Часть вторая Перепрофилирование лекарств от широко распространенных заболеваний: пентоксифиллин, старый препарат и новая возможность лечения диабетической болезни почек

ПЕНТОКСИФИЛЛИН В ДКД

Старый-новый друг

Пентоксифиллин [3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-3,7-дигидро-1Hpurine-2,{{8 }}дион] является многообещающим противовоспалительным производным метилксантина с гемореологическим действием. Пентоксифиллин был одобрен FDA США для лечения перемежающейся хромоты, вызванной заболеванием периферических сосудов >30 лет назад [87-89]. Этот препарат снижает вязкость крови, агрегацию эритроцитов, жесткость эритроцитов и агрегацию тромбоцитов. Улучшение гибкости и деформируемости эритроцитов приводит к улучшению кровотока [89, 90]. Фармакологические свойства пентоксифиллина часто пересматривались, и недавние данные указывают на другие возможные положительные эффекты этого старого препарата [91]. Так, было предложено повторное использование пентоксифиллина для лечения ишемии головного мозга, неалкогольной жировой болезни печени и сохранения функции скелетных мышц [90].

Нажмите здесь, чтобы получитьпреимущества Цистанхе

Гемореологические свойства и их способность снижать внутриклубочковое давление привели к раннему интересу к пентоксифиллину как к терапевтическому средству при заболеваниях почек. В 1982 г. Благосклонная и соавт. [92] представили первые клинические доказательства защитного действия пентоксифиллина на почки. У пациентов с диабетом, получавших пентоксифиллин в дозе 300 мг/сут в течение 3 недель, улучшилась рСКФ и снизилась протеинурия. Возможное применение пентоксифиллина для защиты почек при ДБП недавно было возобновлено, поскольку исследования показали противовоспалительное, антипролиферативное и антифибротическое действие пентоксифиллина [93, 94] (таблица 1).

Серия из пяти открытых клинических испытаний, проведенных в период с 1999 по 2006, была посвящена потенциальному защитному действию пентоксифиллина на почки при ДБП (таблица 1). Во-первых, Наварро и др. [95] сообщили о снижении уровня фактора некроза опухоли (ФНО) и протеинурии в сыворотке на 42,2 и 59,3%, соответственно, в небольшой группе пациентов с СД и прогрессирующей ХБП при лечении пентоксифиллином (400 мг/сут; 6 мес) по сравнению с контрольная группа. Ранее в двух открытых РКИ, проведенных Aminorroaya et al. [96] и Rodríguez-Moran et al. [97] также сообщили об уменьшении протеинурии у негипертензивных больных СД 2 типа с микроальбуминурией, сравнимой с таковой, достигаемой при лечении иАПФ (каптоприл) после введения 400 мг пентоксифиллина 3 раза в день (3 раза в день) в течение 2 (40 процентов при лечении пентоксифиллином). -группа и 38,5% в группе каптоприла) и 6 месяцев (77,2% в группе пентоксифиллина и 76,6% в группе каптоприла) соответственно. В последующем рандомизированном открытом исследовании Navarro et al. [98] обнаружили аддитивное процентное снижение протеинурии на 11,2% у пациентов с СД, получавших БРА, которые также получали пентоксифиллин в дозе 1200 мг/сут в течение 4 месяцев; т.е. пациентов, получающих пентоксифиллин. Лечение пентоксифиллином также снижало уровни ФНО как в сыворотке, так и в моче без существенных изменений у пациентов, получавших исключительно БРА. Антипротеинурический эффект пентоксифиллина коррелировал со снижением уровня ФНО в моче [98]. Наконец, последующее РКИ Rodríguez-Moran et al. [99] недавно сообщили о снижении уровней экскреции белков с мочой как с высокой, так и с низкой молекулярной массой (снижение на 73,8% и 86,4% соответственно) у пациентов с негипертензивным микроальбуминурическим СД 2 типа, получавших 400 мг пентоксифиллина. три раза в день в течение 16 недель), не получающих терапию ACEi или ARB. РКИ, опубликованное Badri et al. [100] показали 56-процентное снижение протеинурии в небольшой группе недиабетических пациентов с гломерулонефритом при добавлении пентоксифиллина к фоновой блокаде РАС без влияния на рСКФ. Другие клинические испытания с различными дизайнами исследований, дозировками препаратов и периодами наблюдения также изучали защитное действие пентоксифиллина на почки, но в целом неубедительные результаты. Открытое контролируемое клиническое исследование, проведенное Diskin et al. [101] не обнаружили аддитивного антипротеинурического эффекта пентоксифиллина у больных диабетическим гломерулосклерозом на фоне терапии иАПФ и БРА через 1 год наблюдения. Важными проблемами этого исследования являются его нерандомизированный дизайн, небольшое количество участников (14 пациентов) и использование двойной блокады РАС, что имеет важные проблемы с безопасностью [25, 112]. В двойном слепом РКИ Perkins et al. [102] также не обнаружили различий в протеинурии у 40 пациентов с ДБП с ХБП легкой и средней степени тяжести после 1 года дополнительной терапии пентоксифиллином к блокаде РАС. Однако они наблюдали замедление снижения почечной функции в группе, получавшей пентоксифиллин, по сравнению с контрольной группой, со средней разницей между группами 6,0 мл/мин/1,73 м2, и утверждали, что протеинурия не всегда может представлять собой оптимальный суррогатный результат. параметр в этих исследованиях.

