Часть 2: Флавоноиды как перспективные противовирусные средства против инфекции SARS-CoV-2: механистический обзор

Для получения дополнительной информации. контактtina.xiang@wecistanche.com

3. Обсуждение

Флавоноидыкак класс безопасных и обильных фитоконституентов привлекли большое внимание относительно их благотворного влияния наCOVID-19, и было предпринято несколько попыток оценить структурно-активность этих соединений против белков SARS-CoV-2 [115,116]. В настоящем документе рассматриваются потенциальные возможностипротивовирусныймеханизмы применения флавоноидов на основе исследований in vitro и in vivo на разныхВирусовкоторые следуют тем же патогенным механизмам, что и SARS-CoV-2, включая ВИЧ, вирус гриппа, вирус Эбола, SARS и БВРС. В это исследование были включены имеющиеся данные обо всех вирусах и мишенях хозяина. На рисунках 1 и 2 представлен обзор прямых и косвенных механизмов флавоноидов.

Нажмите здесь, чтобы узнать больше продуктов

Среди прямых противовирусных механизмов ингибирование вирусных протеаз является наиболее часто сообщаемым свойством флавоноидов. Из-за высокого сходства про-тизеров SARS-CoV-2 с таковыми SARS, флавоноидов с ингибирующим действием на эти ферменты, таких как изоликвиритигенин, кемпферол и его производные;Кверцетини его производные, теафлавины, флавоноиды, полученные из Angelica keiskei (Miq.) Коидз. и Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. могут рассматриваться в качестве кандидатов для будущих противовирусных оценок против SARS-CoV-2 (таблица 1). С другой стороны, модуляция воспалительных реакций хозяина на вирусные инфекции флавоноидами, по-видимому, является наиболее важным механизмом, с помощью которого управляются осложнения вирусной инфекции. Байкалин и байкалеин, биоханин А, цирсимаритин, галлокатехин-7-галлат и гесперидин являются флавоноидами с модулирующим действием как на TNF-α, так и на IL и, таким образом, могут регулировать тяжелые состояния из-за сбоя в иммунной системе хозяина, такого как цитокиновый шторм.

Согласно современной литературе, теафлавины, кверцетин, лютеолин, мирицетин, кемпферол, катехины, гесперидин и байкалин были наиболее перспективными флавоноидами против вышеупомянутых вирусов. Что касается растительных источников флавоноидов, то наиболее изученными растениями были Camellia sinensis (L.)Kuntze (чай) и Scutellaria baicalensis Georgi (тюбетейка). Зеленый чай является богатым источником катехинов, тогда как черный чай в основном содержит теафлавины. Флавоноиды из обоих видов чая показали прямые противовирусные свойства. Поскольку чай является популярным напитком в рационе человека, его можно предложить в качестве безопасного диетического вмешательства для пациентов с COVID-19 с легкими и умеренными симптомами. Благодаря приемлемому профилю безопасности, чай также может быть представлен в качестве подходящего кандидата для исследования в будущих клинических испытаниях. Шлемник является лекарственным растением, в основном используемым в китайской медицине, и является природным источником байкалина, байкалеина, пироксилина А и вогонина. Эти флавоноиды продемонстрировали значительное влияние на иммунный ответ инфицированных клеток и животных посредством модуляции IFN, эндогенных механизмов антиоксидантной защиты и воспалительных реакций, а также прямых противовирусных свойств.

Было показано, что некоторые из флавоноидов, рассмотренных в этом исследовании, такие как цирсимаритин, имеютпротивовирусная активностьвыше стандартных химически синтезированных препаратов, таких как рибавирин [59]. Следует отметить, что результаты противовирусных исследований in vitro не обязательно гарантируют одинаковую эффективность и эффективность в клинических условиях; тем не менее, их можно рассматривать как метод скрининга для отбора наиболее эффективных соединений среди многочисленных кандидатов для дальнейших in vivo и механистических оценок. Как упоминалось ранее, осельтамивир, который является противогриппозным средством, был разработан и синтезирован с использованием шикимовой кислоты, соединения растительного происхождения; таким образом, флавоноиды, представленные в данном обзоре, могут быть использованы в качестве молекулярной основы для проектирования и разработки новых полусинтетических лекарственных средств с лучшей биодоступностью и клинической эффективностью.

