Периферия и мозг, врожденный и адаптивный иммунитет при болезни Паркинсона Часть 2

Адаптивный иммунитет при болезни Паркинсона: HLA и Т-клетки

Фагоцитоз -syn приведет белок к MHC, кодируемому HLA-системой (рис. 1). HLA представляет собой высокополиморфную группу генов, подразделяемых на области класса I (MHCI) и класса II (MHCII), расположенные на хромосоме 6. Эти гены являются ключевыми для связывания врожденных и адаптивных иммунных ответов и отвечают за отбор Т-клеток, отбор проб антигенов. , активация и индукция адаптивных иммунных ответов. Связывая генетику с риском БП, GWAS выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в HLA-DR, которые связаны с поздним началом идиопатической БП, что указывает на роль иммунной системы в восприимчивости к БП [75]. SNP в HLA-DR связаны с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).

После первоначального GWAS эти результаты были воспроизведены с участием нескольких аллелей MHCII, включая HLA-DRB5*01 и HLADRB1*15:01 [188]. Эти SNP находятся в некодирующей области HLA [75, 188], что позволяет предположить, что они, вероятно, влияют на экспрессию MHCII, которая, как было подтверждено, выше в РВМС, выделенных от пациентов с БП, несущих SNP [94].

Адаптивная иммунная система может распознавать и атаковать более сложные и специфические патогены, такие как бактерии, вирусы и грибки. Он в основном состоит из Т-клеток и В-клеток, которые могут распознавать специфический патоген и высвобождать антитела или продуцировать клетки памяти, чтобы быстрее и эффективнее убивать тот же патоген при следующей встрече с ним. С этой точки зрения адаптивная иммунная система и иммунная система являются двумя важными компонентами иммунной системы человека, и они тесно связаны и влияют друг на друга. Поэтому в нашей повседневной жизни нам необходимо уделять внимание повышению нашего иммунитета. Мы обнаружили, что Цистанхе может повышать иммунитет. Цистанхе богат различными антиоксидантными веществами, такими как витамин С, витамин С, каротиноиды и т. д. Эти ингредиенты могут удалять свободные радикалы и снимать окислительный стресс, повышая сопротивляемость иммунной системы.

Нажмите Польза цистанхе для здоровья

В ЦНС белки MHCII экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках (APC), таких как резидентная микроглия ЦНС и пограничные макрофаги, а также в периферически инфильтрирующих моноцитах и ​​макрофагах, происходящих из моноцитов. В посмертном мозге БП клетки HLA-DR плюс обнаруживаются рядом с нейронами с патологией -син [35] в ЧС [123], а также CD4 плюс и CD8 плюс Т-клетки, окружающие нейромеланин плюс нейроны [16].

Более того, экспрессия HLA-DR в ЦНС коррелирует с тяжестью заболевания [89], что позволяет предположить, что презентация антигена и адаптивные иммунные механизмы имеют решающее значение для нейродегенерации. В животных моделях БП на основе -syn-вирусных векторов сообщалось о реактивном MHCII плюс микроглии [9, 77, 150], а также о инфильтрирующих моноцитах/макрофагах [78, 79] и Т-клетках [78, 148, 150]. , 186]. Генетический дефицит MHCII [77], коактиватора транскрипции MHCII CIITA [186] и CD4 (Harms et al., неопубликовано) являются нейропротекторными, указывая на критическую роль презентации антигена ЦНС Т-клеткам CD4 в нейродегенерации.

Хотя это и не связано с генетическими исследованиями, исследования посмертных тканей также показали экспрессию MHCI на нейронах в ЧС и голубом пятне пациентов с БП и она близка к CD8 плюс Т-клеткам [25]. Интересно, что эти нейроны реагируют на IFN и активируют функциональный MHCI на клеточной поверхности, активно представляя антигены CD8 T-клеткам, что указывает на новый механизм избирательной уязвимости нейронов при БП [25].
Как уже упоминалось, в посмертном мозге БП CD4 плюс и CD8 плюс Т-клетки были обнаружены в ЧС [16, 162] вблизи кровеносных сосудов и окружающих нейромеланин плюс нейроны [16], что указывает на роль Т-клеток в патогенезе БП. Взаимодействие между MHCII плюс -APC, вероятно, важно и отвечает за повышенную экспрессию цитокинов, происходящих из Т-клеток, особенно IFN- и TNF, в мозге, крови и спинномозговой жидкости, наблюдаемую при БП [13, 187].