На сегодняшний день наиболее важным РКИ, оценивающим защитное действие пентоксифиллина на почки при ДБП, является исследование «Пентоксифиллин для нефропротекции при диабетической нефропатии» (PREDIAN), опубликованное в 2015 году Navarro Gonzalez et al. [84]. В исследование включено 169 больных СД 2 типа с ХБП 3 и 4 стадий и резидуальной альбуминурией, несмотря на блокаду РАС. Через 2 года наблюдения у пациентов, рандомизированных в активную группу (1200 мг/сут пентоксифиллина в дополнение к блокаде РАС), наблюдалось снижение скорости прогрессирования заболевания почек со средней разницей рСКФ между группами 4,3 мл/мин. мин/1,73 м2, что сопровождалось снижением протеинурии на 14,9% (увеличение на 5,7% в контрольной группе). Замедление снижения СКФ в группе пентоксифиллина началось через 6 месяцев и достигло статистической значимости через 1 год, что позволяет предположить, что терапевтический эффект может наблюдаться только в долгосрочной перспективе. Кроме того, уровень ФНО в моче снизился на 10,6% в группе пентоксифиллина, без каких-либо изменений в контрольной группе.

Цистанхе добавка

В настоящее время выявление центральной роли воспаления в развитии и прогрессировании ХБП и его возможных терапевтических мишеней составляет важную область исследований для нефрологов. Противовоспалительное действие пентоксифиллина связано с антиальбуминурическим эффектом [93, 113–118]. В связи с этим антипротеинурический эффект или эффект сохранения функции почек пентоксифиллина также был обнаружен у пациентов, не страдающих диабетом. Гойкоэчеа и др. [103] сообщили о стабилизации функции почек и значительном снижении маркеров воспаления, таких как ФНО, фибриноген и высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ; снижение на 45,5%, 11,1% и 57,4% соответственно) у пациентов с 3-й стадией. ХБП или выше, которые получали терапию пентоксифиллином, по сравнению с теми, кто находился исключительно на блокаде РАС. Протеинурия не уменьшилась в группе пентоксифиллина, хотя наблюдалась частота выбывания и неполного наблюдения. Лин и др. [104] обнаружили, что пентоксифиллин в дополнение к фоновой терапии БРА стабилизировал СКФ и снизил протеинурию (-23,9%) у пациентов с макроальбуминурией 3 стадии ХБП через 1 год наблюдения по сравнению с монотерапией БРА, у которых протеинурия увеличилась на 13,8%. Кроме того, пентоксифиллин снижал уровни TNF и моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) в моче (TNF: 42,8 процента по сравнению с 18,8 процента и MCP-1: -28,9 процента по сравнению с 6,2 процента, для пентоксифиллина и контрольных групп, соответственно). Снижение обоих показателей было напрямую связано с изменением протеинурии в группе пентоксифиллина. Чен и др. [105] сообщили, что пентоксифиллин в дозе 800 мг/сут в течение 6 мес снижал протеинурию у 17 пациентов с первичными гломерулярными заболеваниями [36,5% и 33,9% снижение точечной и 24-часовой протеинурии (г/г Cr)]. Это снижение было связано со снижением среднего процента мочи с уменьшением на 46 процентов уровней экскреции МСР-1 с мочой. В более крупном исследовании Chen et al. опубликовали ретроспективный анализ исследования, включавшего 661 пациента с ХБП 3–5 стадий, получавших пентоксифиллин [106]. Опять же, пентоксифиллин в сочетании с блокадой РАС оказывает защитное действие на почки у пациентов с более высоким уровнем протеинурии. Испытание, проведенное Shu et al. [107] сообщили о снижении протеинурии на 19,6% на третьем месяце и улучшении выживаемости трансплантата к концу исследования у недиабетических реципиентов почечного трансплантата с хронической нефропатией аллотрансплантата и микроальбуминурией, получавших пентоксифиллин в течение не менее 6 месяцев.

В двух недавних метаанализах сообщалось о влиянии пентоксифиллина отдельно или в комбинации с другими видами лечения на снижение протеинурии и сохранение функции почек у пациентов с диабетической или недиабетической ХБП. В первом метаанализе Leporine et al. [119] пришли к выводу, что пентоксифиллин был эффективен в снижении протеинурии по сравнению с контролем, преимущество, которое было более очевидным у пациентов с СД 1 типа, более высокой исходной протеинурией и ранней почечной недостаточностью. Они также обнаружили улучшение почечной функции (рСКФ/клиренс креатинина) в долгосрочной перспективе и у пациентов с более выраженной ХБП. Во втором метаанализе Liu et al. [120] пришли к выводу, что пентоксифиллин в сочетании с блокадой РАС снижает протеинурию и замедляет снижение почечной функции у больных с ХБП 3–5 стадии.