Несмотря на сотни флавоноидов, оцененных против SARS-CoV-2 с помощью виртуальных экранов, экспериментальные данные о противовирусном эффекте этих соединений in vitro или in vivo против этого точного типа вируса ограничены. Среди флавоноидов, включенных в наш обзор, только четыре соединения, включая байкалин, байкалеин, кверцетин и изормамнетин, были экспериментально оценены в инфицированных SARS-CoV-2 клетках или животных.

Предыдущие исследования in silico и молекулярный анализ различных CoV показали потенциальные противовирусные эффекты фитохимических веществ на разных стадиях вирусного биогенеза, включая связывание с ACE2, поверхностными ганглиозидами, RdRp, вирусным спайковым белком и вирусной протеазой в клетках-хозяевах, и проложили путь для дальнейших клинических и экспериментальных исследований [9,117-123]. Тем не менее, следует учитывать, что приемлемая противовирусная активность при виртуальных скринингах не обязательно гарантирует противовирусную активность in vivo, и именно поэтому обзор флавоноидов с противовирусными свойствами в экспериментальных исследованиях является еще одним шагом на пути к выбору природных противовирусных агентов. С другой стороны, некоторые из механизмов, предложенных для противовирусных флавоноидов в виртуальных скринингах, не оцениваются экспериментально. Доказательства in vitro и in vivo, обсуждаемые в этом обзоре, вместе с результатами виртуальных скринингов обеспечивают лучший обзор надлежащих соединений для дальнейших исследований.

Кроме того, есть некоторые недавно опубликованные обзорные статьи, в которых основное внимание уделяется влиянию флавоноидов на одну конкретную мишень (например, ACE-2) или клиническому проявлению (цитокиновые бури или повреждение легких) инфекции SARS-CoV-2 [124-127]. Такие точки зрения могут сделать акцент на разработке натуральных лекарственных средств против одной конкретной вирусной мишени; однако в нашем исследовании мы предпочли более общий подход. Мы не рассматривали никаких ограничений для противовирусных / симптоматических механизмов облегчения флавоноидов, и все экспериментальные доказательства флавоноидов на вышеупомянутых вирусах были включены.

В заключениефлавоноидыможет рассматриваться как перспективные соединения растительного происхождения для управленияИнфекция SARS-CoV-2посредством прямых противовирусных свойств или управления иммунным ответом хозяина на вирусную инфекцию. Необходимы будущие экспериментальные механистические и клинические исследования для дальнейшего выяснения роли этих соединений в первичной и вторичной профилактике инфекции SARS-CoV-2.

4. Материалы и методы

Поиск в электронных базах данных, включая PubMed, Scopus и Web of Science, проводился с самого начала до апреля 2021 года по следующей формуле: (COVID-19 ИЛИ SARS OR MERS OR CORONA OR HIV OR ebola OR influenza (title/abstract))AND (растительный ИЛИ экстракт OR трава ИЛИ фитохимический ИЛИ флавоноид (все поля). В качестве дополнительного поиска были также индивидуально исследованы названия популярных флавоноидов, включая катехин, кверцетин, рутин, гесперидин, гесперетин, нарингенин, нарингин, байкалин, бейли ин и галлат эпигаллокатехина (EGCG), чтобы собрать все соответствующие документы. После исключения дубликатов первичные полученные результаты были проверены двумя независимыми исследователями на основе названия и реферата. Затем отдельные документы были проверены на основе их полного текста. Критериями включения были любые исследования in vitro или in vivo, в которых оценивали противовирусный эффект и механизм флавоноида. Исследования фитохимических веществ, отличных от флавоноидов, противовирусные оценки флавоноидов без уточнения механизмов и исследования с неанглийскими полными текстами были исключены из нашего обзора. Исследования in silico были исключены, если они не сочетались с экспериментом in vitro/in vivo. Мы также не обсуждали противовирусные механизмы, такие как ингибирование гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа, поскольку эти белки не являются взаимными с SARS-CoV-2 и не могут быть экстраполированы на этот вирус. Исследования, включенные в заключительную статью, кратко изложены в таблице 1.