В поддержку того, что Т-клетки вызывают воспаление при БП, многочисленные исследования за последние годы сообщили об изменениях в субпопуляциях Т-клеток, наиболее заметном снижении числа наивных, CD4 Т-хелперных клеток (Th), цитотоксических Т-клеток (CD8) и Т-регуляторных (Treg) клеток. ячеек, в то время как другие не сообщили об изменениях или увеличении общего числа (обзор в [59]). Это снижение Th при БП недавно было связано с уменьшением популяций Th2, Th17 и регуляторных Т-клеток; кроме того, CD4-Th-клетки у пациентов с БП демонстрируют Th1--зависимый иммунный ответ с повышенной продукцией IFN- и TNF [108]. Однако другое недавнее исследование Sommer et al. показали увеличение количества клеток Th17 при БП по сравнению с контролем, а последующие исследования с использованием этих клеток Th17, экспрессирующих IL-17A, у пациентов с БП оказывали прямое токсическое воздействие на нейроны, полученные из иПСК, экспрессирующие IL-17R, что позволяет предположить, что Th17 клетки могут быть регуляторами выживаемости дофаминергических нейронов в экспериментальной модели БП [162]. В целом, эти результаты свидетельствуют о дисбалансе Th-клеток в сторону провоспалительных фенотипов, что может способствовать нейродегенерации.

Текущие исследования показывают, что не обязательно количество конкретных подмножеств Т-клеток, а эффекторный (Tef) ответ, который вызывает воспаление при БП. Исследования на людях обнаружили не изменение количества Treg, а снижение способности Treg подавлять активность клеток Tef [153] in vitro, что указывает на снижение способности регулировать воспалительные реакции при БП. Кроме того, мы показали, что Т-клетки in vivo по-разному реагируют на периферические инъекции мономерного и модифицированного -сина (фибриллярного или нитрированного), и эти реагирующие на конформеры Т-клетки работают, чтобы модулировать микроглию в головном мозге [130].

Кроме того, мы также сообщили, что в модели БП мыши -syn AAV2/5 клетки Treg, по-видимому, играют важную роль в модификации фенотипов заболевания, поскольку вакцинация модифицировала популяции Treg на периферии [33], увеличила количество клеток Treg в головном мозге и уменьшила - синпатология [148], что указывает на модуляцию Т-клеток как на потенциальную защитную стратегию.

В поддержку Т-клеток, вызывающих воспаление, ключевое исследование Sulzer и его коллег показало, что РВМС, полученные от пациентов с БП, реагировали на фрагменты пептида -syn [166], подтверждая антигенность -syn, открытие, которое с тех пор было воспроизведено [115]. Их подход показал, что -syn-производные эпитопы, особенно эпитопы в области pSer129 (связанные с тельцами Леви), распознаются в первую очередь CD4+ Т-клетками, а также CD8+, хотя и реже [166].

Интересно, что было показано, что один конкретный пептидный фрагмент, активирующий Т-клетки, связывается с высокой аффинностью с аллелями HLA DRB5*01 и DRB1*15:01, еще больше усиливая роль -syn-управляемой презентации антигена и последующей активации адаптивного иммунитета [166]. В последующем исследовании авторы показали, что реактивность -syn в Т-клетках возникает до постановки диагноза заболевания и особенно высока на ранней стадии заболевания и снижается позже, что еще раз подчеркивает значимость стадии заболевания для иммунного ответа. 113]. Интересно, что -syn-реактивные Т-клетки высвобождали IFN- и IL -4, связанные с ответами Th1 и Th2 соответственно. Однако они также высвобождали IL -10, противовоспалительный цитокин, несмотря на отсутствие экспрессии маркеров Treg-клеток [113], что подтверждает возможное истощение противовоспалительной способности по мере прогрессирования заболевания. Будущие исследования необходимы для определения динамического прогрессирования ответа Т-клеток и того, являются ли иммунотерапевтические стратегии нацеливания на Т-клетки модифицирующими заболевание при БП.

Гуморальные реакции: В-клетки и аутоантитела

В то время как В-клетки способствуют заболеванию ЦНС своим действием на периферии, исследования роли В-клеток в БП на сегодняшний день ограничены [146]. В стационарных условиях В-клетки присутствуют в паренхиме ЦНС в небольшом количестве (~0.1 клеток/см2) и в периваскулярном пространстве [5], и это подмножество В-клеток может увеличиваться в количестве и/или эффекторная функция [105, 119]. Это присутствие В-клеток в пространствах, связанных с ЦНС, указывает на роль В-клеток в иммунном надзоре и антиген-специфической памяти, а также вовлекает механизмы заболевания, которые, вероятно, зависят от возраста и нейродегенеративных заболеваний [146].