Наконец, анализ общенационального административного набора данных о пациентах с ХБП на поздних стадиях, в котором были выявлены две когорты с одинаковым показателем предрасположенности (принимавшие пентоксифиллин и не принимавшие пентоксифиллин), показал, что группа, получавшая пентоксифиллин, была защищена от ТХБП [121]. Это было первое свидетельство способности пентоксифиллина снижать риск ТХПН даже у пациентов с далеко зашедшей ХБП.

Цистанхе трубчатая

Механизмы защиты почек пентоксифиллином

Пентоксифиллин представляет собой производное метилксантина с несколькими эффектами, включая неселективное ингибирование фосфодиэстераз (ФДЭ). Баланс внутриклеточного циклического аденозин- 3,5-монофосфата (цАМФ), важного внутриклеточного вторичного сигнального мессенджера, в основном зависит от активности двух ферментов: аденилатциклазы, играющей основную роль в цАМФ. синтез и ФДЭ, гидролизующие цАМФ [122, 123]. Следовательно, ингибирование ФДЭ пентоксифиллином предотвращает деградацию цАМФ (рис. 1). Высокие уровни цАМФ, в свою очередь, способствуют активации протеинкиназы А (ПКА), что приводит к фосфорилированию различных эффекторов с последующим ингибированием сигнальных путей, участвующих в протеинурии и почечном фиброзе [124–126].

ФДЭ стали многообещающими мишенями для фармакологического вмешательства против прогрессирования ХБП [127–129]. Клетки млекопитающих имеют 11 семейств генов (PDE1–PDE11), и каждое семейство включает 1–4 различных гена, что дает ˃20 генов у млекопитающих, кодирующих ˃60 различных изоформ PDE. In vitro пентоксифиллин ингибирует изоферменты PDE3 и/или PDE4 через PKA-зависимый путь [124, 126, 130]. Важно отметить, что изоферменты ФДЭ3 и ФДЭ4 в основном экспрессируются в моноцитах и ​​нейтрофилах [131–133], что делает их терапевтической мишенью при многих воспалительных заболеваниях, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, воспаление нервной системы и ревматоидный артрит. артрит [133]. Пентоксифиллин обладает противовоспалительными свойствами, опосредованными ингибированием ФДЭ, что поддерживает его потенциальное применение для защиты почек у пациентов с СД [113–118]. В экспериментальных моделях пентоксифиллин модулирует сигнальные пути или компоненты, запускаемые воспалительными цитокинами. In vitro пентоксифиллин ингибирует индуцированный эндотоксином синтез TNF в макрофагах RAW 264.7 [108]. Пентоксифиллин также ингибировал индуцированную эндотоксином продукцию TNF как в сыворотке мышей, так и в культурах прилипших клеток перитонеального экссудата [93]. В крысиной модели серповидного гломерулонефрита пентоксифиллин оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие посредством ингибирования почечного TNF, ICAM-1, RANTES, MCP-1 и OPN, тем самым подавляя прогрессирующее повреждение почек [109]. Точно так же пентоксифиллин снижает почечную экспрессию провоспалительных цитокинов, включая TNF и IL6, в моделях крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином или аллоксаном [110, 111], улучшая почечную гипертрофию и задержку натрия [110]. Клинические испытания, оценивающие противовоспалительные свойства этого препарата у пациентов без диабета, сообщают о значительном модулирующем действии на продукцию воспалительных цитокинов и молекул адгезии у пациентов с ишемической болезнью сердца и атеросклерозом [134, 135]. Точно так же пентоксифиллин снижал экспрессию TNF и гамма-интерферона у пациентов с тХПН [136].

Как обсуждалось выше, в большинстве РКИ, оценивающих почечные эффекты пентоксифиллина у пациентов с СД, показана защита почек, о чем свидетельствует снижение протеинурии и, в некоторых случаях, улучшение или сохранение СКФ (рис. 2). Важно отметить, что в некоторых РКИ также наблюдалось значительное снижение воспалительных параметров. Антипротеинурический эффект пентоксифиллина был связан со значительным снижением уровня ФНО [95, 99]. Аналогичным образом, клинические испытания, проведенные у пациентов с ХЗП со стадией 3 или выше, показали стабилизацию почечной функции и снижение циркулирующих уровней TNF, фибриногена и CRP после лечения пентоксифиллином [118], а также снижение протеинурии и уровней TNF и MCP1 в моче после 1 года при добавлении пентоксифиллина к базисной терапии БРА [104]. В исследовании PREDIAN [84] оценивали защитные эффекты пентоксифиллина для почек у пациентов с ДБП при блокаде РАС. Через 2 года у пациентов, получавших пентоксифиллин, наблюдалось замедление прогрессирования почечной недостаточности, что сопровождалось снижением протеинурии и уровня ФНО в моче. Два метаанализа также указывали на снижение продукции провоспалительных цитокинов как на наиболее вероятное объяснение этого антипротеинурического эффекта у пациентов с ДБП [137] и заключали, что пентоксифиллин аддитивно снижает протеинурию и ФНО у пациентов с ДБП, получающих ингибиторы РАС [138].

