Часть 3: Противораковая активность природных и синтетических халконов

Нажмите на ссылку, чтобы узнать Часть 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-антираковая активность-of-natural-and-synt-54977104.html

Нажмите на ссылку, чтобы узнать Часть 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-антираковая активность-of-natural-and-synt-54977563.html

Для получения дополнительной информации свяжитесь сtina.xiang@wecistanche.com

4. Синтетические производные халконов с противораковыми свойствами

Противораковая деятельностьприродных халконов вызвали повышенный интерес к выявлению новых синтетических халконов с противораковыми свойствами. Задачами синтеза новых биологически активных халконов является выявление соединений с превосходными физико-химическими и биологическими свойствами. Для получения халконов с превосходными противораковыми свойствами использовались три метода модуляции природных халконов: (1) модуляция двух ароматических остатков (альдегида и ацетофенона) халконов; (2) замена ароматических остатков гетероароматическими остатками; и (3) получение гибридов путем конъюгации с другими молекулами спротивоопухолевыйхарактеристики. Различные заместители на двух ароматических остатках халконов, в зависимости от их положения, влияют напротивораковыйвоздействуя на различные биологические мишени [158]. Известно, что биологические свойства халконов зависят от наличия и количества гидроксильных и метоксигрупп в двух ароматических субъединицах. Например, халконы с тремя метоксигруппами в молекуле в положениях 3, 4 и 5 ацетофенона ингибируют транспортную активность Р-гликопротеина и предотвращают возникновение резистентности к терапии [155, 159].

Нажмите здесь, чтобы узнать больше о продуктах

4.1.Ацильные производные XN

Исходя из идеи, что этерификацияфлавоноидыявляется способом модификации гидрофобных свойств соединений, ряд моно- и диацетилированных производных XN (соединения 14-20, таблицы S1 и S2) были синтезированы Zolnierzyk et al. Антипролиферативную активность XN и его производных тестировали in vitro на клеточных линиях HT-29. Три соединения из этой серии (соединения 14-16) показали XN-подобную биологическую активность, а четыре протестированных соединения (соединения 17-20) имели более низкую биологическую активность. Из полученной серии ни одно соединение не обладало большей активностью, чем XN [215].

Другая серия производных XN была получена путем циклизации пренильной группы из его структуры. Так, серия из шести циклических производных халконов (табл. S1 и S2, соединения 21-26) была получена Poplonski et al. Антипролиферативную активность полученных соединений оценивали на трех линиях клеток человека (MCF-7, PC-3 и HT-27). Активность производных XN оценивали методом SRB. Все полученные соединения показали умеренную/повышенную биологическую активность, наиболее уязвимой клеточной линией была MCF-7. Соединения 21 и 23((E)-1-(5-гидрокси-7-метокси-2,2-диметил-2H-хромен-6- ил)-3-(4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он и (Е)-1-(5-гидрокси-7-метокси -2,2-диметилхроман-8-ил)-3-(4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он) показал лучшие на линии PC-3, их действие сравнимо с действием стандарта (цис-платина) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes, содержащие фрагмент диарилового эфира

Ван и др. синтезировали производные халкона с остатком диарилового эфира (табл. S1 и S2, соединения 27-42) в молекуле и оценили их антипролиферативную активность на трех клеточных линиях (MCF-7, HepG2 и HCT116). Результаты показывают, что большинство соединений обладают умеренной/хорошей активностью на трех клеточных линиях со значением IC50 от 3,44 ± 0,19 до 8,89 ± 0,42 мкМ. Из полученного ряда соединение, замещенное 4-метокси на альдегиде (таблицы S1 и S2, соединение 28), является наиболее активным соединением (IC50=3.44±0.19, 4,64±0,23 и 6,31±0,27мкМон MCF-7, HepG2 и HCT116 соответственно). Замена 4-метоксигруппы на 4-диалкиламино (таблицы S1 и S2, соединение 29) приводила к значительному снижению неактивности. Это соединение является мощным ингибитором полимеризации тубулина с колхициноподобным механизмом. Кроме того, 4-метоксихалкон (соединение 28) обладает антипролиферативными свойствами в отношении клеток MCF-7 за счет увеличения процента клеток в фазе G2/M. Кроме того, халкон индуцирует апоптоз клеток MCF-7, как определено с помощью метода Annexin V-FITC/PI. Исследования стыковки показывают энергию связывания -8,0 ккал/моль для связывания соединения тубулина 28, в кармане которого оно принимает Y-образную конформацию. 4-метокси- и триметоксифенильные группы соединений образуют прочные гидрофобные связи с остатками Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 и Ala354. Кроме того, фенильная группа соединений образует катионное взаимодействие с остатком Lys254. Кроме того, соединение образует две водородные связи с остатками Asn101 и Ser178. Эти взаимодействия облегчают заякоривание соединения 28 в сайте связывания тубулина [150, 217].