При БП В-клетки не были обнаружены в посмертном мозге, однако отложения IgG были обнаружены на дофаминергических нейронах в ЧС и тельцах Леви в ЦНС [131]. В поддержку возрастных фенотипов при БП было показано, что аутоантитела уменьшаются при БП, что указывает на защитную роль В-клеток, обеспечивая средства внеклеточного клиренса патологического -сина [10, 19]. В других исследованиях был обнаружен повышенный уровень -син-антител при наследственных формах БП [134] или при спорадических формах БП в крови [159] и спинномозговой жидкости [3, 86]. Эти противоречивые результаты были недавно рассмотрены в метаанализе, в котором авторы пришли к выводу, что различия в когортах, контроле и технических подходах могут объяснить расхождения [158]. Хотя пока неясно, являются ли эти анти-- -syn-антитела, полученные от пациентов, нейропротекторными или нет, поскольку анализы in vitro показывают, что антитела способствуют клиренсу -syn [8], и это также подтверждается исследованиями in vivo [47]. ], что привело к продолжающимся в настоящее время клиническим испытаниям с использованием пассивной и активной иммунизации.

Растворимые иммунные биомаркеры-предикторы исхода заболевания?

Из-за доступности периферических биожидкостей было высказано предположение, что иммунные биомаркеры могут позволить раннюю диагностику заболеваний и персонализированную оценку прогрессирования заболевания. Несколько лабораторий сообщили об изменениях в структуре цитокинов и хемокинов в биологических жидкостях пациентов с болезнью Паркинсона (таблица 2). В двух недавних метаанализах сообщалось об увеличении содержания нескольких про- и противовоспалительных цитокинов и других молекул, связанных с иммунитетом, как в спинномозговой жидкости, так и в сыворотке пациентов с БП, что свидетельствует о сложной регуляции иммунных событий, происходящих параллельно в головном мозге и на периферии [102, 141].

происходящие параллельно в головном мозге и на периферии [102, 141]. Подтверждая воспаление при БП и его пагубную роль, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), белка острой фазы, может предсказывать снижение когнитивных функций [125] и прогноз заболевания при БП [154] и коррелировать с тяжелыми двигательными симптомами у пациентов с БП. 151]. Более того, «провоспалительный профиль», обнаруженный в сыворотке пациентов с впервые диагностированной болезнью Паркинсона (таблица 2), был связан с более низкими двигательными показателями и более быстрым снижением моторики [187]. Соответственно, использование анти-ФНО связано с более низкой частотой БП [138], а также показало нейропротекторный эффект в моделях БП [122]. Другое исследование у пациентов с ранней стадией БП показало повышенный уровень ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6 в крови (по сравнению с контрольной группой) [101]. IL-2 также повышен в головном мозге пациентов с БП [145], что особенно важно из-за его важной роли в выживании и активации Т-клеток.

Повышение уровня IL-1 у пациентов с БП подтверждает участие инфламмасом, что также подтверждается увеличением уровня NLRP3 в крови [29] и головном мозге пациентов с БП [112]. Повышенные уровни белка NLRP3, каспазы -1 и IL-1 наблюдались в РВМС пациентов с БП, где, опять же, уровни IL-1 в плазме были повышены и коррелировали с моторной тяжестью. Уровни -syn в сыворотке также были значительно выше у пациентов с БП и коррелировали как с показателями моторной тяжести, так и с экспрессией IL-1 [49]. Напротив, в недавнем исследовании сообщалось о более низких уровнях -сина и каспазы-1 в сыворотке крови при болезни Паркинсона по сравнению с контрольной группой [185]. Несмотря на противоречивые результаты, оба исследования показали корреляцию между -syn и каспазой -1, подтверждающую связь -syn в воспалительном каскаде, что требует дальнейших исследований.

Несколько исследований подтверждают пагубную роль в привлечении иммунных клеток и предполагают, что хемокины особенно важны для прогрессирования болезни Паркинсона и при более агрессивных формах болезни Паркинсона. Соответственно, в лонгитюдном исследовании CCL3 (MIP1) и CCL2 были сывороточными биомаркерами, вносящими наибольший вклад в прогностические модели моторной тяжести [2]. И действительно, в спинномозговой жидкости пациентов с БП наблюдается увеличение активированных Т-клеток и неклассических моноцитов вместе с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и CCL2 [157].