Неожиданным положительным эффектом пентоксифиллина у пациентов с ДБП может быть стимуляция факторов, способствующих здоровью почек [139]. Белок Klotho является важным регулятором минерального обмена, в основном экспрессируется в эпителиальных клетках почечных канальцев и, в меньшей степени, в паращитовидных железах, сосудистых сплетениях головного мозга, сосудистой ткани и клетках периферической крови [140, 141]. Можно обнаружить две формы Klotho: однопроходный трансмембранный белок и растворимую форму, образующуюся в результате протеолитического расщепления внеклеточного домена мембраносвязанной формы [142]. Растворимый Klotho обнаруживается в спинномозговой жидкости, моче и крови, и его количество снижается у пациентов с ХБП по мере прогрессирования заболевания. Клото обладает омолаживающим и защитным действием на почки. Специфическая эпигенетическая профилактика подавления Klotho предотвращала острое повреждение почек у мышей [143]. Интересно, что пациенты с СД 2 типа также имеют более низкие уровни растворимого Klotho [144, 145], а Klotho почек снижен в биоптатах пациентов с ранними стадиями ДБП [146]. В совокупности эти данные указывают на потенциальную полезность Klotho в качестве раннего биомаркера почечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа и на снижение активности Klotho в качестве движущей силы прогрессирования ДБП [147]. Более того, Клото обратно пропорциональна воспалению. Провоспалительные цитокины, такие как TNF и TWEAK (слабый индуктор апоптоза, подобный фактору некроза опухоли), ингибируют почечную экспрессию Klotho NF-κB-опосредованным образом in vivo и in vitro [148–151]. Клинический перевод этого наблюдения подтверждается апостериорным анализом исследования PREDIAN [84]. Введение пентоксифиллина больным СД 2 типа с ХБП 3 и 4 стадий снижало уровень ФНО в сыворотке и моче и повышало уровни Клото в сыворотке и моче [85]. Несмотря на то, что точные механизмы неизвестны, реальная гипотеза состоит в том, что стимуляция продукции Klotho пентоксифиллином может быть результатом его противовоспалительных свойств, хотя в культивируемых тубулярных клетках пентоксифиллин напрямую предотвращал индуцированное альбуминурией подавление экспрессии Klotho [85, 152]. ]. Кроме того, пентоксифиллин повышал Klotho канальцевых клеток выше исходного уровня, что позволяет предположить, что стимулирование почечной экспрессии может быть одним из механизмов защиты почек пентоксифиллином. Более того, недавно опубликованное экспериментальное исследование подтвердило положительное влияние терапевтических доз пентоксифиллина (10 мкг/мл) на экспрессию Klotho в клетках RAW 264.7, показав, что эта повышающая регуляция не ограничивается клетками почек [153].

Херба Цистанхе

ВЫВОДЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ НА БУДУЩЕЕ

Прогнозируется, что глобальное бремя диабета резко возрастет в ближайшие десятилетия параллельно с ростом ожирения. Одним из важнейших осложнений сахарного диабета является ДБП, которая существенно увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, определяя значительное ухудшение качества жизни. Действительно, к 2040 г. ХБП станет пятой причиной смерти в мире [154]. В недавнем крупном ретроспективном когортном исследовании, включавшем 65 000 взрослых с СД 2 типа и ХБП, у большой доли (10-17%) пациентов отмечалось прогрессирование заболевания в течение среднего периода наблюдения всего 2 года [153]. . Предыдущие исследования также показали, что СД является более частой причиной ускоренного прогрессирования ХБП в ТХПН по сравнению с другими предикторами, включая протеинурию, сердечную недостаточность, анемию и повышенное систолическое артериальное давление [155].

Даже при широком использовании SGLT2i и агонистов рецепторов GLP-1 сохраняется значительный остаточный риск прогрессирования ДБП. Следовательно, существует потребность в поиске новых терапевтических целей и стратегий. Пентоксифиллин представляет собой потенциальный препарат для лечения ДБП. Хотя повторное назначение пентоксифиллина представляет собой многообещающую возможность для обеспечения недорогого доступа к подходящей терапии при ДБП, остаются различные проблемы. В недавнем исследовании сообщалось о повышенном риске больших кровотечений у пациентов с ХБП, получающих лечение пентоксифиллином [156]. Эта популяция имеет более высокий риск кровотечения из-за наличия дисфункции тромбоцитов и анемии, особенно у пациентов с альбуминурией [157, 158].

Как отмечают Leporini et al. [119] в систематическом обзоре и метаанализе, направленном на оценку преимуществ пентоксифиллина в отношении почечных исходов у пациентов с ХБП, вопрос о том, может ли этот препарат быть полезным для замедления прогрессирования заболевания, остается частично без ответа по определенным причинам. Одним из них является неоднородность исследований в отношении размеров выборки, доз пентоксифиллина, популяции в исследовании (стадия и этиология ХБП, уровни протеинурии), контрольных групп и сопутствующего лечения, блокирующего РАС. Большинство РКИ имели низкое методологическое качество, проводились с небольшими размерами выборки и предоставляли только краткосрочные данные по суррогатным конечным точкам функции почек, таким как рСКФ или креатинин сыворотки, протеинурия и альбуминурия.

