Часть 3: Индивидуальная функционализация природных фенолов для улучшения биологической активности

Для получения дополнительной информации. контактtina.xiang@wecistanche.com

5. Липидные фенолы

липидныйфенолы(или фенольные липиды, также называемые фенолипидами) представляют собой фенолы, замещенные липофильными цепями, которые придают молекуле амфифильные характеристики. Важным фенольным липидом является -токоферол [330]; однако это соединение само по себе заслуживает обзора, поэтому оно не было включено.

Важность природных липидных фенолов долгое время недооценивалась [331]. Однако их превосходноеантиоксидант, антигенотоксические и цитостатические свойства в настоящее время установлены [332], наряду с их биологической активностью по влиянию на биологические пути, участвующие вБолезнь Альцгеймерапатогенез 333]. Также сообщалось о противовоспалительной и антиартритной активности липидных фенолов, экстрагированных из ореха кешью (Anacardium occidentale) [334].

Из-за важности такого класса соединений в последние десятилетия было предложено несколько синтетических липидных фенолов для дальнейшего расширения их биологических применений.

Нажмите здесь, чтобы узнать больше продуктов

5.1. Биокатализируемый синтез липидных фенолов

Липазы являются предпочтительными ферментами для проведения реакций переэтерификации для получения модифицированных или синтетических липидов с функциональными или фармацевтическими применениями [335, 336]. Было приготовлено большое количество эфиров катехина и жирных кислот путем перемешивания суспензии катехола в этиловом эфире жирной кислоты [337].

Полусинтетические липидные фенолы получали реакциями переэтерификации фенольных кислот с льняным маслом [338, 339], олеином [340], рыбьим жиром [341] и маслом криля [342]. Реакции, проводимые в органических растворителях или в системе без растворителей [343, 344], катализировались Novozym 435, выделенным Candida Antarctica (схема 33).

Совсем недавно выходы улучшились при использовании сверхкритического диоксида углерода в качестве реакционной среды [345]. Приготовленные смеси липидных фенолов были испытаны на антиоксидантную активность. Полученная активность по удалению радикалов варьировала от умеренной до хорошей, но всегда была ниже, чем у -токоферола. Более того, полученные из смесей результаты нельзя было отнести к одному соединению.

И наоборот, чистые фенольные липиды жирных кислот с различной длиной цепи получали с феруловой кислотой [346]. Синтез включал биокатализируемую стадию (с помощью Nosozyme) (схема 34).

антиоксидантная активностьисследование дало неоднозначные результаты, потому что анализ удаления радикалов не показал улучшения по сравнению с феруловой кислотой, в то время как самоокисление линолевой кислоты в мицеллярной системе показало некоторое улучшение, связанное с повышенной растворимостью.

Сообщалось о химико-ферментативном синтезе фосфатидилхолинов, содержащих фенольную кислоту и жирные кислоты [347], с одним из активных производных, 1-(4-гидрокси-3,5-диметокси) циннамоил-2-ацил-sn-глицерин-3-фосфохолин, проявляющий превосходную антиоксидантную активность.

Другой подход заключался в получении липидных фенолов из фенола и свободных жирных кислот или соответствующих сложных эфиров с иммобилизованной липазой Candida Antarctica в качестве биокатализатора [348]. Антиоксидантная активность тирозола повышалась при ацилировании, но корреляции с количеством двойных связей в жирной ацильной группе обнаружено не было (схема 35).

Некоторые сложные эфиры были синтезированы из природных фенолов и -липоевой кислоты в реакции, катализируемой Novozym 435 (иммобилизованная липаза B из Candida Antarctica) в смеси бутанона и гексана [349]. Антиоксидантную активность определяли не только путем анализа удаления радикалов, но также путем измерения ингибирования окисления в эмульсии жира тунца. Сложный эфир 2-(3,4-дигидроксифенил)этил-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноат, полученный из тирозола и -липоевой кислоты, затем путем ароматического гидроксилирования (Схема 36) показал превосходную антиоксидантную активность в обоих тестах и, по мнению авторов, может быть использован в качестве пролекарства, поскольку при гидролизе он высвобождает нетоксичные или даже полезные для здоровья соединения.