Кроме того, хемокины IL-8, CCL2 и CCL4 особенно важны при агрессивных подтипах БП, например, у пациентов с PD-LRRK2 с диффузной/злокачественной БП [17] и при GBA-PD, где IL-8 коррелировал с более высоким когнитивным дефицитом [27]. Активация моноцитов, по-видимому, особенно актуальна для когнитивного компонента БП. Соответственно, у пациентов с БП с более высоким риском развития когнитивных симптомов наблюдались более значительные изменения в моноцитарной популяции [185]. Более того, мы показали, что растворимый CD163, который продуцируется исключительно моноцитами/макрофагами во время активации, повышен в ЦСЖ при БП и прямо коррелирует с -syn и косвенно с когнитивными показателями [127]. Таким образом, более высокая моноцитарная активация была связана с ухудшением когнитивных функций. Кроме того, при БП с деменцией уровни иммунной активации, оцененные с помощью ПЭТ PK11195, значительно коррелировали со снижением когнитивных показателей [46]. Таким образом, иммунный компонент, по-видимому, более легко проявляется в тех случаях, когда течение прогрессирования БП агрессивно и связано с более выраженными когнитивными нарушениями.

Блуждающий нерв, кишечник и периферическое воспаление

Гипотеза Браака предполагает, что β-синпатология и БП могут начинаться на периферии желудочно-кишечного тракта и через блуждающий нерв и дорсальное двигательное ядро ​​(ДМЯ) прогрессировать к головному мозгу; следовательно, патология наблюдается в периферической нервной системе (ПНС) и ЦНС. Действительно, периферическая денервация, связанная с блуждающим нервом, была показана при БП (обзор в [15]). Это будет иметь прямое влияние на иммунную систему, в частности, через так называемый воспалительный рефлекс: двунаправленную противовоспалительную связь между мозгом и периферией, которая зависит от DMV и передачи сигналов ацетилхолина. Это включает селезенку, кишечник, Т-клетки, макрофаги и несколько ядер нейронов (обзор в [30]). Боргаммер и др. недавно предложил новую гипотезу о двух подтипах БП, основанную на том, проявлялись ли у пациентов первые признаки нейродегенерации: в ПНС, БП в первую очередь тела, или в ЦНС: БП в первую очередь в мозгу [85].

Соответственно, в моделях на основе -syn у грызунов патология -syn может распространяться в двух направлениях между кишечником и мозгом [174, 175]. В то время как предполагаемое тело сначала показывает признаки RBD, быстрое прогрессирование и более выраженные когнитивные нарушения, мозг в первую очередь является RBD-отрицательным и демонстрирует более легкое прогрессирование заболевания. В свете теории Боргхаммера, первыми миелоидными клетками, столкнувшимися с агрегированными -syn, будут периферические моноциты и макрофаги при типе БП в первую очередь тела, в отличие от микроглии при подтипе БП в мозгу. Более того, потеря иммунного контроля, осуществляемая DMN, будет происходить на ранних стадиях PD в организме, что может способствовать более быстрому и более тяжелому прогрессированию этого подтипа. Соответственно, у пациентов с RBD (предполагаемая PD в организме) наблюдается снижение противовоспалительного цитокина IL -10, а не провоспалительный профиль, который может быть связан с поражением DMN [100].

Как прямое следствие результатов дегенерации ПНС при БП интерес представляют исследования, касающиеся оси кишечник-мозг и влияния микробиоты на нейродегенерацию. Интересно, что в модели rAAV- -syn грызунов сверхэкспрессия -syn в ЧС приводила к изменениям энтеральной нервной системы и изменению микробиоты [129], в то время как в трансгенной модели -syn PD микробиота влияла на процесс нейродегенерации [129]. 147]. Действительно, изменения в микробиоте были связаны с болезнью Паркинсона [167], а также с RBD, что позволяет предположить, что это может быть фактором очень раннего значения [81]. Влияние микробиоты на формирование иммунной системы известно давно, но это новая захватывающая концепция в области БП (обзор в [88]). Актуальность желудочно-кишечного тракта также изучалась в эпидемиологических исследованиях, предполагающих, что риск и заболеваемость БП ниже у лиц, перенесших ваготомию или аппендэктомию в более раннем возрасте [168, 169]. В этом контексте воспалительные явления в пищеварительном тракте (как и в аппендиксе) кажутся очень важными, особенно из-за обогащения -syn мышечно-кишечного сплетения аппендикса и присутствия макрофагов с поглощенным -syn в этой области [66]. ]. Это также подтверждается связью БП с ВЗК [18]. Воспаление и дисбактериоз приведут к негерметичной стенке кишечника, что может вызвать иммунную активацию, которая способствует нейродегенерации (рис. 1).