Необходимы будущие исследования с более длительным наблюдением, большими размерами выборки и четкими клиническими результатами. Насколько нам известно, в настоящее время в двухфазных внутривенных клинических испытаниях оценивается влияние пентоксифиллина на прогрессирование пациентов с ДБП. PTXRx (NCT03625648) по делам ветеранов (VA) — это двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое РКИ, предназначенное для оценки полезности пентоксифиллина при добавлении к обычному лечению для снижения частоты ТПН или смерти у пациентов с типом 2 диабет с ДБП [159]. Набор пациентов в это исследование (которое оценивается в 2510 участников) начался в 2019 году, а основная дата завершения будет в начале 2028 года. ), началось в 2018 г. ПЕНОФОЗИДИН включал 196 пациентов с ДБП, а цели включали оценку антиоксидантного, противовоспалительного и антифибротического эффектов приема пентоксифиллина (400 мг/3 раза в день) в течение 2 лет. Результаты этих испытаний прольют свет на долгосрочные эффекты пентоксифиллина на различные маркеры воспаления, окислительного стресса и фиброза, на суррогатные маркеры почечной функции, такие как снижение протеинурии и изменения рСКФ, а также на жесткие конечные точки, такие как как ХПН и смерть.

Экстракт цистанхе

В любом случае важной проблемой, которая стоит перед перепрофилированием многих препаратов, в том числе пентоксифиллина, является отсутствие эксклюзивности для отрасли. Поскольку пентоксифиллин был одобрен для лечения перемежающейся хромоты, до его утверждения или до истечения срока действия патента не проводилось никаких исследований о его полезности для лечения других заболеваний. Это означает, что финансирование будущих исследований сильно скомпрометировано, хотя текущие исследования могут продемонстрировать эффективность пентоксифиллина при других заболеваниях. Фармацевтические компании считают менее прибыльным перенаправление ресурсов на перепрофилирование программ, учитывая отсутствие стандартизированных правил, обеспечивающих защиту рынка. Более того, даже после получения одобрения на продажу, назначение дженерика этого старого препарата не по прямому назначению и без лицензии оставляет мало или вообще не оставляет места для прибыли в отрасли. Таким образом, основные РКИ по поиску показаний к применению пентоксифиллина при ДБП должны финансироваться за счет программ испытаний, поддерживаемых государством.

Кроме того, успешное новое назначение перепрофилированного препарата требует обширных знаний о патогенезе целевого заболевания, а также о постулируемом механизме действия препарата. Имеющиеся данные указывают на способность пентоксифиллина замедлять прогрессирование ХБП при наличии макроальбуминурии, даже на поздних стадиях ДБП при максимальной терапии блокаторами РАС. Однако, хотя есть доказательства противовоспалительного эффекта, точный механизм полезного эффекта неизвестен и может также включать увеличение производства Клото. Пути патогенеза ДБП плохо изучены, о чем свидетельствует плохой набор терапевтических инструментов, а слабовыраженное воспаление является лишь одним из взаимосвязанных механизмов наряду с гипергликемией, измененным метаболизмом липидов, гиперактивацией РАС и повышенной симпатической активностью. В любом случае, углубленное изучение скрытого терапевтического потенциала пентоксифиллина и его повторного назначения для лечения ДБП дает огромные надежды на снижение остаточного почечного риска и предотвращение роста пандемии ДБП.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

87. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Лекарства-FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA. http://www.accessdata.fda.gov (15 октября 2021 г., дата последнего доступа)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et al. Лечение перемежающейся хромоты пентоксифиллином: 12-месячное рандомизированное исследование — дистанция ходьбы и микроциркуляция. Ангиология 2002; 53: 7–12

89. Авиадо Д.М., Портер Дж.М. Пентоксифиллин: новый препарат для лечения перемежающейся хромоты. Механизм действия, фармакокинетика, клиническая эффективность и побочные эффекты. Фармакотерапия 1984; 4: 297–307

90. Авиадо Д.М., Деттельбах Х.Р. Фармакология пентоксифиллина, гемореологического средства для лечения перемежающейся хромоты. Ангиология 1984; 35: 407–417

91. Белл ДШ. Актуальны ли разносторонние эффекты пентоксифиллина в терапии сахарного диабета и его осложнений? Диабет Ther 2021; 12: 3025–3035

92. Благосклонная И.А.В., Мамедов Р., Козлов В.В. Влияние трентала на показатели функции почек при сахарном диабете. Проб Эндокринол 1982; 28: 3–8

93. Доэрти Г.М., Дженсен Дж.К., Александр Х.Р. и др. Пентоксифиллин подавляет транскрипцию гена фактора некроза опухоли. Хирургия 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et al. Повторное использование пентоксифиллина для лечения фиброза: обзор. Ад Тер 2017; 34: 1245–1269

