Детская надпочечниковая недостаточность: проблемы и решения Ⅱ

Генетические нарушения и другие состояния с повышенным риском надпочечниковой недостаточности

Среди нарушений биосинтеза холестерина выделяют синдром Смита-Лемли-Опитца23, при котором микроцефалия, микрогнатия, низко посаженные, повернутые назад уши, синдактилия второго и третьего пальцев ног, атипичные гениталии могут, хотя и редко, сочетаться с АИ; это аутосомно-рецессивное заболевание обусловлено дефектной 7-дегидрохолестеринредуктазой, поэтому повышенный уровень 7-дегидрохолестерина является диагностическим. При дефиците лизосомальной кислой липазы А24 AI возникает из-за кальцификациинадпочечникв результате накопления этерифицированных липидов; при младенческой форме, то есть болезни Вольмана, гепатоспленомегалия с фиброзом печени и мальабсорбцией приводит к смерти на первом году жизни, если ее не лечить заместительной ферментной терапией, такой как себелипаза альфа.25

Развитие надпочечниковможет нарушаться при Х-сцепленном врожденномгипоплазия надпочечников(AHC),13,26 расстройство, вызванное дефектным ядерным рецептором DAX-1, проявляющееся ИИ с потерей соли в младенчестве примерно в половине случаев, но также и позже, в детстве или подростковом возрасте, с двумя другими ключевыми особенностями, такими как гипогонадотропный гипогонадизм и нарушение сперматогенеза. Два синдрома сочетаютсягипоплазия надпочечниковс задержкой внутриутробного развития (ЗВУР): при синдроме IMAGe27, вызванном мутациями усиления функции CDKN1C, ЗВУР и AI проявляются метафизарной дисплазией и аномалиями мочеполовой системы; Вместо этого синдром MIRAGE28 характеризуется миелодисплазией, инфекциями, аномалиями половых органов и энтеропатией в результате мутаций, связанных с усилением функции SAMD9, с повышенным уровнем смертности.

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ПОЛУЧИТЕ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДОМ И 9% АКТЕОЗИДОМ ПРИ ИНФЕКЦИИ ПОЧЕК

В некоторых других условиях AI возникает из-за устойчивости к АКТГ. Семейная недостаточность глюкокортикоидов 1-го типа (FGD1)13,29 и 2-го типа (FGD2)30 обусловлена ​​дефектом рецептора АКТГ (MC2R) или его вспомогательного белка MRAP, и оба они проявляются ранней глюкокортикоидной недостаточностью (гипогликемия, длительная желтуха) и выраженной гиперпигментацией; обычно наблюдается отличный ответ на заместительную терапию кортизолом, даже если уровни АКТГ остаются повышенными.

При синдроме Олгроува или синдроме тройного А13,31 дефектный белок Аладин (аббревиатура от алакримия-ахалазия надпочечниковая недостаточность) приводит к первичной АКТГ-резистентности.надпочечниковая недостаточностьс ахалазией и отсутствием слезотечения, часто сочетающимся с неврологической дисфункцией, как периферической, центральной, так и вегетативной. Это аутосомно-рецессивное заболевание, фенотипически характеризующееся микроцефалией, низким ростом и гиперпигментацией кожи.32,33

Среди метаболических нарушений, связанных с AI, дефицит сфингозин-1-фосфат-лиазы (SGPL1)34 представляет собой сфинголипидоз с различными проявлениями, такими как стероидорезистентный нефротический синдром, первичный гипотиреоз, неопущение яичек, неврологические нарушения, лимфопения, ихтиоз; Интересно, что в случаях, когда нефротический синдром развивается до развития АИ, последний может маскироваться лечением глюкокортикоидами.