Недавнее исследование обнаружило повышенный уровень эндотоксина в крови пациентов с БП, особенно у пациентов с повышенным риском развития деменции, что свидетельствует об активной роли бактериальной инфекции в исходе заболевания [185]. Это согласуется с синергетическим нейротоксическим эффектом хронического (периферического) ЛПС и -сина, показанным в лаборатории Хонга [56, 193]. Интересно, что исследование на мышах WT показало, что внутрибрюшинная инъекция ЛПС перед периферическим внутривенным введением -syn приводит к интернализации -syn воспалительными моноцитами, которые, в свою очередь, могут инфильтрировать мозг, что позволяет предположить, что периферические активированные моноциты могут действовать как троянский конь при БП. , способствуя поступлению периферического (модифицированного) -сина в ЦНС [137]. В целом это способствовало гипотезе двойного удара о болезни Паркинсона и дополнительно подтверждает сложную и мультисистемную природу болезни Паркинсона (см. [92]).

Другие факторы, связанные с -синуклеином и иммунным ответом при болезни Паркинсона

Лизосомальная дисфункция, по-видимому, находится в центре патологии -сина, процесса, имеющего особое значение для глии (см. обзор [52]); в связи с этим мы кратко обсудим два белка, генетически связанных с БП: LRRK2 и глюкоцереброзидазу (Gcase). LRRK2 экспрессируется в иммунных клетках, но значительно выше в моноцитах и ​​микроглии, чем в Т-клетках [58], что позволяет предположить, что LRRK2 является ключевым игроком во врожденном иммунитете. Геномные исследования указывают на то, что мутации LRRK2 связаны не только с болезнью Паркинсона, но и с другими воспалительными заболеваниями, в частности с ВЗК, что дополнительно подтверждает функциональную роль LRRK2 в иммунных клетках [179]. Внутри клетки LRRK2 участвует в фагоцитозе посредством пути аутофагии/лизосомной деградации [155], а мутация LRKK2 приводит к аномальной шаперон-опосредованной аутофагии и накоплению -syn [82]. Белки Rab были идентифицированы как субстраты для киназной активности LRRK2 [114, 143], что указывает на роль LRRK2 в транспортировке через мембраны и регуляции функций иммунных клеток, таких как фагоцитоз, экзоцитоз и презентация антигена. LRRK2 также участвует в модуляции маркеров клеточной поверхности в моноцитах и ​​микроглии [172] и регуляции продукции цитокинов [124], а патогенные мутации связаны с усиленным нейровоспалением и нейродегенерацией при системном воспалении [106].

Как уже упоминалось, иммунные клетки будут реагировать на -син, вызывая воспаление и клиренс/деградацию белка. Эти два процесса могут быть опосредованы LRRK2 из-за общих рецепторных путей (как к -syn, так и к LRRK2) или за счет LRRK2-опосредованного направления к аутофагической деградации [37]. Патогенные мутации LRRK2, по-видимому, нарушают способность микроглии интернализовать и деградировать -syn [99]. Кроме того, экспрессия и фосфорилирование LRRK2 увеличиваются в микроглии и моноцитах при стимуляции TLR2 или TLR4 [124, 155], оба -син взаимодействующие. Хотя ответ LRRK2 немного отличался у моноцитов и клеточных линий микроглии, в обоих случаях наблюдался дефицит аутофагии при нокдауне LRRK2 [155], что еще больше указывает на участие LRRK2 в регуляции лизосомной деградации в миелоидных клетках. В исследовании на людях как бессимптомные, так и пациенты с БП, носители мутации LRRK2 G2019S, показали повышенные уровни периферических воспалительных цитокинов [43], что свидетельствует о патологическом вкладе мутаций LRRK2 в опосредование периферического иммунного ответа. В целом это предполагает, что нарушение регуляции этих и других сигнальных путей, связанных с LRRK2-, может быть связано с накоплением -syn и последующим нейровоспалением. Для получения соответствующей дополнительной информации о роли LRRK2 в модуляции иммунной системы мы отсылаем читателя к [22, 179].