95. Наварро Дж.Ф., Мора С., Риверо А. и др. Экскреция белка с мочой и фактор некроза опухоли в сыворотке крови у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью: эффекты введения пентоксифиллина. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458–463

96. Аминорроая А., Джангорбани М., Резванян Х. и др. Сравнение влияния пентоксифиллина и каптоприла на протеинурию у больных сахарным диабетом 2 типа. Клиническая практика Нефрона, 2005 г.; 99: с73–с77

97. Родригес-Моран М., Герреро-Ромеро Ф. Пентоксифиллин так же эффективен, как и каптоприл, в снижении микроальбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа без гипертензии — рандомизированное эквивалентное исследование А. Клин Нефрол 2005; 64: 91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et al. Аддитивный антипротеинурический эффект пентоксифиллина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при блокаде рецепторов ангиотензина II: краткосрочное рандомизированное контролируемое исследование. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119– 2126

99. Родригес-Моран М., Гонсалес-Гонсалес Г., Бермудес-Барба М.В. и соавт. Влияние пентоксифиллина на профиль экскреции белка с мочой у пациентов с диабетом 2 типа с микропротеинурией: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Клин Нефрол 2006; 66: 3–10

100. Бадри С., Дашти-Хавидаки С., Ахмади Ф. и др. Влияние аддона пентоксифиллина на протеинурию при мембранозном гломерулонефрите: 6-месячное плацебо-контролируемое исследование. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Дискин С.Дж., Стоукс Т.Дж., Дэнсби Л.М. и соавт. Снизит ли добавление пентоксифиллина протеинурию у пациентов с диабетическим гломерулосклерозом, рефрактерным к максимальным дозам как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, так и блокатора ангиотензиновых рецепторов? Дж. Нефрол, 2007 г.; 20: 410–416

102. Перкинс Р.М., Абудара М.С., Уй А.Л. и соавт. Влияние пентоксифиллина на снижение СКФ при ХБП: экспериментальное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. Влияние пентоксифиллина на параметры воспаления у пациентов с хронической болезнью почек: рандомизированное исследование. Дж. Нефрол, 2012 г.; 25: 969–975

104. Линь С.Л., Чен Ю.М., Чианг В.К. и соавт. Влияние пентоксифиллина в дополнение к лозартану на протеинурию и СКФ при ХБП: 12-месячное рандомизированное исследование. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464– 474

105. Чен Ю.М., Лин С.Л., Чианг В.К. и соавт. Пентоксифиллин уменьшает протеинурию за счет подавления хемоаттрактантного белка почечных моноцитов-1 у пациентов с протеинурическими первичными гломерулярными заболеваниями. Почки, 2006 г.; 69: 1410–1415

106. Чен П., Лай Т., Чен П. и др. Ренопротекторный эффект комбинирования пентоксифиллина с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или блокатором рецепторов ангиотензина II при далеко зашедшей хронической болезни почек. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219– 226

107. Шу К.Х., Ву М.Дж., Чен Ч. и соавт. Влияние пентоксифиллина на функцию трансплантата у реципиентов почечного трансплантата, осложненного хронической нефропатией аллотрансплантата. Клин Нефрол 2007; 67: 157–163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. Дексаметазон и пентоксифиллин ингибируют индуцированный эндотоксином синтез кахектина/фактора некроза опухоли в отдельных точках сигнального пути. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Чен Ю.М., Нг Ю.Ю., Лин С.Л. и соавт. Пентоксифиллин подавляет фактор некроза почечной опухоли-альфа и облегчает течение экспериментального серповидного гломерулонефрита у крыс. Трансплантация нефролового набора 2004; 19: 1106–1115

110. ДиПетрильо К., Гесек Ф.А. Пентоксифиллин улучшает экспрессию фактора некроза опухоли почек, задержку натрия и гипертрофию почек у крыс с диабетом. Am J Нефрол 2004; 24: 352– 359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et al. Пентоксифиллин уменьшает воспалительный процесс у крыс с диабетом: связь со снижением провоспалительных цитокинов и индуцируемой синтазы оксида азота. J Inflamm (Лондон) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы для нефропротекции: все еще под пристальным вниманием. Нефрон 2015; 129: 39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et al. Модуляция цитокинов с помощью PX по-разному влияет на специфические белки острой фазы при сепсисе у крыс. Am J Physiol Content 1998; 275: Р1412–Р1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et al. Влияние пентоксифиллина, пентифиллина и гамма-интерферона на пролиферацию, дифференцировку и синтез матрикса почечных фибробластов человека. Трансплантация нефролового набора 2000; 15: 1535–1546 гг.