Позже было обнаружено, что метиловый эфир 2-S-липоилкофеиновой кислоты является ингибитором тирозиназы из клеток меланомы человека [350].

Цель получить единый липидный фенол, избегая сложного разделения сложной смеси, была достигнута с помощью многоступенчатой ​​стратегии, включающей как химический, так и ферментативный катализ. Иммобилизованную липазу из Candida Antarctica (CAL-B) использовали в органической среде [351] (схема 37).

После характеристики полученный 1-[11-(ферулилокси)ундеканоил)глицерин подвергся антимикробным, антиоксидантным и цитотоксическим исследованиям. Антимикробная активность была умеренной, антиоксидантная активность была превосходной, а активность против некоторых линий раковых клеток была многообещающей, поэтому авторы предсказали потенциальное применение в косметике и биомедицине.

Реакцию переэтерификации с использованием липазы В Candida Antarctica проводили, обрабатывая 4-гидроксифенилуксусную кислоту триолеином и рыбьим жиром, получая синтетические вещества, обладающие как антиоксидантной, так и антибактериальной активностью [352].

5.2. Химический синтез липидных фенолов

Липидные фенолы получали в виде сложных эфиров либо из фенолов с длинноцепочечными карбоновыми кислотами, либо из фенолокислот. Отдельные примеры синтетических липидных фенолов представлены в таблице 1.

Анакардиновая кислота из свежих и сухих орехов кешью Anacardium occidentale была преобразована в изобензофураноны, как показано на схеме 38, со спиртовой (А) или кето (К) функциональностью в длинной цепи [360].

И изобензофураноны А, и К, а также ациклический предшественник проявляли умеренную или значительную активность при скрининге цитотоксичности с различными линиями раковых клеток человека.

Хорошая антиоксидантная способность стабилизировать оливковое масло наблюдалась у семейства фенольных эфиров жирных кислот, полученных из 3,4-дигидроксибензоилового спирта (протокатехового спирта) или гидрокситирозола и жирных кислот. Реакцию проводили в безводном ТГФ, в присутствии карбодиимида и ДМАП [361]. Все двадцать соединений были исследованы как потенциальные антиоксиданты в рафинированном оливковом масле. Длина алкильной цепи, присоединенной к фенильному кольцу, по-видимому, влияет на активность.

После обнаружения того, что 5-алкил- и 5-алкилрезорцины, выделенные из гриба Merulius incarnates, ингибируют устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus [362], понадобился хороший синтетический метод, поскольку их нелегко доступны, но важны для аналитических, метаболических исследований и исследований биологической активности. Общий метод, основанный на реакции Виттига, был разработан [363] для преодоления проблемы введения алкильной цепи в ароматическое кольцо. Проблема была решена путем взаимодействия длинноцепочечных алканолов, если они были доступны, с полустабилизированными бензилфосфонийилидами или, альтернативно, 3,5-диметоксибензолкарбальдегида с алкилфосфониевыми илидами. Процедура позволила получить 5-алкилрезорцины с алкильными цепями до 25 атомов углерода. Реакцию проводили в воде или смеси вода-ДМСО, при МВ облучении, в сосуде под давлением или в открытом сосуде. Один пример для каждого маршрута показан на схеме 39.

От умеренной до хорошей антиоксидантной активности in vitro продемонстрировал 1,2-дибутаноилокси-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этилбутаноат, липидный фенол, полученный из феруловой кислоты [354]. .

2-Метил-5-[(2Z)-нон-2-ен-1-ил]бензол-13-диол и 5-[(2Z)-нон{ {10}}эн-1-ил]бензол-1,2,3-триол получали как синтетические производные природного 5-[(2Z)-нон{{18} }эн-1-ил]бензол-1,3-диол (климакостол), защитное химическое вещество у простейших Climacostomum virens[355]. Структурные модификации в ароматическом кольце (метильная и гидроксильная группы соответственно) повышают токсичность.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >феруловые эфиры.

12-Гидрокси-9-октадекановая кислота (рицинолевая кислота) превращалась в (Z)-метил-12-аминооктадека-9-еноат, а затем реагировала с фенольными кислотами с образованием соответствующих амидов [356]. ]. Исследованная антиоксидантная активность показала, что модификация фенольных кислот липофильными фрагментами улучшает их антиоксидантные и противораковые свойства.

Стоит отметить концептуально другой тип липидных фенолов, а именно фенилсульфонилфуроксановые производные кофейной и других фенольных кислот [357]. Помимо хорошей антиоксидантной активности in vivo, эти соединения проявляли антикоагулянтный и сосудорасширяющий эффекты, которые объяснялись способностью высвобождать NO.

Кофейную или 3,4-диметилкофеиновую кислоты реагировали с яблочной кислотой, а затем связывали с моноглицеридами жирных кислот с длиной цепи от 8 до 18 атомов углерода [359]. Комбинации фенольных и жирных кислот дали серию из шести амфифильных соединений, активность которых была протестирована. По словам авторов, они оказались нетоксичными и давали стабильные эмульсии масло-в-воде, потенциально пригодные для применения в пищевой, фармацевтической и косметической промышленности.

6. Полифенолы

Естественныйполифенолысоставляют многочисленную и широко распространенную группу биоактивных молекул в съедобных растениях, биоактивность которых варьируется от защиты сердечно-сосудистой системы до предотвращения рака [365-368].

Полифенолы характеризуются наличием бензоконденсированного гетероароматического кольца пиренового или пиридиевого типа. Обычно их называют полусистематической номенклатурой, основанной на исходном гетероцикле. Так, производные бензопирена с фенильным заместителем называются флавонами, а фенолзамещенные бензофеноны обозначаются как флавоны. Структуры исходных соединений и их фенильных производных собраны на рисунке 9.

Синтез природных и полусинтетических высокоокисленных биоактивныхполифенолыбыл рассмотрен в 2008 г. с обсуждением достижений и проблем [369]. В качестве альтернативы более эффективное и устойчивое производство может осуществляться на фабриках микробных клеток, как было рассмотрено в 2018 году [370].

Химические превращения природных фенолов могут привести к более эффективным видам, если понять структурные особенности, лежащие в основе биологической активности. Таким образом, результаты химических модификаций репрезентативных полифенолов представлены ниже.

6.1.Фенолы от Chroman

Катехин — это полифенол семейства флаванолов, который можно найти в зеленом чае. Производные, показанные на рис. 10, были получены из рацемического катехина (тетраметокси, пентаацетокси и циклического) [371]. Катехин и его производные тестировали на антимикробную активность против колонизирующих корнеплоды грибов, которая сохранялась, хотя и с меньшей эффективностью, в менее полярных соединениях.

Антиоксидантное удаление радикалов (плюс)-катехина, протестированное против гальвиноксильного радикала, усиливается при реакции с нингидрином [374].

Для решения проблемы повышения резистентности микроорганизмов исследования были направлены на получение и испытание синтетических производных катехина. Систематическая этерификация 3-гидроксильных групп линейными алкильными цепями разной длины или замещенными бензильными группами позволила получить библиотеку 3-O-алкильных аналогов катехина [372], которые использовали для проверки противогрибковой активности. как функция структуры. Соединения с более длинными цепями (C14-C16) проявляли более слабую активность, чем соединения с цепями C8-C12.

Кроме того, варьируя функциональность -ОН в 3, было получено двенадцать производных (-)-катехина [373]. Только три соединения показали антибактериальную и противогрибковую активность выше, чем у стандартных препаратов (неомицин и миконазол). Исследования молекулярного докинга согласуются с экспериментальными результатами.

Бразилин и его окисленный аналог бразилеин (рис. 11) представляют собой производные хромана, обнаруженные в растениях (Caesalpinia sappan L.), известные своими противовоспалительными свойствами. Были получены новые синтетические производные для изучения их противоопухолевой активности. Синтез бразильцев [375] был осуществлен исходя из 1,3-дигидроксибензола (резорцина) и 3-хлорпропановой кислоты с образованием ключевого интермедиата 7-гидрокси-4-хроманона . Синтезированные бразилеины (рис. 1l) были проверены на противовоспалительное действие в отношении ряда линий раковых клеток человека, но только некоторые из синтетических производных продемонстрировали некоторое улучшение по сравнению с незамещенным бразилеином.

6.2. Фенолы от Chromen

Кумарин (2Н-хромен-2-он), наиболее распространенное производное хромена, и замещенные кумарины обнаружены в зеленых растениях, где они оказывают различное действие [377].

Принимая во внимание разнообразие реакций, ведущих к кумариновой гетероциклической системе [378], был синтезирован ряд замещенных кумаринов, а многообещающая активность была обнаружена у кумарин-конденсированных 14А-тиазепинов, синтезированных на основе 4-гидроксикумаринов (схема 40) [379].

Кумарины и бензокумарины, замещенные гидроксильной группой в положениях 7- или 8-, были получены и испытаны in vitro на ряд биологических активностей [380]. Как правило, они доставляли мощные поглотители супероксидных анионов и ингибировали перекисное окисление липидов in vitro; с другой стороны, они не проявляли значительной ингибирующей активности в отношении липоксигеназы.

6.3.Фенолы из хромона

Кверцетин (3,3'4',5,7-пентагидроксифлавон) представляет собой флавонол, широко присутствующий в растениях, пищевых продуктах и ​​напитках, часто вместе с физетином (3,3'4',7-тетрагидроксифлавон). .

Интерес к кверцетину был вызван его противораковыми, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Особое значение имеет антигипертензивный эффект [381]. Многие синтетические производные были приготовлены с целью получения кандидатов против рака, которые могли бы решить проблемы кверцетина: (i) низкая растворимость в воде, (ii) низкая биодоступность и (ii) быстрая деградация. Исследований биологической активности было недостаточно для оценки фактической эффективности этих производных, хотя некоторые из них казались многообещающими [382]. С другой стороны, простое комплексообразование с Cu(I) дает комплекс Cu(кверцетин)(bipy) с улучшенными антиоксидантными свойствами по сравнению со свободным кверцетином [383].

Интерес к терапевтическим свойствам кверцетина и его производных не ограничивается цитотоксичностью, о чем свидетельствует количество патентов, зарегистрированных в период с 2010 по 2015 год [384]. Отдельные значимые примеры собраны в таблице 2.

Большинство таких производных включало трансформации всех гидроксильных групп, при этом модификация гидроксильной группы C-3- приводила к усилению противораковой активности. Более того, биоактивность была значительно увеличена с помощью нанотехнологий.

Проблема малой растворимости в водефлавоноидыполифенолов рассматривали производные с гидрофильными заместителями, такие как сульфат [385].

Другой подход заключался в приготовлении конъюгатов сахаров с флавоноидом, представляющим собой агликон. Среди прочего, использовали глюкозу, галактозу и рамнозу.

Ферментативный синтез успешно модифицировал природные соединения с получением не только более растворимых, но и более эффективных соединений в медицине [386] или космецевтике[387].

Интересно, что рутин (2-(3,4-дигидроксифенил)-5,7-дигидрокси-3-[-L-рамнопиранозил-(1→6){ {11}}D-глюкопиранозилокси]-4H-хромен-4-он) был далее преобразован ферментативной реакцией переэтерификации в производные моно- и диацетата (схема 41) с сохранением антиоксидантных свойств и т.д. эффективная способность проникать через клеточную мембрану мышиных макрофагов [388]. Более того, ацетоксизамещенные рутины не были токсичными для клеток млекопитающих, и фермент можно было использовать повторно.

Примером важности замещенных сахаром флавоноидов является мирицитрин (мирицетин-3-O{- -L-рамнопиранозид), чья антиоксидантная активность оказывала защитное действие против повреждения ДНК [389].

Был подготовлен новый флавоноидный каркас для введения салицилатных и триметоксибензольных групп во флавоноиды [390]. Все соединения оценивали на антипролиферативную активность в отношении трех опухолевых клеток человека, демонстрирующих активность от умеренной до хорошей.

6.4.Фенолы из 2,3-дигидрохромона

Среди флаванонов, вторичных метаболитов растений с широким спектром биологической активности, интерес вызывает полосатый (5-гидрокси-7-метоксифлаванон), поскольку он является основным компонентом корневища пальчатого корня (Kaempferia pandurata), используется в кулинарии Юго-Восточной Азии, известно, что он обладает несколькими фармакологическими свойствами, среди которых многообещающим является противомикробное действие.

Аллилирование и пренилирование пиностробина проводили с помощью СВЧ-облучения (реакции Мицунобу и реакции метатезиса, перегруппировки Клайзена и Коупа) (схема 42), получая соединения, которые были протестированы против ряда линий раковых клеток [391]. Производные были более реакционноспособны, чем пиностробин, что авторы приписали лучшему взаимодействию с биологическими мишенями из-за повышенной липофильности, обеспечиваемой алкенильными заместителями.

Пинострибин пренилировали в простых условиях SN2 (схема 43), давая смесь продуктов, большинство из которых утратило структуру флаванона. Их разделили и проверили на противомикробную активность [392], показав умеренный эффект. Интересно, что несколько пренилированных кумаринов и кверцетинов были выделены из коры корня Broussonefia papyrifera в виде метаболитов, в некоторых случаях обладающих цитотоксической активностью [393].

Астильбин, сахарное производное флаванол-таксифолина, извлекается из лекарственных растений, обычно используемых в традиционной китайской медицине. Однако для их возможного фармацевтического применения астильбина, получаемого в результате экстракции, недостаточно. Эффективный процесс получения астильбина из таксифолина основан на микробной ферментации генетически модифицированной Escherichia coli (схема 44) [394].

Каскадная биокаталитическая система была разработана для получения 4'-O-глюкозидных производных нарингенина (5,7-дигидроксифлаванона), флавоноида с несколькими биологически активными эффектами, обнаруженного в винограде и апельсинах [395]. Этот метод основан на регенерации дифосфата уридина из сахарозы и его повторном использовании, а также на производстве препаративного масштаба. Таким же способом был получен кверцетин 7-OaL-рамнозид.

Интересно, что мирицитрин (мирицетин-3-O- -L-рамнопиранозид)[389] и нарингенин, присутствующие в экстрактах Cynara cardunculus, сильного природного гербицида, оказывали фитотоксическое действие на листья Trifolium incarnatum, открывая путь к естественным гербицидам, область, которая становится все более важной из-за растущей устойчивости сорняков к широко используемым [396].

7. Куркумин и куркуминоиды

Куркумин, [1,7-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)-1,6-гептадиен-3,5-дионел, желтый пигмент, выделенный из куркумы (Curcuma longa Linn), представляет собой многофункциональное соединение, которое, по крайней мере, если читать литературу последних двадцати лет, кажется своего рода панацеей от всех болезней современного общества, включая рак и болезнь Альцгеймера. Фенольно-ОН-группы обеспечивают антиоксидантные свойства, тогда как экстенсивная конъюгация за счет кетоенольного равновесия (схема 45) лежит в основе фотодинамической активности.

В нескольких недавних обзорах обсуждаются аспекты биологической активности [397-400] и возможного медицинского применения [70, 292, 401-404] куркуминов и производных. Важные аспекты, такие как новые методы доставки и синергетические эффекты с другими соединениями, также обсуждались вместе с механизмом действия [405]. Растущий интерес вызывают препараты на основе куркумина для лечения нейродегенеративных заболеваний [406], особенно болезни Альцгеймера [407] и рака [408].