Мутации в гене GBA1, кодирующем лизосомальный фермент Gcase, ответственны за возникновение аутосомного нарушения накопления липидов, болезни Гоше (БГ), характеризующейся отложением глюкоцереброзидов в моноцитах-макрофагах. Мутации GBA1 являются наиболее важными генетическими факторами риска БП [161]. Посмертный анализ ткани головного мозга пациентов с ГБА-БП показал повышенный уровень -сина в ЧС и значительную корреляцию между снижением уровня белка Gcase и увеличением p129/общего -сина [69]. Действительно, сообщалось о биохимической связи между GBA и -syn, при этом мутации GBA приводили к накоплению -syn в клетках человека [36] и патологии -synuclein на моделях мышей, связанной с отказом аутофагии [152]. Кроме того, патология -syn сама по себе может приводить к лизосомальной дисфункции [121]. Таким образом, аддитивный эффект мутаций GBA на лизосомальную недостаточность и накопление липидов может объяснить более высокий наблюдаемый риск БП. Примечательно, что у носителей GBA без манифестной болезни Паркинсона наблюдается иммунная активация с помощью ПЭТ PK1195 при СН [126], что подтверждает раннюю роль в иммунной системе.

Интересно, что LRRK2 и GCase, по-видимому, сходятся, поскольку мутация LRRK2 приводила к снижению GCase в клетках, полученных от пациентов, а ингибирование активности киназы LRRK2 повышало активность GCase в нейронах с мутациями LRRK2 или GBA1 [191]. Соответственно, активация GCase может восстановить здоровье нейронов в моделях iPSC генетической GBA и LRRK2 PD [20]. Gcase также был защитным в модели периферической синуклеинопатии, основанной на инъекциях -syn PFF в кишечник, подтверждая важность целостности лизосомной функции при периферической патологии при БП [28]. Соответственно, активность Gcase была снижена в моноцитах пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона [6], что еще больше поддерживает лизосомную дисфункцию в периферических миелоидных клетках. Было показано, что в моноцитарных макрофагах пациентов с БГ 1 типа активация инфламмасом является результатом нарушения лизосомальной аутофагии [1]. В этих клетках увеличение p62 приводило к активации пути p65-NFκB, что само по себе способствовало экспрессии воспалительных цитокинов и увеличению секреции IL-1 [1], обеспечивая связь между воспалением, накопление лизосом и нарушение аутофагии, три основных процесса с возможными соответствующими последствиями для клиренса -syn и патогенеза БП. Необходима дополнительная работа, чтобы выяснить значение таких мутаций в иммунных клетках в нейродегенеративном процессе -syn. Подробнее см.: [126, 163].

Выводы

Становится все более очевидным, что иммунная система является значимым компонентом патогенеза заболевания при БП, поскольку имеются убедительные доказательства существования врожденных и адаптивных иммунных механизмов как в моделях заболеваний человека, так и на моделях животных, основанных на -синах. По мере развития исследований и развития методологий обнаружения становится очевидным, что эти изменения в иммунном компоненте при БП происходят на ранней стадии и динамически изменяются по мере прогрессирования заболевания. Хотя ранее считалось, что задействуются иммунные механизмы, специфичные для ЦНС, исследования теперь показали, что в этом воспалительном событии участвуют как мозг, так и периферические иммунные клетки, что дает убедительные доказательства перекрестных помех врожденной и адаптивной иммунной системы в ЦНС и на периферии.

В основе патогенеза заболевания -син оказался ключевым игроком, поскольку он не только способствует характерной патологии, наблюдаемой в посмертной ткани БП, но также играет ключевую роль в активации и стимулировании воспаления и нейродегенерации при БП человека. Эти центральные пути управляемой -syn врожденной и адаптивной иммунной активации были недавно выделены на животных моделях, основанных на -syn, которые сыграли важную роль в моделировании болезней человека. Использование этих моделей на животных параллельно с исследованиями на людях позволило нам выявить новые пути, потенциально приводящие к нейродегенерации в ПНС и ЦНС, которые включают не только иммунную систему, но также затрагивают микробиом кишечника, генетическую предрасположенность и иммунные проблемы окружающей среды. Мы считаем, что анализ лонгитюдных изменений воспалительного профиля у пациентов в сочетании с периферическим иммунным профилированием, тестированием микробиома кишечника, анализом -син крови и спинномозговой жидкости, а также ПЭТ-визуализацией может предоставить уникальную возможность для открытия или выявления уникальных иммунных биомаркеры для прогнозирования исходов и прогрессирования заболевания. Раннее обнаружение и четкое понимание прогрессирующего вовлечения иммунной системы в БП может привести к новым терапевтическим средствам, которые нацелены не только на специфические компоненты ЦНС, но и на периферию, обеспечивая нейропротекцию и останавливая прогрессирование заболевания.