115. Абдель-Салам О. Противовоспалительное действие ингибитора фосфодиэстеразы пентоксифиллина у крыс. Фармакол Рез 2003; 47: 331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. Пентоксифиллин уменьшает окислительное повреждение почечной ткани, вызванное стрептозотоцином у крыс. Exp Diabecity Res 2004; 5: 245–251

117. Наварро-Гонсалес Дж. Ф., Мора-Фернандес С. Роль воспалительных цитокинов в диабетической нефропатии. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Donate-Correa J, Martin-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Воспалительные цитокины при диабетической нефропатии. J Диабет Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et al. Влияние пентоксифиллина на почечные исходы у пациентов с хронической болезнью почек: систематический обзор и метаанализ. Фармакол Рез 2016; 107: 315–332

120. Лю Д., Ван Л.Н., Ли Х.С. и др. Пентоксифиллин плюс иАПФ/БРА для протеинурии и функции почек при хроническом заболевании почек: метаанализ. J Int Med Res 2017; 45: 383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et al. Пентоксифиллин снижает риск диализа у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек. Клин Фармакол Тер 2015; 98: 442–449

122. Lugnier C. Суперсемейство циклических нуклеотидов фосфодиэстеразы (PDE): новая цель для разработки специфических терапевтических средств. Фармакол Тер 2006; 109: 366–398

123. Ченг Дж., Гранде Дж. П. Ингибиторы циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы (ФДЭ): новые терапевтические средства для прогрессирующего заболевания почек. Exp Biol Med (Мейвуд) 2007; 232: 38–51

124. Лин С.Л., Чен Р.Х., Чен Ю.М. и соавт. Пентоксифиллин ингибирует экспрессию циклина D1, стимулируемую тромбоцитарным фактором роста, в мезангиальных клетках путем блокирования мембранной транслокации Akt. Мол Фармакол 2003; 64: 811–822

125. Лин С.Л., Чен Р.Х., Чен Ю.М. и соавт. Пентоксифиллин ослабляет тубулоинтерстициальный фиброз, блокируя Smad3/4-активированную транскрипцию и профиброгенные эффекты фактора роста соединительной ткани. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Чен Ю.М., Чианг В.К., Лин С.Л. и др. Двойная регуляция экспрессии CCL2/моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, индуцированной фактором некроза опухоли-альфа, в гладкомышечных клетках сосудов с помощью ядерного фактора-каппаВ и белка-активатора-1: модуляция ингибированием фосфодиэстеразы III типа. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978–986

127. Ward A, Clissold S. Пентоксифиллин: обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и его терапевтической эффективности. Наркотики 1987; 34: 50–97

128. Ли С.И., Ким С.И., Чой М.Э. Терапевтические мишени для лечения фиброзных заболеваний почек. Перевод Рез 2015; 165: 512–530

129. Тот-Маниковски С., Атта М.Г. Диабетическая нефропатия: патофизиология и терапевтические цели. J Диабет Res 2015; 2015: 697010

130. Чен Ю.М., Ву К.Д., Цай Т.Дж. и соавт. Пентоксифиллин ингибирует PDGF-индуцированную пролиферацию TGF-бета-стимулированного синтеза коллагена гладкомышечными клетками сосудов. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. Анализ профилей изоферментов ФДЭ в клетках и тканях фармакологическими методами. Ингибиторы фосфодиэстеразы. Евро Респир J 1995; 8: 1179–1183

132. Ван П., Ву П., Олет К.М. и др. Фосфодиэстераза 4B2 является преобладающим видом фосфодиэстеразы и подвергается дифференциальной регуляции экспрессии генов в моноцитах и ​​нейтрофилах человека. Мол Фармакол 1999; 56: 170– 174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Ингибиторы фосфодиэстеразы -4 для лечения воспалительных заболеваний. Фронт Фармакол 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et al. Пентоксифиллин снижает провоспалительную и повышает противовоспалительную активность у пациентов с ишемической болезнью сердца — рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Атеросклероз 2008; 196: 434–442

135. Мохаммадпур А.Х., Фалсолейман Х., Шамсара Дж. и др. Пентоксифиллин снижает уровень молекул адгезии в сыворотке крови у больных атеросклерозом. Иран Биомед J 2014; 18: 23–27

136. Cooper A. Пентоксифиллин улучшает уровень гемоглобина у больных с эритропоэтинорезистентной анемией при почечной недостаточности. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882 гг.

137. Маккормик Б.Б., Сидор А., Акбари А. и др. Влияние пентоксифиллина на протеинурию при диабетической нефропатии: метаанализ. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Тянь М.Л., Шен Ю., Сунь З.Л. и соавт. Эффективность и безопасность комбинации пентоксифиллина с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или блокатором рецепторов ангиотензина II при диабетической нефропатии: метаанализ. Международный Урол Нефрол 2015; 47: 815–822

139. Руис-Андрес О, Санчес-Ниньо, М.Д., Морено Дж.А. и соавт. Снижение защитных факторов почек при воспалении: роль факторов транскрипции и эпигенетических механизмов. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: Ф1329– Ф1340

140. Kuro-o M, Matsuura Y, Aizawa H et al. Мутация мышиного гена Klotho приводит к синдрому, напоминающему старение. Природа 1997; 390: 45–51

141. Донате-Корреа Х., Мора-Фернандес К., Мартинес-Санс Р. и другие. Экспрессия системы FGF23/KLOTHO в сосудистой ткани человека. Международный Кардиол 2013; 165: 179–183

142. Mencke R, Harms G, Moser J et al. Альтернативная мРНК Klotho человека представляет собой нонсенс-опосредованную мишень распада мРНК, неэффективно сплайсируемую при заболеваниях почек. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Ляо Х.К., Хатанака Ф., Араока Т. и другие. Активация гена-мишени in vivo посредством трансэпигенетической модуляции, опосредованной CRISPR/Cas9-. Сотовый 2017; 171: 1495–1507 гг.