Ссылки

1. Хуан, Ю.Ф.; Бай, К.; Он, Ф.; Се, Ю.; Чжоу, Х. Обзор потенциальных механизмов действия китайских лекарств при лечении коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Фармакол. 2020, 158, 104939. [КроссРеф]

2. Самиефар, Н.; Яри Боружени, Р.; Джами, М.; Лотфифи, М.; Голабчи, М.Р.; Афшар, А.; Мири, Х.; Хазеи Табари, M.A.; Дарзи, П.; Абдуллатиф Хафаи, М.; и др. Карантин в стране во время COVID-19: критический или нет? Disaster Med. Public Health Prep. 2020, 1–2. [КроссРеф] [ПабМед]

3. Парк, С.Е. Эпидемиология, вирусология и клинические особенности тяжелого острого респираторного синдрома -коронавирус-2 (SARS-CoV-2; Коронавирусная болезнь-19). Клин. Эксп. Педиатр. 2020, 63, 119–124. [КроссРеф] [ПабМед]

4. Сингхал, Т. Обзор коронавирусной болезни-2019 (COVID-19). Индийский Д. Педиатр. 2020, 87, 281–286. [КроссРеф]

5. Роман, C.P.E.R.E. Эпидемиологическая характеристика вспышки новых коронавирусных заболеваний (COVID-19) в Китае в 2019 году. Чжунхуа Лю Син Бин Сюэ За Чжи 2020, 41, 145. [КроссРеф]

6. Бош, Б.Д.; Ван дер Зее, Р.; Де Хаан, К.А.; Роттье, П.Д.М. Спайковый белок коронавируса является белком слияния вирусов класса I: структурно-функциональная характеристика комплекса ядра слияния. Ж. Вирол. 2003, 77, 8801–8811. [КроссРеф]

7. Ли, Х.Ю.; Ли, Ф.; Вс, Х.З.; Цянь, З.М. Мембранно-вставленная конформация трансмембранного домена 4 двухвалентно-металлического транспортера. Биохимия. J. 2003, 372, 757–766. [КроссРеф] [ПабМед]

8. Лу, Р.; Чжао, X.; Ли, Дж.; Ню, П.; Ян, Б.; Ву, Х.; Ван, В.; Сонг, Х.; Хуан, Б.; Чжу, Н.; и др. Геномная характеристика и эпидемиология нового коронавируса 2019 года: последствия для происхождения вируса и связывания рецепторов. Ланцет 2020, 395, 565–574. [КроссРеф]

9. Хазеи Табари, М.А.; Хошал, Х.; Тафазоли, А.; Хандан, М.; Багери, А. Применение компьютерного моделирования в борьбе с COVID-19, использование предварительно проанализированных молекулярных и химических данных для борьбы с пандемией. Inf. Med. Unlocked 2020, 21, 100458. [КроссРеф]

10. Чан, Дж.Ф.; Кок, К.Х.; Чжу, З.; Чу, Х.; К, К.К.; Юань, С.; Yuen, K.Y. Геномная характеристика нового человекопатогенного коронавируса 2019 года, выделенного у пациента с атипичной пневмонией после посещения Уханя. Появление. Микробы заражают. 2020, 9, 221–236. [КроссРеф]

11. Грейн, Дж.; Охмагари, Н.; Шин, Д.; Диас, Г.; Аспергес, Э.; Кастанья, А.; Фельдт, Т.; Грин, Г.; Грин, М.Л.; Лескюр, Ф.Х.; и др. Сострадательное применение ремдесивира для пациентов с тяжелой формой Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. [КроссРеф] [ПабМед]

12. Сиссоко, Д.; Лауэнан, К.; Фолкессон, Э.; М'лебинг, А.Б.; Беавоги, А.Х.; Байзе, С.; Камара, А.М.; Маес, П.; Пастух, С.; Danel, C. Экспериментальное лечение фавипиравиром болезни, вызванной вирусом Эбола (исследование JIKI): исторически контролируемое испытание с доказательством концепции в одной руке в Гвинее. ПЛос. Мед. 2016,