Благодарности

Мы благодарны профессору доктору Малу Тэнси за ее наставничество, а также полезные и проницательные научные дискуссии, касающиеся темы этого обзора.

Финансирование

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов. Финансовая поддержка исследования, о котором идет речь в этой статье, была предоставлена ​​Фондом Майкла Дж. Фокса, Датским фондом Паркинсона и Орхусским университетом Forskningsfond AU IDEAS Center NEURODIN. SAF финансируется доктором философии. стипендия от доктора философии. Школа медицинского факультета Орхусского университета.

Открытый доступ

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете автора(ов) оригинала. ) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя.

Рекомендации

1. Afaki E, Moaven N, Borger DK, Lopez G, Westbroek W, Chae JJ et al (2016) Накопление лизосом и нарушение аутофагии приводят к активации воспаления в макрофагах Гоше. Ячейка старения 15: 77–88. https://doi.org/10.1111/acel.12409

2. Ахмади Растегар Д., Хо Н., Холлидей Г. М., Дзамко Н. (2019) Прогнозирование прогрессирования болезни Паркинсона с использованием машинного обучения и сывороточных цитокинов. NPJ Паркинсон Дис 5:14. https://дои. орг/10.1038/с41531-019-0086-4

3. Ахтар Р.С., Ликата Дж.П., Лук К.С., Шоу Л.М., Трояновски Дж.К., Ли В.М. (2018) Измерение аутоантител к альфа-синуклеину в сыворотке и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Паркинсона. Дж. Нейрохим 145:489–503. https://дои. орг/10.1111/jnc.14330

4. Аль-Кассаби А., Цао Т.С., Раколта А., Кремер Т., Канамеро М., Белоусов А. и др. (2020) Иммуногистохимическое обнаружение патологии синуклеина в коже при идиопатическом расстройстве поведения во сне с быстрыми движениями глаз и паркинсонизме. Мов Беспорядок. https://дои. орг/10.1002/mds.28399

5. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE (2003)В-лимфоциты в нормальном головном мозге: отличие от ВИЧ-ассоциированных лимфоидных инфильтратов и лимфом. Мозг 126: 1058–1067. https://doi.org/10.1093/brain/awg118

6. Аташразм Ф., Хаммонд Д., Перера Г., Добсон-Стоун С., Мюллер Н., Пикфорд Р. и др. (2018) Снижение активности глюкоцереброзидазы в моноцитах у пациентов с болезнью Паркинсона. Научный отчет 8:15446. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x

7. Aufray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S и др. (2007) Мониторинг кровеносных сосудов и тканей популяцией моноцитов с патрулирующим поведением. Sci (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) 317: 666–670. https://doi.org/10.1126/science.1142883

8. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, Ho DH, Park EB, Yang NY и др. (2012) Клиренс внеклеточного альфа-синуклеина с помощью антител предотвращает передачу агрегата от клетки к клетке. J Neurosci 32: 13454–13469. https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI.1292-12.2012

9. Баркхольт П., Санчес-Гуахардо В., Кирик Д., Ромеро-Рамос М. (2012)Долговременная поляризация микроглии при гиперэкспрессии альфа-синуклеина у нечеловеческих приматов. Неврология. https://дои. org/10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

10. Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W et al (2013) Естественно встречающиеся уровни аутоантител к альфа-синуклеину ниже у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврология 80:169–175. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1

11. Biber K, Neumann H, Inoue K, Boddeke HW (2007) Нейрональные сигналы «вкл» и «выкл» контролируют микроглию. Trends Neurosci 30: 596–602. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007

12. Bliederhaeuser C, Grozdanov V, Speidel A, Zondler L, Ruf WP, Bayer H и др. (2016) Возрастные дефекты поглощения олигомера альфа-синуклеина в микроглии и моноцитах. Acta Neuropathol 131: 379–391. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2

13. Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P (1995) Интерлейкин -1 бета и интерлейкин -6 повышены в спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона de novo. больные болезнью. Neurosci Lett 202: 17–20

14. Бонен Н.И., Ху МТМ (2019)Нарушение сна как потенциальный фактор риска и прогрессирования болезни Паркинсона. J Parkinsons Dis 9: 603–614. https://doi.org/10.3233/jpd-191627