4.3. Халкон Derioatioes, содержащий сульфонамидную часть

, -Ненасыщенные производные сульфонамида (таблицы S1 и S2, соединения 43-54) были получены и физико-химически охарактеризованы Castano et al. Из ряда соединений соединения 43, 44, 45 и 50 оказывали цитотоксическое действие при 10 мкМ. Все гибридные молекулы были активны на клеточной линии HTC-116 (-78.33-44,62 процента) и U251 (клеточная линия глиобластомы,-4.20-35 0,40 процента). Соединения 44 и 50 были наиболее активны в отношении большинства клеточных линий (IC50=0,57-12,4 мкМ для соединения 44 и 1,56-40,1 мкМ для соединения 37). Халкон 44 обладал наилучшей активностью в отношении лейкозных клеточных линий K562 (IC 50=0,57 мкМ). Соединение также обладало хорошей способностью ингибировать линии HCT-116 (IC50=1,36 мкМ, линии меланомы LOX IMVI (IC50=1,28 мкМ) и MCF-7). （IC50 =1,30 мкМ）【218】.

4.4. Бис-Чалконе Дериоатиоэс

Соединения, имеющие в молекуле две субъединицы халконов, называются бис-халконами. Некоторые бис-халконы являются цитотоксическими агентами для различных линий клеток человека (A549, DU145, KB (линия образующих кератин опухолевых клеток), HeLa и KB-VN). Бис-халконы с бифенильным остатком в молекуле активны на клеточных линиях MCF-7, MDA-MB 231, HeLa и HEK-293 (эмбриональная почка человека). Исходя из этих предпосылок, была синтезирована серия из восьми бис-халконов (таблицы S1 и S2, соединения 55-62), противоопухолевую активность которых оценивали на клеточных линиях MCF-7 и Caco2 методом МТТ. Все соединения из серии обладали превосходной цис-платиновой активностью в тестируемых клеточных линиях. Бисхалкон, замещенный двумя фторгруппами в положениях 2 и 5 (соединение 61), имел наилучшие значения IC50 на клеточных линиях MCF-7 (1,9 мкМ), что указывает на примерно втрое более высокую активность, чем у других соединений. из серии. Морфологические изменения, определяемые на клетках MCF-7 через 24 ч по бис-халкону, демонстрируют значительное снижение уровня слияния клеток по сравнению с другими соединениями. Для клеточных линий Caco2 результаты были аналогичны результатам для MCF-7. Кроме того, соединения 61 и 62 обладали наибольшей токсичностью в отношении клеточных линий, а соединения 58 и 59 — наименьшей активностью [140].

4.5. Халконы с азотом в молекуле

Известно, что аминохалконы обладают сильным цитотоксическим действием. Например, 2-аминохалконы с остатком метилендиокси в молекуле проявляют очень хорошую активность в отношении клеточных линий плоскоклеточного рака носоглотки человека (KB-VIN). Кроме того, другое исследование показывает, что незамещенные 2-аминохалконы на альдегиде оказывают проапоптотическое действие на 20 апоптотических маркеров [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-амино (соединение 77). Было также замечено, что включение нитрогруппы в положение 4 альдегида (соединения 66, 72 и 78) вызывает снижение неактивности [220].