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et al. Ассоциация растворимого -klotho в плазме с про-эндотелином -1 у пациентов с диабетом 2 типа. Атеросклероз 2014; 233: 415– 418

145. Wu C, Wang Q, Lv C и др. Изменения уровней klotho и NGAL в сыворотке крови и их взаимосвязь у больных сахарным диабетом 2 типа с разным уровнем содержания альбумина в моче. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Снижение почечной экспрессии -Klotho при ранней диабетической нефропатии у людей и мышей и его возможная роль в экскреции кальция с мочой. Почечный международный 2012; 81: 539–547

147. Ким С.С., Сонг С.Х., Ким И.Дж. и др. Снижение уровня плазмы - Klotho предсказывает прогрессирование нефропатии у пациентов с диабетом 2 типа. J Diabetes Complicat 2016; 30: 887–892

148. Морено Дж. А., Искьердо М. С., Санчес-Ниньо М. Д. и соавт. Воспалительные цитокины TWEAK и TNF снижают экспрессию почечного клото через NF-kB J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325 гг.

149. Чжао Ю., Банерджи С., Дей Н. и др. Истощение Klotho способствует усилению воспаления в почках у мышей db/db с моделью диабета посредством фосфорилирования RelA (серин)536. Диабет 2011; 60: 1907–1916 гг.

150. Мартин-Нуньес Э., Донате-Корреа Дж., Ферри С. и др. Связь между уровнями Klotho в сыворотке и воспалительными цитокинами при сердечно-сосудистых заболеваниях: исследование случай-контроль. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 2020; 12: 1952–1964 гг.

151. Ковесди С.П., Исаман Д., Петруски-Ивлева Н. и др. Прогрессирование хронической болезни почек среди пациентов с диабетом 2 типа, выявленное в административных исках США: когортное исследование населения. Клин Кидни Дж. 2020; 14: 1657–1664 гг.

152. Фернандес-Фернандес Б., Валиньо-Ривас Л., Санчес-Ниньо М.Д. и соавт. Альбуминурия, подавляющая антивозрастной фактор klotho: недостающее звено, потенциально объясняющее связь патологической альбуминурии с преждевременной смертью. Ад Тер 2020; 37: 62–72

153. Сео М.Х., Ким Д.В., Ким Ю.С. и др. Индуцированное пентоксифиллином изменение экспрессии белка в клетках RAW 264.7 по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии на основе иммунопреципитации. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ортис А. и др. Asociación Información Información Enfermedades Renales Geneticas (AIRG-E), Европейская федерация пациентов с заболеваниями почек (EKPF) RICORS2040: необходимость совместных исследований хронической болезни почек. Клин Кидни Дж. 2021; 15: 372– 387

155. Го А.С., Ян Дж., Тан Т.К. и др. Современные показатели и предикторы быстрого прогрессирования хронической болезни почек у взрослых с сахарным диабетом и без него. БМК Нефрол 2018; 19: 146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et al. Риск крупных кровотечений у пациентов с хронической болезнью почек при лечении пентоксифиллином. Научный представитель 2021; 11: 13521

157. Очак Г., Рукмаакер М.Б., Алгра А. и др. Хроническая болезнь почек и риск кровотечения у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском: когортное исследование. Джей Тромб Хемост 2018; 16: 65–73

158. Аседильо Р.Р., Шах М., Деверо П.Дж. и др. Риск периоперационного кровотечения у пациентов с хронической болезнью почек: систематический обзор и метаанализ. Энн Сург, 2013 г .; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, et al. Пентоксифиллин при диабетической болезни почек (VA PTXRx): протокол практического рандомизированного контролируемого исследования. БМЖ Опен 2021; 11: e053019

Хавьер Донате-Корреа1,2,3, Мария Долорес Санчес-Ниньо4, Айноа Гонсалес-Луис1,5, Карла Ферри1,5, Альберто Мартин-Оливера1,5, Эрнесто Мартин-Нуньес1,3, Беатрис Фернандес-Фернандес4,6, Виктор Г Тагуа1, Кармен Мора-Фернандес1,2,3, Альберто Ортис 4,6 и Хуан Ф. Наварро-Гонсалес 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Университетская больница Нуэстра-Сеньора-де-Канделария, Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Сантандер, Испания,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания,

4 Отделение нефрологии и гипертонии, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Мадридский автономный университет, Мадрид, Испания,

5 Escuela de doctorado, Университет Ла Лагуна, Ла Лагуна, Испания,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания,

7 Servicio de Nefrología, Больница Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Университет Ла Лагуна, Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания