар вариант-фенотип, определяемых 11 вариантами в трех генах. Пять из этих вариантов встречаются редко и составляют 42 (53 процента) значимых сигналов. Результаты общих вариантов совпадают с предыдущим GWAS, где были идентифицированы в основном синонимичные варианты с небольшими защитными и вредными эффектами. Редкие варианты совершенно разные, поскольку все они не являются синонимами серьезных вредных последствий. Величина эффекта редких вариантов колеблется от отношения шансов 9 для ОПП, связанного с 9-5073770-GT при JAK2, до 2358 для ХБП стадии G5, связанной с 16-20349020-CA-C при UMOD. Несмотря на то, что была выдвинута гипотеза о том, что общие варианты в генах, связанных с менделевской болезнью почек, могут быть связаны с распространенными формами ХБП, не было никаких значимых сигналов ExWAS. Использование фенотипирования на основе кодов МКБ ограничивает фенотипическую гранулярность и может ограничить возможность идентификации однородной когорты случаев с общей генетической этиологией. Это подтверждается недавним GWAS, в котором использовался более конкретный подход к отбору случаев для оценки генетических ассоциаций с гломерулярной гематурией с использованием вмененных данных микрочипа из UKB, и были идентифицированы два значительных редких варианта сигнала в известных генах COL4A3 и COL4A4 (74–76).

Тот же набор данных использовался для проведения коллапс-анализа на основе генов для оценки обогащения вариантов по 18 762 генам и 18 780 фенотипам в рамках 12 различных моделей отбора вариантов. Это идентифицировало четыре гена с ассоциациями с фенотипами заболевания почек, включая два известных гена, PKD1 и PKD2. Кроме того, были выявлены потенциальные новые ассоциации между заболеванием почек и двумя другими известными генами, но с другим типом наследования: IFT140 и UMOD. Несмотря на включение 521 человека с кистозной болезнью почек, 326 человек с поликистозом почек и 1695 человек с гломерулонефритом, новые гены, связанные с менделевской болезнью почек, не были обнаружены.

Ген с наиболее значительными ассоциациями и самым сильным обогащением - это PKD1, который продемонстрировал обогащение редкими и ультраредкими укороченными белками, а также несинонимичными вариантами по фенотипам, охватывающим поликистозную болезнь почек, ХБП, почечную недостаточность и трансплантацию почки. При рассмотрении почечной недостаточности как фенотипа варианты с укорочением белка связаны с наибольшей величиной эффекта [отношение шансов (OR)=328, p=1,01 × 10–31], в то время как редкие несинонимичные варианты связаны с наименьшими величинами эффекта (ОШ=3,2–5,8). Среди несинонимичных вариантов ультраредкие варианты имеют больший размер эффекта (OR=32–54), чем редкие варианты, в соответствии с парадигмой более распространенных вариантов, имеющих меньший размер эффекта (рис. 3).

Кроме того, было обнаружено, что редкие соматические варианты с укорочением белка в гене TET2 и распространенные соматические варианты с укорочением белка в ASXL1 встречаются в случаях ХБП, несмотря на включение возраста в качестве ковариации. Соматические варианты в TET2 и ASXL1 являются распространенными драйверными вариантами у людей с CHIP, и величина связанного эффекта, наблюдаемая в этой когорте UKB, была аналогична наблюдаемой в других когортах с CKD, предполагая, что это открытие, вероятно, обусловлено нераспознанными людьми с CHIP (ИЛИ=3–5) (17).

5. Общефеномное ассоциативное исследование и электронное фенотипирование

Большие наборы данных биобанков также могут использоваться в подходе от генотипа к фенотипу для проведения общефеноменального исследования ассоциации (PheWAS) одновременно по многим фенотипам, оценки отдельных вариантов или агрегированного количества вариантов на основе генов для выявления связанных фенотипов. Подходы PheWAS могут выявлять пациентов, у которых может не быть клинического диагноза заболевания, но есть доказательства проявлений в их истории болезни, и это может быть полезно для генов, проявляющих плейотропию. PheWAS был применен в биобанке Penn Medicine для оценки фенотипов, связанных с вариантами LMNA, гена, выбранного из-за фенотипической гетерогенности (77). Из 68 человек с редким квалификационным вариантом LMNA только 10 (15 процентов) прошли генетическое тестирование из-за беспокойства по поводу ламинопатии, что позволяет предположить, что большинство случаев не было выявлено при стандартной клинической оценке. Как и ожидалось, был выявлен значительный сигнал, связывающий варианты LMNA с кардиомиопатией и другими сердечными фенотипами, такими как фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и трансплантация сердца. Кроме того, наблюдалась значительная связь между вариантами LMNA и CKD на стадии G3, определяемая как расчетная скорость клубочковой фильтрации Меньше или равная 60 мл/мин/1,73 м2 (ОШ=4,91, p {{15 }},13 × 10-6), который был относительно устойчивым (p=1,33 × 10-3) к обусловленности верхним фенотипическим сигналом кардиомиопатии, предполагая, что это может быть не связано с основным заболеванием сердца. Хотя в литературе были сообщения о протеинурическом заболевании почек, особенно ФСГС, связанном с приобретенной частичной липодистрофией из-за вариантов LMNA, эти результаты PheWAS подтверждают недостаточно диагностированный фенотип почек и демонстрируют полезность PheWAS для оценки новых ассоциаций генов и заболеваний (78–78). 80). В будущем подходы PheWAS могут использоваться для выявления фенотипических проявлений известной менделевской болезни почек, которые остались нераспознанными из-за сниженной пенетрантности, клинической тонкости или неструктурированных оценок случаев.

Ожидаемые преимущества использования больших наборов данных для выявления новых ассоциаций ген-заболевание еще не были реализованы в нефрологии, поскольку почти все выявленные ассоциации были получены в результате небольших семейных исследований с хорошим фенотипированием или анализа случай-контроль. Учитывая ожидаемую редкость генетических состояний и клиническую гетерогенность заболевания почек, использование даже больших размеров выборки может не привести к открытиям. Улучшения в фенотипировании существующих больших когорт будут ключом к раскрытию их потенциала. Идентификация лиц с ХБП с использованием нескольких источников данных в электронных медицинских картах вместо того, чтобы полагаться исключительно на коды МКБ, была очень успешной, но все еще не имеет детализации, необходимой для создания однородных когорт случаев подтипов заболевания почек (81). Тем не менее, разработка электронного алгоритма для ХБП позволила получить и подтвердить полногеномную полигенную шкалу (GPS), которая выявляет пациентов с высоким риском прогрессирования (82). По мере разработки полигенных шкал, специфичных для конкретного заболевания, их можно комбинировать с GPS ХБП и другими клиническими предикторами для обеспечения лучшей стратификации риска. Кроме того, совершенствование крупномасштабного фенотипирования остается активной областью исследований, включая машинное обучение, обработку естественного языка и интеграцию данных визуализации и биопсии (83). Например, было показано, что шкала риска фенотипа позволяет идентифицировать недиагностированные менделевские расстройства в биобанках (84, 85).

Цистанхе порошок

ВЫВОДЫ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Редкие варианты играют значительную роль в заболевании почек, учитывая распространенный и сложный характер ХБП. Очень редкие и частные варианты были заметны в диагностических исследованиях людей с заболеванием почек и все более важны для выявления новых ассоциаций генов и фенотипов. Понимание полной прогностической способности редких вариантов для пациентов с заболеванием почек требует дальнейших исследований, чтобы предоставить пациентам персонализированные прогностические и лечебные рекомендации.

Мы видели ограничения работы с редкими вариантами, в первую очередь трудности в выявлении новых ассоциаций, вызванные как отсутствием адекватного размера выборки, так и трудностями фенотипирования случаев в масштабе. Эта проблема привела к разработке новых подходов к пониманию роли генетики в заболеваниях почек. В будущем число людей, прошедших генетическое тестирование, будет продолжать расти, и мы сможем использовать еще большие размеры выборки, чтобы повысить эффективность будущих ассоциативных исследований. Мы также увидим улучшения в методах фенотипирования, которые обеспечивают более конкретные и глубокие фенотипы в масштабе, позволяя лучше классифицировать случаи и создавать более однородные когорты для оценки. Обширная интеграция мультиомных данных позволит лучше понять взаимодействие генетики с окружающей средой, транскрипцию и трансляцию, а также эпигенетику, как мы начинаем видеть в таких исследованиях, как проект Kidney Precision Medicine Project (86 ). По мере уточнения этих данных мы надеемся, что они позволят нам оказывать пациентам персонализированную помощь, основанную на молекулярной диагностике, точном прогнозировании и целенаправленной терапии.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

45. Ландер Э.С., Ботстайн Д. 1989. Картирование менделевских факторов, лежащих в основе количественных признаков, с использованием карт связей RFLP. Генетика 121 (1): 185–99.

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Краткая история генетики болезней человека. Природа 577 (7789): 179–89

47. Баркер Д.Ф., Хостикка С.Л., Чжоу Дж. и др. 1990. Выявление мутаций в гене коллагена COL4A5 при синдроме Альпорта. Наука 248 (4960): 1224–27.

48. Мочизуки Т., Лемминк Х.Х., Марияма М. и соавт. 1994. Идентификация мутаций в генах коллагена альфа-3 (IV) и альфа-4 (IV) при аутосомно-рецессивном синдроме Альпорта. Нац. Жене. 8(1):77–81

49. Евро. Поликистоз почек Dis. Консорт. 1994. Ген поликистозной болезни почек 1 кодирует транскрипт длиной 14 т.п.н. и находится в дуплицированной области на хромосоме 16. Клетка 77(6):881–94.

50. Мочизуки Т., Ву Г., Хаяши Т. и др. 1996. PKD2 представляет собой ген поликистоза почек, который кодирует интегральный мембранный белок. Наука 272 (5266): 1339–42.

51. Корнек-Ле Галль Э., Алам А., Перроне Р.Д. 2019. Аутосомно-доминантный поликистоз почек. Ланцет 393 (10174): 919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Мутация в катионном канале TRPC6 вызывает семейный фокально-сегментарный гломерулосклероз. Наука 308 (5729): 1801–1804.

53. Ли А.С., Ингам Дж.Ф., Леннон Р. 2020. Генетические нарушения барьера клубочковой фильтрации. клин. Варенье. соц. Нефрол. 15 (12): 1818–1828 гг.

54. Браун Д.А., Хильдебрандт Ф. 2017. Цилиопатии. Харб Колд Спринг. Перспектива. биол. 9(3):a028191

55. Хильдебрандт Ф., Бензинг Т., Кацанис Н. 2011. Цилиопатии. Н. англ. Дж. Мед. 364 (16): 1533–43.

56. Роуч Дж.К., Глусман Г., Смит А.Ф.А. и соавт. 2010. Анализ генетической наследственности в семейном квартете методом полногеномного секвенирования. Наука 328 (5978): 636–39

57. Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. 2007. Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом. Наука 316 (5823): 445–49

58. Иосифов И., О'Роак Б.Дж., Сандерс С.Дж. и соавт. 2014. Вклад кодирующих мутаций de novo в расстройства аутистического спектра. Природа 515 (7526): 216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Секвенирование экзома поддерживает мутационную парадигму de novo для шизофрении. Нац. Жене. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Новая парадигма умственной отсталости. Нац. Жене. 42 (12): 1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. Мутации de novo в гистон-модифицирующих генах при врожденных пороках сердца. Природа 498 (7453): 220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Обмен геномными данными для открытия нового гена менделевской болезни: обмен сватами. Анну. Преподобный Геном. Гум. Жене. 21: 305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Гетерозиготная потеря функции WBP11 вызывает множественные врожденные дефекты у людей и мышей. Гум. Мол. Жене. 29 (22): 3662–78

64. Коннотон Д.М., Дай Р., Оуэн Д.Дж. и др. 2020. Мутации корепрессора транскрипции ZMYM2 вызывают синдромальные пороки развития мочевыводящих путей. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 107 (4): 727–42

65. Повысил Г., Петровский С., Хостик Дж. и соавт. 2019. Коллапс-анализ редких вариантов сложных признаков: рекомендации и приложения. Нац. Преподобный Жене. 20 (12): 747–59

66. Санна-Черчи С., Хан К., Вестланд Р. и соавт. 2017. Общеэкзомное ассоциативное исследование выявляет мутации GREB1L при врожденных пороках развития почек. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 101 (5): 789–802

67. Кэмерон-Кристи С., Волок С.Дж., Групман Э. и др. 2019. Анализ редких вариантов ХБП на основе экзома. Варенье. соц. Нефрол. 30 (6): 1109–22

68. Ван М., Чун Дж., Дженовезе Г. и др. 2019. Вклад редких вариантов генов в семейный и спорадический ФСГС. Варенье. соц. Нефрол. 30 (9): 1625–40

69. Ван К., Дхиндса Р.С., Карсс К. и др. 2021. Вклад редкого варианта в заболевание человека в 281 104 экзомах британского биобанка. Природа 597 (7877): 527–32

70. Салехин Д., Натараджан П., Армин И.М. и др. 2017. Нокауты человека и фенотипический анализ в когорте с высоким уровнем кровного родства. Природа 544 (7649): 235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Мутации зародышевой линии в CIDEB и защита от заболеваний печени. Н. англ. Дж. Мед. 387 (4): 332–44

72. Абул-Хусн Н.С., Ченг С., Ли А.Х. и соавт. 2018. Вариант HSD17B13 с укорочением белка и защита от хронического заболевания печени. Н. англ. Дж. Мед. 378 (12): 1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Изменения последовательности в PCSK9, низкий уровень ЛПНП и защита от ишемической болезни сердца. Н. англ. Дж. Мед. 354 (12): 1264–72

74. Байкрофт С., Фриман С., Петкова Д. и соавт. 2018. Ресурс UK Biobank с данными глубокого фенотипирования и генома. Природа 562 (7726): 203–9

75. Дас С., Форер Л., Шёнхерр С. и соавт. 2016. Служба и методы вменения генотипа следующего поколения. Нац. Жене. 48 (10): 1284–1287.

76. Талиун САГ, Сулем П., Свейнбьернссон Г. и др. 2022. GWAS гематурии. клин. Варенье. соц. Нефрол. 17 (5): 672–83

77. Паис Л.С., Сноу Х., Вейсбурд Б. и соавт. 2022. Sear: веб-инструмент для анализа и совместной работы в области геномики редких заболеваний. Гум. Мутат. 43 (6): 698–707

78. Тонг К.М., Сюй Ю., Кук Дж. и др. 2013. Косегрегация фокально-сегментарного гломерулосклероза в семье с семейной частичной липодистрофией из-за мутации в LMNA. Нефрон клин. Практика. 124 (1–2): 31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Семейная частичная липодистрофия и протеинурическая болезнь почек из-за миссенс-мутации c.1045C > T LMNA. Эндокринол. Диабет метаб. Отчет по делу 2017 г.:17-0049

80. Хуссейн И., Джин Р.Р., Баум Х.Б.А. и др. 2020. Мультисистемный прогероидный синдром с липодистрофией, кардиомиопатией и нефропатией, обусловленный вариантом LMNA p.R349W. Дж. Эндокр. соц. 4(10):бваа104

81. Шанг Н., Хан А., Полубриагинов Ф. и соавт. 2021. Фенотип хронического заболевания почек на основе медицинских записей для клинической помощи и обсервационных и генетических исследований «больших данных». цифра НПЖ. Мед. 4(1):70

82. Хан А., Турчин М.С., Патки А. и соавт. 2022. Полногеномная полигенная оценка для прогнозирования хронической болезни почек у разных предков. Нац. Мед. 28(7):1412–20

83. Гарселон Н., Бургун А., Саломон Р. и др. 2020. Электронные медицинские карты для диагностики редких заболеваний. почки инт. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Оценка риска фенотипа позволяет выявить пациентов с невыявленными менделевскими паттернами болезни. Наука 359 (6381): 1233–39.

85. Сон Дж. Х., Се Г., Юань С. и др. 2018. Глубокое фенотипирование в электронных медицинских картах облегчает генетическую диагностику с помощью клинических экзомов. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 103 (1): 58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU и др. 2021. Обоснование и дизайн проекта «Прецизионная медицина почек». почки инт. 99(3):498–510

Марк Д. Эллиот,1,2,3 Хила Майло Расули,1,2 и Али Г. Гарави1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Центр точной медицины и геномики, медицинский факультет Колумбийского университета, Колледж врачей и хирургов Вагелос, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

3 Институт геномной медицины Колумбийского университета, Колледж врачей и хирургов им. Вагелоса, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США