Поиск новых производных куркумина мотивирован (i) необходимостью повышения доступности материала и (i) необходимостью улучшения растворимости в водном растворе.

Примечательно, что при обработке куркумина Cu(II) был выделен комплекс Cu(куркумин)(bipy), который обладал лучшим антиоксидантным и ДНК-связывающим действием по сравнению со свободным куркумином, будучи менее токсичным, благодаря своим противогрибковым свойствам [383]. . Также сообщалось, что наноконъюгаты серебра и куркумина, приготовленные сонохимическим методом, были протестированы на линиях клеток кожи и на антибактериальную активность в отношении Escherichia coli. Результаты показали, что наночастицы серебра были биосовместимы с куркумином, в то время как они делают куркумин более фотостабильным и более активным в качестве антибактериального средства [409].

Мы обсуждаем производные куркумина в соответствии со структурными изменениями.

7.1. Незначительные структурные изменения

Небольшие структурные изменения могут изменить эффективностькуркуминбиоактивность. Например, при введении одной метильной группы в положение 2 или двух метильных групп, как в 2,7-диметилкуркумине, наблюдалось усиление антиангиогенной активности и подавление роста опухоли [410] вместе с усилением противовоспалительной активности[411]. ] и устойчивость к ферментативному восстановлению [412] в отношении куркумина.

Диацетилкуркумин, легко получаемый ацетилированием исходного соединения, показал превосходную антибактериальную активность [413] и был эффективен в отношении антиартритной активности у мышей (таблица 3) [414].

Антиоксидантную активность куркумина сравнивали с активностью диметоксиметаболитов и гидрогенизированных производных [415]. Результаты показали, что насыщенные производные (тетрагидро-, гексагидро- и октаэдрические кумарины) обладают повышенной антиоксидантной активностью по отношению к кумарину (таблица 3).

Производное, полученное введением пренильных заместителей в оба ароматических кольца, было протестировано на окислительный стресс[416] (табл. 3), показывая равные или лучшие антиоксидантные свойства по отношению к куркумину.

Проводили более радикальное замещение, вводя электроноакцепторные заместители в бензольные кольца или даже конденсируя гетероциклы (табл. 3) [417].

7.2. Заместители в ненасыщенной цепи U

Большинство синтетических производных получают за счет введения заместителей в положение 4, что влияет на таутомерное равновесие куркумина. Важным биологическим действием, связанным с кето-енольным равновесием, является взаимодействие с агрегацией амилоида (А), присутствующей при болезни Альцгеймера. Было проведено обширное исследование кето-енольных таутомерных равновесий в замещенных куркуминах [432-434]. Недавно сообщалось, что 4,4-дизамещенный куркумин (рис. 12), где кето-форма является единственно возможной, связывает нефибриллярно-растворимые олигомеры А, становясь, как утверждают авторы, «первого поколения соединение, нацеленное на олигомеры А» [435].

Фторированные производные куркумина показали значительное ингибирование белка, взаимодействующего с тиоредоксином (TXNIP), который связан с множественными заболеваниями [418].

Был получен ряд производных куркумина, замещенных кислотными или сложноэфирными группами в положении 4 [436] (рис. 13). Кислотность, липофильность и кинетическую стабильность определяли вместе с активностью по удалению свободных радикалов, чтобы оценить любую взаимосвязь между структурой и активностью. Производные сложного эфира проявляли селективность в отношении клеток карциномы толстой кишки, вероятно, в результате их более высокой липофильности благодаря куркумину.

Другим подходом было введение ненасыщенного фрагмента в положение 4 (табл. 3) по реакции Кновенагеля с бензолкарбальдегидом, 4-гидроксибензальдегидом и 4-гидрокси-3-метоксибензальдегидом (ванилином)419. ]. Полученные производные были протестированы на противомалярийную активность в отношении P. falciparum, производное ванилина оказалось значительно активным. исследованы как антиоксиданты, и оба оказались эффективными в ослаблении катаракты в культивируемых хрусталиках крыс.

7.3. Модификация -дикарбонильной части

Было получено восемнадцать новых производных, по-прежнему имеющих гепта-1,6-диен-3,5-дионовую структуру куркумина, но с одной из карбонильных групп, включенной в циклогептаноновый фрагмент. синтезируется с помощью универсальной синтетической стратегии [421]. Один пример замещенного тропинона представлен в таблице 3. Авторы уверены, что семейство дикарбонилкуркуминов с тропановым кольцом будет иметь важную активность, поскольку простые монокарбонилтропаноны были цитотоксичны по отношению к клеткам рака молочной железы.

Библиотека производных куркумина была получена при взаимодействии с одним или двумя эквивалентами сульфаниламидов (выбранных среди сульфаниламидных препаратов) (схема 46) [437]. Антибактериальная и противогрибковая активность оценивалась в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов с хорошими результатами.

3,4-Дигидропиримидин-2(1H)-он и тионовые аналоги куркумина (табл. 3) были синтезированы с хорошим выходом методом однореакторной многокомпонентной циклоконденсации под МВ облучением [425]. Антибактериальные и антиоксидантные исследования были проведены in vitro, результаты которых авторы оценили как «умеренные» в первом случае и «отличные» во втором.

Было получено производное пиразола куркумина, чтобы попытаться включить в одну и ту же молекулу структурные особенности куркумина и астероидоподобного соединения (циклогексилбисфенол А) [422]. Было обнаружено, что это соединение обладает нейропротекторным действием в анализах клеточных культур, а также против внутриклеточного и внеклеточного амилоида. Кроме того, было обнаружено, что он обладает свойствами, улучшающими память, в тесте на распознавание объектов у крыс [423].

7.4. Частичная замена -дикарбонильной части

Частичная замена -дикарбонильной части куркумина считалась полезной для решения проблемы его неудовлетворительной стабильности. Серия монокарбонильных аналогов куркумина, синтезированных из удачно замещенного бензальдегида и циклоалкана [438-440]. Стабильность замещенных циклопентанонов и циклогексанонов была повышена in vitro. Цитотоксическая активность была также выше у циклогексанонов, с заметной важностью электронных эффектов заместителей (схема 47).

Аналоги аминокарбонилкуркумина были протестированы против провоспалительных цитокинов, демонстрирующих более сильную ингибирующую способность, чем куркумин.

Симметричные бис(арилиден)кетоны были получены реакцией циклоалканонов с замещенными бензальдегидами в альдольной конденсации, катализируемой кислотой. Большинство синтезированных соединений показали ингибирование роста клеток рака яичников, даже с клетками, устойчивыми к цисплатину [441].

Несколько синтетических аминокарбонильных аналогов куркумина были протестированы против Trichomonas vaginalis (считающейся «самой распространенной в мире невирусной инфекцией, передающейся половым путем») [442]; 15-дифенилпента-1, 4-диен{ {5}}один,15-бис(2-хлорфенил)пента-1.4-диен-3-один и 2,6-бис({ {13}}хлорбензилиден)циклогексанон обладает значительной противопаразитарной активностью при эффективных концентрациях ниже, чем у куркумина.

Совсем недавно первый, но очень многообещающий результат был получен с (2E,6E)-2,6-бис(2(трифторметил)бензилиден)циклогексаноном, который, как было обнаружено, заживляет диабетические раны в мышей [426] (табл. 3).

Была синтезирована дюжина аминокарбонильных аналогов куркумина, чтобы найти соединения с повышенной химической стабильностью и, в конечном итоге, с лучшей противораковой активностью в отношении некоторых раковых клеток человека [427]. Два из них (таблица 3) соответствовали требованиям и были последовательно протестированы против клеток меланомы, что привело к селективной токсичности428].