Были получены серии аминохалконов и нитрохалконов для оценки их цитотоксичности. Активность определяли методом МТТ на клеточных линиях меланомы. По сравнению с нитрохалконами аминохалконы (таблицы S1 и S2, соединения 81-91) обладают преимуществом повышенной растворимости в биологических средах. Установлено, что замещение халконов на аминогруппу выгодно, причем активность этих соединений превосходит активность нитрохалконов. Значения IC50 показали, что присутствие аминогруппы в альдегиде вызывает увеличение цитотоксичности, а соединения аминогруппы в ацетофеноне проявляют более слабую активность. Например, соединение 87 (в котором аминогруппа находится на остатке альдегида) обладает более высокой цитотоксичностью, чем соединение 86 (в котором аминогруппа находится на остатке ацетофенона). Кроме того, количество метоксигрупп в ацетофеноне определяет ингибирующую активность этих соединений. Полученные данные свидетельствуют о том, что более активны аминохалконы, замещенные двумя или тремя метоксигруппами. В случае халконов, замещенных аминогруппой в положении 3 альдегида (соединения 87 и 90), цитотоксичность выше по сравнению с аминозамещенными соединениями в положении 4 (соединения 88 и 89). Из полученных халконов наилучшей активностью обладало соединение 87 (с аминогруппой в положении 3 ацетофенона и с четырьмя метоксигруппами) [221].

Ван и др. получили серию аминохалконов (соединения {{0}}, таблицы S1 и S2), которые оценивали на противораковую активность на клеточных линиях (HTC116 и HepG2) методом МТТ. Было обнаружено, что все соединения обладают хорошей/умеренной цитотоксической способностью. Соединение незамещенного азота (соединение 92) обладало наилучшей активностью (IC50=0,28 ± 0,06 для HCT116 и 0,19 ± 0,04 для HepG2). Замена амина алкильными группами (соединения 93, 94, 96 и 98) вызывала значительное снижение антипролиферативной активности. Заметное снижение активности наблюдали на аминохалконе с двумя 4-(третбутил)бензиловыми остатками (соединение 99). Результаты, полученные в результате оценки in vitro способности соединения 92 ингибировать тубулин, показывают, что его молекулярной мишенью является тубулин, причем значение IC50 для аминохалкона составляет 7,1 мкМ, а для колхицина составляет 9,0 мкМ. Также было замечено, что аминохалкон (соединение 92) обладает способностью увеличивать долю клеток в фазе G2/M и блокировать клеточный цикл. Исследования стыковки соединения 92 показывают, что оно связывается с сайтом связывания колхицина в тубулине. Аминохалкон принимает «L-образную» конформацию в тубулиновом кармане. 4-метоксинафтильная группа аминохалкона расположена в гидрофобном кармане, окруженная остатками Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 и Ala354, с которыми она образует прочную гидрофобную связь [222].

Модификация аминогруппы в структуре аминохалкона определяет каждый раз повышение противораковой активности соединений [223]. Исходя из этого, мы провели литературное исследование противоопухолевой активности некоторых гетероциклических халконов с азотом в молекуле (азолов).

4.5.1.Азолы

Азолы (имидазол, оксазол, пиразол, тетразол, тиазол, 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол, рис. 8) составляют наиболее важный класс азотистых гетероциклов. Азолы являются важными фармакофорами для идентификации новых противоопухолевых агентов. Некоторые производные азола (цикатрис, карбоксиамидотриазол и AZD8835) используются клинически или проходят клинические испытания для лечения различных видов рака. Гибридизация халконов с азолами считается важным способом идентификации новых противоопухолевых агентов [162].

4.5.2. имидазол

Имидазол (рис. 8), пятиатомный гетероцикл, имеет повышенную полярность из-за присутствия двух атомов азота. Система имеет амфотерный характер (может иметь основные или кислотные свойства). Известно, что имидазол присутствует во многих биологически активных соединениях с противораковыми свойствами [224, 225]. Различные замещенные производные 2-бензимидазола активны в отношении клеточных линий аденокарциномы молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы человека и карциномы толстой кишки человека [226].