Адренолейкодистрофия (АЛД)35–37 представляет собой Х-сцепленное рецессивное проксимальное заболевание бета-окисления, обусловленное дефектом ABCD1, при котором накопление жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA) влияет практически наво всех случаях надпочечникисреди других тканей. У большинства пациентов наблюдаются прогрессирующие неврологические нарушения, но у некоторых ИА является единственным (примерно 10%) или первым проявлением, поэтому каждый необъяснимый ИА у мальчиков должен пройти оценку ЖКОДЦ в плазме для диагностики АЛД и уменьшения поражения головного мозга с помощью диеты с низким содержанием ЖКЖК (Лоренцо). масло) и аллогенная трансплантация костного мозга.Раннее заболевание-разработаны модифицирующие методы лечения. Генная терапия добавляет новые функциональные копии гена ABCD1 в гемопоэтические стволовые клетки с помощью лентивирусного вектора, реинфузирующего модифицированные клетки в кровоток пациента. Недавние испытания показывают обнадеживающие результаты.38

При синдроме Зеллвегера, вызванном мутациями в генах пероксина (PEX), пероксисомы отсутствуют, и заболевание возникает в неонатальном периоде с низкой выживаемостью после первого года жизни. Наконец, описано, что иногда развиваются митохондриальные нарушения: синдром Пирсона (сидеробластная анемия,дисфункция поджелудочной железыК этому классу относятся синдром MELAS (энцефалопатия с инсультоподобными эпизодами) и синдром Кернса-Сейра (внешняя офтальмоплегия, сердечная блокада, пигментные изменения сетчатки).39

Аутоиммунный патогенез (болезнь Аддисона) составляет примерно 15% случаев первичного АИ у детей, в отличие от подростков и взрослых, где он является наиболее распространенным механизмом; у половины этих детей наблюдаются также поражения других желез. Два синдрома различают специфические комбинации: при аутоиммунном полигландулярном синдроме типа 1 (APS1 или APECED)40 дефектный аутоиммунный регулятор AIRE вызывает AI, гипопаратиреоз, гипогонадизм, мальабсорбцию, хронический кожно-слизистый кандидоз; APS2 обычно проявляется в более позднем возрасте (третье четвертое десятилетие) при АИ, тиреоидите и сахарном диабете 1 типа (СД1). Антитела против фермента 21-гидроксилазы являются отличительной чертой АФС.

Помимо генетического заболевания, установлена ​​прочная связь между аутоиммунными состояниями и аутоиммунным первичным АИ: более 50% пациентов с последним также имеют одно или несколько других аутоиммунных эндокринных нарушений; с другой стороны, лишь у нескольких пациентов с СД1, аутоиммунным тиреоидитом или болезнью Грейвса развивается АИ. Например, в исследовании 629 пациентов с СД1 только у 11 (1,7%) были обнаружены аутоантитела к 21-гидроксилазе, причем у троих из них наблюдался AI.41 Тем не менее, этих пациентов следует рассматривать как группу повышенного риска развития заболевания. это потенциально смертельно, но его легко диагностировать и лечить; вот почему разумно проводить скрининг на аутоиммунный AI, по крайней мере, у пациентов с СД1, особенно если он связан с HLA DQ8 в сочетании с аллелями HLA DRB*0404, у которых наблюдалось развитие AI в 80% случаев, если также 21- аутоантитела к гидроксилазе положительные.42

Что касается иммунологических нарушений, то связь с целиакией, напротив, хорошо установлена: у пациентов с целиакией 11-раз повышен риск развития AI, в то время как в исследовании 6 из 76 пациентов с целиакией страдали целиакией, поэтому следует проводить взаимную оценку. у этих пациентов.43,44

Субклиническая надпочечниковая недостаточность

Субклинический ИИ представляет собой особенно коварную задачу для детского эндокринолога. Это представляет собой доклиническую стадию болезни Аддисона, когда аутоантитела к 21-гидроксилазе уже обнаруживаются, но очевидные симптомы еще отсутствуют. 21-Положительный результат на аутоантитела к гидроксилазе несет больший риск развития явного AI у детей, чем у взрослых: в исследовании оцененный риск составлял 100 % у детей по сравнению с 32 % у взрослых в течение среднего шестилетнего периода наблюдения. .45 Какнадпочечниковый кризисявляется потенциально смертельным состоянием, важно распознавать и адекватно лечить субклинический ИИ.

Хотя по определению субклинический АИ протекает бессимптомно, он может проявляться неспецифическими симптомами, такими как утомляемость, летаргия, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, запор) и гипотония; физические или психосоциальные стрессы иногда могут усугублять эти симптомы. При отсутствии симптомов можно идентифицировать субклинический АИ благодаря сочетанию с другими аутоиммунными эндокринопатиями.46

21-Титр аутоантител к гидроксилазе считается маркером аутоиммунной активности и коррелирует с прогрессированием заболевания.47 Другие сообщаемые факторы риска развития заболевания включают молодой возраст, мужской пол, гипопаратиреоз или сосуществование кандидоза, повышенную активность ренина или измененное синактен-тест при нормальных исходных уровнях кортизола и АКТГ.45 Повышение АКТГ считается лучшим предиктором прогрессирования клинической стадии через 2 года (чувствительность 94% и специфичность 78%).48

Лечение пациентов с субклиническим AI должно включать уровень кортизола в сыворотке, АКТГ, измерение ренина и синактеновый тест. Если в норме, кортизол и АКТГ следует повторить через 12–18 месяцев, а тест на синактен — каждые два года. После того, как результаты синактенового теста оказались ниже нормы, кортизол и АКТГ следует оценивать каждые 6–9 месяцев, если АКТГ остается в пределах нормы, или каждые шесть месяцев, если АКТГ становится повышенным.49 В последнем случае следует начать терапию гидрокортизоном.19 Эта стратегия предотвратит острые кризы и, возможно, улучшат качество жизни пациентов, сообщающих о неспецифических симптомах.

Диагностика

Лабораторное обследование стабильного пациента с подозрением на АИ следует начинать с комбинированного измерения кортизола и АКТГ в сыворотке ранним утром (между 6 и 8 часами утра) (рис. 2).

Рисунок 2. Алгоритм диагностики надпочечниковой недостаточности

Хотя значение кортизола часто включают в обширное обследование больного ребенка, интерпретировать отдельное значение кортизола обычно сложно: циркадный ритм кортизола сильно варьируется, а утренний пик непредсказуем; утренние уровни кортизола у детей с диагностированным АИ могут достигать 706 нмоль/л (97-й перцентиль); несколько факторов, таких как экзогенные эстрогены, могут изменять значения общего кортизола в сыворотке, влияя на соотношение свободного кортизола и кортизолсвязывающего глобулина или альбумин-связанного кортизола.7

Значительная вариабельность также наблюдается в зависимости от конкретного типа анализа кортизола; поэтому рекомендуется проверить референтные диапазоны в лаборатории. Масс-спектрометрический анализ и методы новой платформы (Roche Diagnostics Elecsys Cortisol II)50 обладают большей специфичностью, поскольку определяют более низкие концентрации кортизола, чем стандартные иммуноанализы.15 Низкий уровень кортизола в сыворотке крови при нормальном или низком уровне АКТГ совместим с CAI. В таких случаях уровни кортизола в утренней сыворотке ниже 3 мкг/дл (83 нмоль/л) лучше всего предсказывают AI, тогда как значения выше 13 мкг/дл (365 нмоль/л) склонны исключать его.51 Вот почему в большинстве случаев для диагностики необходим динамический тест, который был введен для оценки гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) в случае промежуточных значений.5

Тест на толерантность к инсулину (ITT) считается золотым стандартом диагностики CAI, поскольку гипогликемия приводит к отличной активации оси HPA; более того, он позволяет одновременно оценить уровень гормона роста у пациентов с подозрением на ХПГБ. Сывороточный кортизол измеряют исходно и через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 минут после внутривенного введения 0,1 МЕ/кг обычного инсулина; тест действителен, если уровень глюкозы в сыворотке снижается на 50% или ниже 2,2 ммоль/л (40 мг/дл).52 CAI диагностируется при<20 µg/dL (550 nmol/L) cortisol value at its peak.15 Hypoglycemic seizures and hypokalemia (due to glucose infusion) are the main risks of this test so it is contraindicated in case of a history of seizures or cardiovascular disease.

Тест стимуляции глюкагоном (GST, от 30 мкг/кг до 1 мг внутримышечно с измерением кортизола каждые 30 минут в течение 180 минут) также позволяет оценить дефицит CAI и гормона роста, но характеризуется частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и плохой специфичностью.8

Метирапон является 11-ингибитором гидроксилазы, тем самым уменьшая синтез кортизола и устраняя его отрицательную обратную связь по высвобождению АКТГ. Ночной метирапоновый тест основан на пероральном приеме 30 мг/кг метирапона в полночь и измерении 11-дезоксикортизола на следующее утро: в случае CAI его уровень не достигнет 7 мкг/дл (200 нмоль/л). ). Однако этот тест может вызватьнадпочечниковый кризистак что это выполняется редко.

Учитывая профиль безопасности и точность, аналоги кортикотропина, такие как тетракозактрин (Synacthen®) или косинтропин (Cortrosyn®), рекомендуются в качестве тестов стимуляции первой линии. Тем не менее, ложноотрицательные результаты вероятны в случае недавнего или умеренного дефицита АКТГ, который не вызвал быатрофия надпочечников. Стандартный тест с короткой дозой синактена (SDSST) основан на введении 250 мкг флакона с синактеном с измерением уровня кортизола в сыворотке в начале исследования, а также через 30 и 60 минут после него. CAI диагностируется, если пиковый уровень кортизола<16 µg/dL (440 nmol/ L), or excluded if >39 мкг/дл (1076 нмоль/л). Однако пороговые значения как для иммуноанализа на новой платформе, так и для масс-спектрометрического анализа кортизола в сыворотке составляют от 13,5 до 14,9 мкг/дл (от 373 до 412 нмоль/л).53 Доза Синактена в 250 мкг считается супрафизиологическим стимулом, поскольку она в 500 раз превышает концентрацию кортизола в сыворотке крови. Доза АКТГ, превышающая минимальную, вызывает максимальный ответ кортизола (500 нг/1,73 м2). Короткий синактеновый тест с низкой дозой (LDSST) был введен как более чувствительный тест первой линии у детей старше двух лет.54 Рекомендуемая доза составляет 1 мкг55, которая содержится в 1 мл раствора, полученного путем разведения 250 мкг флакона в 250 мл физиологического раствора. Затем уровень кортизола в сыворотке измеряют исходно и через 30 минут, что приводит к диагностике CAI, если<16 µg/dL (440 nmol/L), otherwise ruling it out if >22 мкг/дл (660 нмоль/л). Используя эти пороговые значения, LDSST является более точным, чем SDSST у детей, с площадью под кривой ROC 0,99 (95% ДИ 0,98–1, 00).56 LDSST не был проверен в тяжелобольные пациенты, острые заболевания гипофиза или хирургическое вмешательство или лучевая терапия, а также нарушение цикла сна-бодрствования. Пациентов с неопределенным результатом LDSST следует дополнительно обследовать с помощью ITT или метирапонового теста.

Наконец, тест на CRH основан на введении человеку CRH (Ferring®) в дозе 1 мкг/кг и может отличать вторичный AI от третичного, но его пороговые значения до сих пор точно не определены.57

При диагностике ХАИ следует оценить уровень других гормонов гипофиза (пролактин, ИФР-1, ЛГ, ФСГ, свТ4, ТТГ), а также провести МРТ гипофизарной области для исключения неопластических или инфильтративных процессов.

Начальныйнадпочечниковая недостаточность(PAI) should be suspected in case of low serum cortisol with elevated ACTH levels. When hypocortisolemia has been confirmed, ACTH levels >Уровень 66 пмоль/л или более чем в два раза превышающий верхний предел лучше всего позволяет предсказать PAI. Тем не менее, для диагностики всегда рекомендуется подтверждающий динамический тест.19 Учитывая сопоставимую точность между стандартной и низкой дозой SST, зарегистрированной у этих пациентов, SDSST рекомендуется как наиболее осуществимый тест.58 Кроме того, в случаях с подозрением на PAI следует определять активность ренина плазмы или прямая оценка ренина и альдостерона для оценки дефицита минералокортикоидов.

Этиологическое исследование подтвержденного PAI должно начинаться с оценки антител к 21-гидроксилазе: в случае положительного результата дифференциальный диагноз будет включать болезнь Аддисона и APS1 или APS2. Пациенты с отрицательными аутоантителами надпочечников вместо этого должны быть проверены на ВГК путем измерения 17- гидроксипрогестерона, АЛД (если молодой мужчина) путем оценки ЖКОДЦ и туберкулеза, если он эндемичен;надпочечникивизуализация завершит обследование, чтобы исключить инфекцию, кровотечение или опухоль.6

Хотя во многих странах уже реализован универсальный скрининг новорожденных на ВГКН, позволяющий своевременно проводить заместительную терапию, измерения базального кортизола и кортизона в слюне могут улучшить скрининг CAH в будущем: этот метод прост, экономически эффективен и не зависит от связывающих белков. 15

Уход

Всем пациентам с надпочечниковой недостаточностью необходима длительная заместительная терапия глюкокортикоидами. Лицам с PAI также требуется заместительная терапия минералокортикоидами вместе с потреблением соли по мере необходимости (таблица 4). В противном случае рекомендации не рекомендуют заместительную терапию андрогенами.5,9,19

Пероральный гидрокортизон является заместительной терапией первого выбора у детей из-за его короткого периода полувыведения, быстрого пика концентрации в плазме, более низкой эффективности и меньшего количества побочных эффектов, чем преднизолон и дексаметазон.5,8 В зависимости от эндогенного производства режимы заместительной дозировки варьируются от от 7,5 до 15 мг/м2/день, разделенные на две, три или четыре дозы.19 Первую и самую большую дозу следует принимать при пробуждении, следующую - во второй половине дня, чтобы избежать нарушений сна. Небольшие и частые дозы имитируют физиологический ритм секреции кортизола, но описаны высокие пиковые уровни кортизола после приема препарата и длительные периоды гипокортизолемии между дозами.8,9 У некоторых детей наблюдаются низкие концентрации кортизола и симптомы недостаточности кортизола (например, усталость, тошнота). , головная боль), несмотря на изменения в дозировке. Эта группа пациентов может воспользоваться преимуществами использования препаратов гидрокортизона с модифицированным высвобождением, таких как Chronocort® и Plenadren®. Пленадрен®, одобренный для взрослых, представляет собой быстро высвобождающуюся оболочку гидрокортизона с последующим медленным высвобождением гидрокортизона из центра таблетки. Выпускается в форме таблеток по 5 и 20 мг. Park и соавт. продемонстрировали более плавные профили кортизола и нормальный рост и набор веса при использовании Пленадрена у детей.59 В некоторых случаях непрерывная подкожная инфузия гидрокортизона с использованием технологии инсулиновой помпы оказалась осуществимым, хорошо переносимым и безопасным вариантом для избранных пациентов. пациенты с плохим ответом на традиционную терапию.19

Мониторинг терапии глюкокортикоидами основан на росте, увеличении веса и самочувствии. Измерения уровня кортизола обычно бесполезны, за исключением случаев, когда существует несоответствие между суточными дозами и симптомами пациента.15 Одновременное применение гидрокортизона и индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, требует увеличения дозы глюкокортикоидов. И наоборот, ингибирование CYP3A4 ухудшает метаболизм гидрокортизона.5

Замещение минералокортикоидов не требуется, если у пациента нормальная ренин-ангиотензин-альдостероновая ось и, следовательно, нормальная секреция альдостерона, а также при ХАИ. Напротив, пациентам с PAI и подтвержденным дефицитом альдостерона необходим флудрокортизон в дозе 0,1–0,2 мг/день при совместном применении с гидрокортизоном, который обладает некоторой минералокортикоидной активностью. При использовании других синтетических глюкокортикоидов для замены могут потребоваться более высокие дозы флудрокортизона. Младенцам младше одного года также следует дополнительно давать хлорид натрия из-за относительно низкого потребления натрия с пищей и относительной резистентности почек к минералокортикоидам. Доза составляет примерно 1 грамм (17 мг-экв) в день.19

Хирургическое вмешательство и анестезия увеличивают потребность в глюкокортикоидах в пред-, интра- и послеоперационном периодах (таблица 4). Все дети с АИ должны получать внутривенную дозу гидрокортизона при индукции (2 мг/кг при небольших или обширных операциях под общей анестезией). Для небольших процедур или седации ребенок должен получить двойную утреннюю дозу гидрокортизона перорально.60