Новые куркуминоиды, включающие 4H-пирановые гетероциклы, были получены однореакторной конденсацией куркумина с пропанодинитрилом и замещенным бензолкарбальдегидом (схема 48) [443]. Последующая модификация -дикарбонильной части улучшила ингибирование -глюкозидазы, одного из ферментов, ответственных за гидролиз углеводов и, следовательно, за постпрандиальную гипергликемию. Это свойство, наряду с антиоксидантной активностью, может иметь благоприятные последствия в отношении сахарного диабета, тем более что не наблюдалось токсического действия на общую микрофлору кишечника человека.

7.5. Уменьшение длины ненасыщенной цепи

Аналог куркумина, 5-(3,4-дигидроксифенил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)пента-2,4- диен-1-он показал противовоспалительную активность у мышей (Таблица 3)[429]. Подобные соединения с таким же скелетом использовались для установления важности активации активных форм кислорода в подавлении онкогенеза [444]. По мнению авторов, эти соединения перспективны для разработки противоракового препарата с небольшим количеством побочных эффектов.

Было получено аналогичное, но более короткое соединение, (Z)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-3-фенилпро-2-ен-1-он. начать с 2-гидроксифенилметилкетона и бензоила

хлорид (схема 49). Полученная молекула показала селективную цитотоксичность в отношении клеток MCF-7 рака молочной железы [445], клеточных линий рака толстой кишки человека [446] и клеток остеосаркомы человека [447].

7.6. Derioatioes только с «половиной» структуры куркумина

Семейство соединений, названных авторами ретро-куркуминоидами, было получено для сохранения только «половины» структуры куркумина (схема 50), поскольку считалось, что -дикарбонильная часть ответственна за недостаточную стабильность куркумина [448]. Полученные соединения показали соответствующую цитотоксическую активность в отношении линий раковых клеток человека, но не повреждали здоровые клетки.

Синтетический аналог амида показал антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Он был протестирован с хорошими результатами при стеатозе печени у мышей с индуцированным ожирением [430] (таблица 3).

Библиотека гибридов куркумина-ресвератрола была синтезирована на основе гидразидного производного замещенной коричной кислоты и ряда замещенных бензальдегидов [449]. Пример, проиллюстрированный на Схеме 51, относится к наиболее многообещающему гибриду в качестве противоопухолевого многоцелевого агента.

7.7. Фотосенсибилизаторы

Куркумин может быть отличным фотосенсибилизатором из-за его хорошей биосовместимости, но практическое использование сильно ограничено его низкой стабильностью и плохой растворимостью в воде. Решение было найдено с получением производных куркумина с катионными заместителями [450] (рис. 14).

Все производные показали высокую стабильность при изменении рН и температуры. Что касается фотодинамических свойств, то они способны способствовать фотодинамической инактивации E.coli, при этом гексакатионные виды оказались наиболее эффективными, вероятно, из-за высокой гидрофильности.

Было проведено сравнительное исследование различных производных куркумина, синтезированных ad hoc, с целью увеличения проникновения в ткани, увеличения максимума абсорбции. Так, 1,11-дифенил-1,3,8,10-ундекатетраен-57-дион и 1,7-бис(4'-диметиламинофенил){{11 }},6-гептадиенил-3,5-дион показал многообещающие характеристики с точки зрения образования активных форм кислорода и, следовательно, эффективности в фотодинамической терапии [431]. 8. Выводы

Природные фенолы и их производные, обладающие биологической активностью, представляют собой быстрорастущую тему исследований ввиду их многочисленных настоящих и будущих применений. Их структурное разнообразие открывает множество возможностей для химических превращений, направленных на преодоление недостатков природных фенолов. Тем не менее, за исключением некоторых рекомендаций, появившихся в результате огромного количества публикаций, таких как необходимость улучшения стабильности и биодоступности биоактивных соединений, картина структурных требований еще не завершена ввиду оптимизации приложений in vivo и в полевых условиях. .