4.6. Иидазол халкон дериоатикес

Oskuei et al. получили имидазолхалконы (таблицы S1 и S2, соединения 104-121) для оценки их способности ингибировать тубулин. Антипролиферативную активность соединений оценивали на четырех различных линиях раковых клеток (A549, MCF-7, MCF-7/MX (устойчивая к митоксантрону клеточная линия рака молочной железы человека) и HepG2). Многие соединения полученного ряда проявляли среднюю/высокую антипролиферативную активность в микромолярных концентрациях. В целом имидазолхалконы обладали более высокой цитотоксичностью в отношении клеточных линий A549 по сравнению с другими проанализированными типами клеток. Соединение, замещенное тремя метоксигруппами ацетофенона (таблицы S1 и S2, соединение 121), обладало наилучшей активностью, что можно объяснить наличием триметоксифенильной субъединицы в качестве важного фармакофора для сильнодействующих ингибиторов тубулина (например, комбретастатин А4, рис. 7). Повышенная цитотоксичность имидазолхалкона с триметоксифенильным остатком (соединение 121) обусловлена ​​его взаимодействием с тубулином. Соединения, в которых фенильный остаток в ацетофеноне заменен нафтильным остатком (соединение 108, соединение 117), обладали хорошей активностью. Это можно объяснить способностью этих халконов проникать через клеточную мембрану за счет повышенной липофилии. Эти соединения благоприятно взаимодействуют с активными центрами тубулина. Применение метода полимеризации тубулина показало, что полученные имидазолхалконы ингибируют полимеризацию тубулина зависимым от концентрации образом подобно комбретастатину А4. Кроме того, цитотоксичность наиболее активных соединений в серии коррелировала с блокадой клеточного цикла в фазе G2/M и индукцией клеточного апоптоза. Исследования стыковки показали, что имидазолхалкон с тремя метоксигруппами (соединение 121) на ацетофеноне обладает наилучшей способностью связываться с участком связывания колхицина тубулина. Соединение имеет два взаимодействия через водородные связи с каталитически активными остатками (Ser178 и Ala316) и взаимодействие катиона-II с Asn258. Другие гидрофобные взаимодействия наблюдались между соединением и остатками Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 и Leu248. Было обнаружено, что гидрофобные взаимодействия и водородные связи, образующиеся между соединением и тубулином, ответственны за его ингибирующее действие [227].

4.6.1. Пиразол

Пиразол (рис. 8) является важным компонентом пятичленных гетероциклов в молекулах. Два атома азота находятся в соседних позициях. Из них один базовый и один нейтральный. Были идентифицированы многочисленные методы получения производных пиразола, которые являются важными элементами медицинской химии. Исследования показали, что некоторые производные пиразола обладают противораковыми свойствами. Например, пиразол в качестве фармакофора для противоопухолевых соединений, таких как руксолитиниб (рак крови), акситиниб (почкарак) и Кризотиниб (рак легкого) [228-231].

4.6.2. Производные пиразолхалкона

Для оценки их противоракового потенциала синтезирована серия из девяти халконов с пиразолом в молекуле (табл. S1 и S2, соединения 122-130). Цитотоксичность оценивали in vitro на клеточных линиях А549 методом МТТ. Соединение, замещенное триметоксифенильным остатком в ацетофеноне (соединение 124), было наиболее активным, его противораковый потенциал проявлялся в макромолекулярных концентрациях. Полученные результаты согласуются с литературными данными, свидетельствующими о фармакологической активности пиразолов с триметоксифенильным остатком в молекуле (противораковая, антимикробная).

антипролиферативные и антитубулиновые свойства). Для полученных соединений исследования докинга оценили связывающие взаимодействия между Lys347, Lys356 и Glu354. Результаты указывают на наличие сильных связывающих взаимодействий между метоксигруппой соединения с триметоксифенильным остатком ацетофенона и атомом водорода Lys356, между карбонильным кислородом с атомом водорода Lys356 и LYS347 и между водородом бензопирона с атомом водорода. атом Lys4747 [232]. Хаваш и др. получены гибридные молекулы халконов с 1,{{1{0}}тризамещенными пиразолами (табл. S1, соединения 131-172) с гетероциклом. Биоактивность производных анализировали для клеточных линий HCT116, гепатоцеллюлярной (Hub7) и MCF-7. В целом соединения, имеющие тиенильную субъединицу в 3-м положении пиразола (соединения 131-138), обладали очень хорошей антипролиферативной активностью. Соединения с метоксигруппами в положениях 3 и 4 или 2 и 5 фенила на халконе (соединения 135, 136, 143, 144, 160 и 170) имели значения IC50 0,4-3,4 мкМ на Hub7, MCF-7, и клетки HCT116. Замена тиенильного остатка на бензо[d][1,3]диоксо-5-ил (соединения 139-150) приводила к значительному снижению цитотоксичности [233].