Криз надпочечников является опасным для жизни состоянием, лечение эффективно, если его начать своевременно, и его нельзя откладывать ни по какой причине. Гидрокортизон следует ввести как можно скорее внутривенно болюсно в дозе 4 мг/кг с последующей непрерывной инфузией в дозе 2 мг/кг/день до стабилизации. Альтернативно его можно вводить болюсно каждые четыре часа внутривенно или внутримышечно. При затрудненном периферическом венозном доступе внутримышечный путь должен быть первым выбором. Для противодействия гипотонии следует вводить болюс физиологического раствора 0,9% в дозе 20 мл/кг; при шоке он может повториться в общей сложности до 60 мл/кг в течение одного часа. При гипогликемии следует ввести 10% раствор декстрозы в дозе 5 мл/кг.5,19,61,62

Patients with AI require additional doses of glucocorticoids in case of physiologic stress such as illness or surgical procedures to avoid an adrenal crisis. Home management of illness with a fever (>38 степень), рвота или диарея, основаны на увеличении в два-три раза обычной дозы при пероральном приеме. Если ребенок не переносит пероральную терапию, следует ввести гидрокортизон внутримышечно (табл. 4).

Обучение лиц, осуществляющих уход, и пациентов (в подростковом возрасте) имеет решающее значение для предотвращения криза надпочечников. Они должны распознавать признаки и симптомы криза надпочечников и должны получить карту неотложной помощи при приеме стероидов с правилами больничного дня. Врачи, назначающие препараты, должны предусмотреть дополнительные пероральные глюкокортикоиды и адекватную подготовку по экстренному самостоятельному введению гидрокортизона.

Рекомендации

1. Чармандари Э., Николаидес Н., Хрусос Г. Надпочечниковая недостаточность.Ланцет. 2021;383(9935):2152–2167. doi:10.1016/S0140-6736(13) 61684-0

2. Белый ПК. Надпочечниковая недостаточность. В:Учебник педиатрии Нельсона. Эльзевир.2019:11575–11617. 

3. Белый ПК. Физиология надпочечников.Учебник педиатрии Нельсона. Эльзевир.2019. 

4. Батлер Дж., Кирк Дж. Заболевания надпочечников. В:Детская эндокринология и диабет. Издательство Оксфордского университета.2020:274–288. 

5. Патти Дж., Гуззети С., Ди Йорги Н., Лоче С. Центральная надпочечниковая недостаточность у детей и подростков.Best Pract Res Clin Эндокринол Метаб. 2018;32(4):425–444. дои: 10.1016/дж. beem.2018.03.012

6. Мартин-Грейс Дж., Дайнин Р., Шерлок М., Томпсон С.Дж. Надпочечниковая недостаточность: физиология, клиническая картина и проблемы диагностики.Клин Чим Акта. 2020;505:78–91. doi:10.1016/j.cca.2020.01.029

7. Шонак М., Блэр Дж.К., Дэвис Дж.Х. Как интерпретировать одно измерение кортизола.Практика обучения детей Arch Dis. 2020;105:347–351. doi:10.1136/archdischild-2019-318431

8. Парк Дж., Диди М., Блэр Дж. Диагностика и лечение недостаточности надпочечников в детстве и подростковом возрасте.Арка Дис Чайлд. 2016;101:860–865. doi:10.1136/archdischild-2015-308799

9. Хасебай Э.С., Пирс Ш., Кроне Н.П., Кямпе О. Надпочечниковая недостаточность.Ланцет. 2021;397:613–629. doi:10.1016/S0140-6736(21)00136-7

10. Спейзер П., Аззиз Р., Баскин Л. и др. Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита стероидной 21-гидроксилазы: рекомендации по клинической практике Общества эндокринологов.J Clin Эндокринол Метаб. 2010;95 (9): 4133–4160. doi:10.1210/jc.2009-2631

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ПОЛУЧИТЕ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДОМ И 9% АКТЕОЗИДОМ ПРИ ИНФЕКЦИИ ПОЧЕК