4.6.3. тетразол

Тетразол, ненасыщенный двойной гетероцикл с пятью атомами, содержит четыре атома азота и один атом углерода. Биологически активные вещества с тетразолом в молекуле обладают повышенной биодоступностью, а замена карбоновой кислоты на тетразол вызывает повышение биодоступности и снижение побочных эффектов. Производное тетразола летрозол используется в клинической практике для лечения тамоксифен-резистентного рака молочной железы [234].

Производные тетразолхалкона

Монэм и др. получен ряд тетразолхалконов (таблицы S1 и S2, соединения 173-179). Цитотоксичность полученных соединений оценивали методом МТТ на клеточных линиях HCT116, PC3, MCF-7 и на Vero B (африканская зеленая мартышка).почки). Результаты сравнивали с цисплатином и 5-фторурацилом. Многие из полученных соединений имели активность выше, чем у стандартов, на клеточных линиях HCT-116 и PC-3. Циклизация халконов в соответствующие пиразолины приводила к снижению активности [235].

4.6.4. Тиазол

Тиазол, гетероцикл, полученный из тиосемикарбазида, присутствует в соединениях с антипаразитарными, противогрибковыми и антипролиферативными свойствами. Соединения с 1,3-триазолом, замещенным в положениях 2 и 4, являются фармакофорами опухолевых агентов со значительной активностью. Производные тиазола обладают антипролиферативными свойствами, коррелирующими с ингибированием металлопротеаз, некоторых киназ и белков семейства Bdl2 [236]. Два гетероатома (азот и сера) имеют электронные пары, обладающие способностью образовывать водородные связи с аминокислотными остатками белков-рецепторов. Эти взаимодействия ответственны за апоптотическое действие соединений тиазола на раковые клетки. Гетероцикл является фармакофором противоопухолевых средств, таких как эпотилоны, иксабепилон, блеомицин, тиазофурин, дазатиниб и куд773 [237].

Производные тиазолхалкона

Фаргали и др. получены тиазольные халконы (табл. S1 и S2, соединения 173-178). Антипролиферативную активность полученных соединений определяли на трех клеточных линиях (HepG2, A549 и MCF-7). Соединение 178(3-(4-метоксифенил)-1-({ {10}}метил-2-(метиламинотиазол-4-ил)пропен-2-ен-1-он) обладал более высокой противораковой активностью по сравнению с доксорубицином и широким спектром активности. Халкон имеет IC50=1,56, 1,39 и 1,97 мкМ на линиях HepG2, A549 и MCF-7, соответственно, значения составляют половину значений доксорубицина (IC50=3). 54, 3,19 и 4,39 мкМ соответственно). умеренный уровень активности. Чтобы оценить селективность между опухолевыми и нормальными клетками, три халкона с очень хорошим цитотоксическим потенциалом были протестированы на нераковой линии клеток легкого WI-38. Повышенные значения IC50(93.44-137 0,36 мкМ) указывает на селективную цитотоксичность в злокачественных клетках легких. оказалось, что наиболее безопасным халконом является халкон, замещенный 4-метоксифенилом (соединение 173). Этот халкон ингибировал клетки HepG2, A549 и MCF-7 в 88,04, 98,8 и 69,72 раза сильнее, чем клетки WI38. Производное также значительно блокировало клеточный цикл в фазе G2/M. Халкон увеличивал содержание ДНК в фазе G2/M в 2,6 раза и уменьшал количество ДНК в фазах G0/G1 и S по сравнению с контрольными клетками. Кроме того, соединение вызывало 14-кратное увеличение процента клеток pre-G1 по сравнению с контрольной группой, что указывало на возможную роль халкона в апоптозе. Способность соединения к апоптозу оценивали методом аннексина V-FITC. Процент апоптотических клеток значительно увеличился, что указывает на способность соединения индуцировать апоптоз. Исследования стыковки трех наиболее активных халконов показывают, что они связываются с АТФ в сайте связывания CDK1, энергии связывания составляют -6,373, -5,857 и 5,519. Соединения таким же образом связываются с аминокислотой Leu83, образуя две водородные связи между серой тиазола и между 2-аминометильной группой и Leu83. Кроме того, два халкона обладают способностью образовывать еще одну водородную связь с остатком Glu81 целевого фермента на уровне серы на тиазоле [238].

Сума и др. получили и физико-химически и биологически охарактеризовали десять халконов с тиазол-имидазопиридиновым остатком в молекуле (табл. S1 и S2, соединения 179-188). Полученные соединения тестировали на четырех клеточных линиях (MCF-7, A549, DU-145 (клеточная линия карциномы предстательной железы) и MDA MB231 (клеточная линия карциномы молочной железы)). Методом, с помощью которого тестировали противораковую активность, был метод МТТ, а используемым стандартом был этопозид. Наиболее активное соединение из этой серии имеет три метоксигруппы в положениях 3, 4 и 5 ацетофенона (соединение 180).Значения IC5{{20}} соединения 18{{24 }} для MCF-7, A549,DU-145 и MDA MB-231 составляли 0,18± {{30}},094 мкМ, 0,66 ± 0,071 мкМ, 1,03 ± 0,45 мкМ и 0,065 ± 0,082 мкМ соответственно.

Соединение с одной метоксигруппой на ацетофеноне (соединение 182) обладало гораздо меньшей противораковой активностью. Из исследований SAR было замечено, что присутствие трех метоксигрупп (доноров электронов) определяет значительное увеличение биоактивности в случае производных тиазолимидазопиридина. Исследования докинга проводились на трех потенциальных мишенях: протеинкиназах CLK1(5X81), EGFR (2J5F) и тубулине (1SAO). Полученные баллы указывают на корреляцию между активностью соединений и их действием на CLK1 [239].

4.6.5. Триазол

Триазол представляет собой пятиатомное гетероциклическое органическое соединение, содержащее три атома азота и два атома углерода. Он присутствует в двух изомерных формах: 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол [240]. Гетероцикл является важным фармакофором для молекул с противораковыми, анти-ВИЧ, противовоспалительными и противотуберкулезными свойствами. Соединение 1,2,3-триазол является базовым элементом медицинской химии, поскольку оно обладает способностью образовывать водородные связи с важными биологическими мишенями [241]. Соединение 1,2,4-триазол также влияет на липофильность, полярность и способность молекул образовывать водородные связи [242].

Производные триазолхалкона

Исследования из литературы показывают, что гибридные молекулы 1,2,3-триазол-халкона обладают заметной противораковой активностью в отношении клеточных линий SK-N-SH (IC50=1,52 мкМ), вызывая апоптоз [243]. . Гибридизация 1,2,4-триазольного кольца с халконом также вызывала значительное ингибирование роста раковых клеток и индуцировала апоптоз клеток A549, зависящий от активности каспазы 3, с IC50=4,4 мкМ (соединение 189) по сравнению с платиной IC50=15,3 мкМ【244】. Гуррапу и др. синтезировали 1,2,3-триазолхалконы (таблицы S1 и S2, соединения 190-198), и их цитотоксичность была определена экспериментально и in silico. Линии раковых клеток, на которых определяли цитотоксичность, представляли собой MCF-7, HeLa и MDA MB231, а используемый метод представлял собой метод МТТ. Из девяти протестированных соединений производное триазола с хлором в мета-положении заместителя, присоединенного к триазолу, и две метоксигруппы к ацетофенону (соединение 196) показало наилучшую активность на всех испытанных линиях (например, IC50). для MCF-7=1,27 мкМ и 0,02 мкМ через 24 и 48 ч соответственно）, результаты, полученные для этого соединения, сравнимы с результатами для цис-платина. Снижение жизнеспособных клеток наблюдали при увеличении концентрации. Результаты применения метода жизнеспособности клеток показали, что триазолхалконы обладают хорошей пероральной биодоступностью. Лекарственное сходство определяли по количеству вращающихся свободных связей и правилам Липински, Вебера, Игана и Магге. Все соединения из этой серии имели хорошие фармакокинетические профили и удовлетворяли критериям лекарственных средств. Серию составили фармакофоры, имеющие триазольное ядро, связанное с остатком -ОСН2-. Соединения, имеющие электронодонорные группы, в частности, молекулы, замещенные хлором в мета-положении триазольного кольца и двумя метоксигруппами в мета- и пара-положениях ацетофенона (соединение 150), хлором в мета-положении заместителя триазола и гидроксильной группа в мета-положении халкона (соединение 194) или метил в мета-положении заместителя, присоединенного к триазолу, и с двумя метокси-остатками (соединение 193) были наиболее активными цитотоксическими агентами из ряда. Возможный способ связывания полученных соединений определяли для киназы EGFR. Молекулы имели диапазон от -8,102 до -6,008 ккал/моль, а значения энергий связи - от -83,05 до 43,696 ккал/моль. Соединение с хлором в мета-положении заместителя, присоединенного к триазолу, и гидроксильной группой в мета-положении халкона (соединение 198) показало самые высокие баллы (-8,102 и -83,05 ккал/моль). Это соединение образует взаимодействие водородной связи с Asp800, сильное взаимодействие I-II с Phe856 и Phe997 и взаимодействие катиона II с Lys745. Для всех соединений из этой серии фенил, присоединенный к триазолу, образует взаимодействия II-II с Phe856. Фенольная гидроксильная группа образует взаимодействия через водородные связи с аминокислотой Asp800 [245].

5. Выводы

РакЭто заболевание, вызванное многими механизмами, представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. Халконы являются предшественниками всех других флавоноидов и многих других гетероциклических соединений. Преимущества этих соединений связаны с их многочисленными биологическими свойствами, отсутствием у них побочных эффектов, возможностью легкого их получения и возможностью образования многочисленных биологически активных соединений путем модулирования их основной структуры. Кроме того, халконы являются отправной точкой для идентификации новых противораковых соединений. Природные и синтетические халконы обладают противоопухолевыми свойствами in vivo и in vitro, а также активны в отношении лекарственно-устойчивых видов рака.

Важным механизмом антипролиферативной активности халконов является ингибирование тубулина и вмешательство этих соединений в сборку микротрубочек. Замещение халконов тремя метоксигруппами благоприятно сказывается на их антитубулиновой активности, так как эти соединения имеют структуру, сходную с комбретастатином А4. Гибридизация халконов с противоопухолевыми фармакофорами благоприятна для их активности. Например, введение азола в молекулу этих соединений привело к значительному повышению их биологических свойств. Этот факт может быть связан со связыванием этих соединений и с благоприятным изменением липофильных параметров.

использованная литература

1. Ян Л.; Судно.; Чжао, Г .; Сюй, Дж.; Пэн, В .; Чжан, Дж.; Чжан, Г .; Ван, X .; Донг, З .; Чен, Ф .; и другие. Нацеливание на пути раковых стволовых клеток для лечения рака. Сигнальный преобразователь. Цель. тер. 2020, 5, 1–35. [Перекрестная ссылка]

2. Перси, Э.; Дюран-Фригола, М.; Дамаги, М .; Руш, В .; Элой, П.; Кливленд, Дж.; Гиллис, Р. Раппин, Э. Системный анализ уязвимости внутриклеточного pH для лечения рака. Нац. коммун. 2018, 9, 2997. [Перекрестная ссылка]

3. Васан, Н.; Басельга, Дж.; Хайман, Д. Взгляд на лекарственную устойчивость рака. Природа 2019, 575, 299–309. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Ченг, Ю.; Он, К.; Ван, М .; Максимум.; Мо, Ф.; Ян, С .; Хан, Дж.; Wei, X. Ориентация на эпигенетические регуляторы для лечения рака: механизмы и достижения в клинических испытаниях. Сигнальный преобразователь. Цель. тер. 2019, 4, 62. [Перекрестная ссылка]

5. Лу, Ю.; Чан, Ю. Т.; Тан, HY; Ли, С .; Ван, Н.; Фэн, Ю. Эпигенетическая регуляция рака человека: потенциальная роль эпи-препарата в терапии рака. Мол. Рак 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Маман, С.; Витц, И. История изучения рака в контексте. Нац. Преподобный Рак 2018, 18, 359–376. [Перекрестная ссылка]

7. Ган, С.Ю.; Ли, SWL; Зиоу, Дж. Л.; Вонг, С.К. Нацеливание иммунных клеток на лечение рака. Редокс Биол. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Леоне Р.; Пауэлл, Дж. Метаболизм иммунных клеток при раке. Нац. Откр. Рак 2020, 20, 516–531. [Перекрестная ссылка]

9. Фарес, Дж.; Фарес, М.; Хачфе, Х .; Салхаб, Х .; Фарес, Ю. Молекулярные принципы метастазирования: новый взгляд на отличительный признак рака. Сигнальный преобразователь. Цель. тер. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Лиу, Э.; Нгуен, Т .; Райн, С.; Ким, Дж. Аминокислоты при раке. Эксп. Мол. Мед. 2020, 52, 15–30. [Перекрестная ссылка]

11. Мурата М. Воспаление и рак. Окружающая среда. Здоровье Пред. Мед. 2018, 23, 50. [Перекрестная ссылка]

12. Чжан С.; Ли, Т .; Чжан, Л.; Ван, X .; Донг, Х .; Ли, Л .; Фу, Д.; Ли, Ю .; Зи, Х .; Лю, ХМ; и другие. Новое производное халкона S17 индуцирует апоптоз посредством АФК-зависимой повышающей регуляции DR5 в клетках рака желудка. науч. Отчет 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Сео, Дж. Х.; Чой, HW; О, ХН; Ли, Массачусетс; Ким, Э .; Юн, Г .; Чо, СС; Парк, СМ; Чо, Ю.С.; Че, Дж.И.; и другие. Ликохалкон D непосредственно нацеливается на JAK2, вызывая апоптоз при плоскоклеточной карциноме ротовой полости человека. Дж. Селл. Физиол. 2019, 234, 1780–1793. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Юн, CW; Ким, Х.Дж.; Лим, Дж. Х.; Lee, SH Белки теплового шока: агенты развития рака и терапевтические мишени в противораковой терапии. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Браун, М.; Рехт, Л.; Стробер, С. Перспективы нацеливания на макрофаги в терапии рака. клин. Рак рез. 2017, 23, 3241–3251. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

16. Кармакар, У.; Араи, М .; Кояно, Т .; Ковитаякорн, Т .; Ishibashi, M. Boesenberols IK, новые изопимарановые дитерпены из Boesenbergia pandurata с активностью по преодолению устойчивости к TRAIL. Тетраэдр Летт. 2017, 58, 3838–3841. [Перекрестная ссылка]

17. Хао Ю.; Чжан, К.; Солнце, Ю.; Xu, H. Ликохалкон А ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию клеток посредством регуляции сигнального пути PI3K/AKT при плоскоклеточной карциноме полости рта. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [Перекрестная ссылка]

18. Коцигит, УМ; Будак, Ю.; Гюрдере, МБ; Эртюрк, Ф .; Енчилек, Б.; Таслими, П .; Гюльчин, И.; Цейлон, М. Синтез производных халконимида и исследование их противоопухолевой и противомикробной активности, профилей ингибирования ферментов карбоангидразы и ацетилхолинэстеразы. Арка Физиол. Биохим. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Таккар, С.; Шарма, Д.; Калия, К .; Такада, Р. Целевые нанотерапевтические средства, направленные на микроокружение опухоли, для лечения и диагностики рака: обзор. Акта Биоматер. 2020, 101, 43–68. [Перекрестная ссылка]

20. Ян, X.; Ци, М .; Ли, П.; Жан, Ю .; Шао, Х. Апигенин в терапии рака: противораковые эффекты и механизмы действия. Клетка Биоски. 2017, 7, 50. [Перекрестная ссылка]