15. Боргхаммер П., Ван Ден Берге Н. (2019)Болезнь Паркинсона, в первую очередь мозг, и болезнь Паркинсона: гипотеза. J Parkinsons Dis 9: S281– S295. https://doi.org/10.3233/JPD-191721

16. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V et al (2009) Инфильтрация CD4 плюс лимфоциты в мозг способствует нейродегенерации в мышиной модели болезни Паркинсона. J Clin Invest 119: 182–192. https://дои. org/10.1172/JCI36470 (36470[pii])

17. Brockmann K, Schulte C, Schneiderhan-Marra N, Apel A, PontSunyer C, Vilas D et al (2017) Воспалительный профиль различает клинические подтипы болезни Паркинсона, связанной с LRRK2-. Eur J Neurol 24:427-e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223

18. Брудек Т. (2019) Воспалительные заболевания кишечника и болезнь Паркинсона. J Parkinsons Dis 9: S331–S344. https://doi.org/10.3233/JPD-191729

19. Brudek T, Winge K, Folke J, Christensen S, Fog K, Pakkenberg B et al (2017) Снижение аутоиммунных антител при болезни Паркинсона и множественной системной атрофии; шаг к иммунотерапевтическим стратегиям. Мол Нейродегенер 12:44. https://дои. орг/10.1186/с13024-017-0187-7

20. Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D (2019) Модулятор глюкоцереброзидазы дикого типа улучшает патогенные фенотипы в моделях дофаминергических нейронов болезни Паркинсона. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitr предполагаемый.aau6870

21. Bussi C, Peralta Ramos JM, Arroyo DS, Gallea JI, Ronchi P, Kolovou A и др. (2018) Альфа-синуклеиновые фибриллы привлекают TBK1 и OPTN к участкам повреждения лизосом и вызывают аутофагию в клетках микроглии. Дж. Клеточные науки. https://doi.org/10.1242/jcs.226241

22. Cabezudo D, Baekelandt V, Lobbestael E (2020) Гипотеза множественных поражений при болезни Паркинсона: LRRK2 и воспаление. Передние Неврологи 14:376. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376

23. Cao S, Standaert DG, Harms AS (2012). Субъединица гамма-цепи Fc-рецепторов необходима для индуцированной альфа-синуклеином провоспалительной передачи сигналов в микроглии. J Нейровоспаление 9:259.https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-259

24. Cao S, Theodore S, Standaert DG (2010)Fcgamma-рецепторы необходимы для передачи сигналов NF-kappaB, активации микроглии и дофаминергической нейродегенерации в мышиной модели болезни Паркинсона с AAV-синуклеином. Мол Нейродегенер 5:42. https://doi.org/10.1186/1750-1326-5-42

25. Cebrian C, Zucca FA, Mauri P, Steinbeck JA, Studer L, Scherzer CR и др. (2014) Экспрессия MHC-I делает катехоламинергические нейроны восприимчивыми к Т-клеточно-опосредованной дегенерации. Община Нац 5:3633.

26. Chahine LM, Beach TG, Brumm MC, Adler CH, Coffey CS, Mosovsky S и др. (2020) Распределение альфа-синуклеина in vivo во многих тканях и биологических жидкостях при болезни Паркинсона. Неврология 95:e1267–e1284. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000 010404

27. Chahine LM, Qiang J, Ashbridge E, Minger J, Yearout D, Horn S и др. (2013) Клинические и биохимические различия у пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями GBA и без них. ДЖАМА Нейрол 70:852–858. https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274

28. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM и др. (2020) Альфа-синуклеиновые фибриллы, посеянные в кишечнике, способствуют дисфункции кишечника и патологии головного мозга, особенно у старых мышей. Nat Neurosci 23: 327–336. https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7

29. Чаттерджи К., Рой А., Банерджи Р., Чоудхури С., Мондал Б., Гальдер С. и др. (2020) Воспаление и альфа-синуклеин при болезни Паркинсона: перекрестное исследование. Дж. Нейроиммунол 338:577089. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089

30. Чаван С.С., Трейси К.Дж. (2017) Основные нейронауки в иммунологии. Дж. Иммунол 198:3389–3397. https://doi.org/10.4049/ Иммунол.1601613

31. Chen Z, Li G, Liu J (2020) Вегетативная дисфункция при болезни Паркинсона: значение для патофизиологии, диагностики и лечения. Нейробиол Дис 134:104700. https://doi.org/10.1016/j. нбд.2019.104700

32. Choi YR, Kang SJ, Kim JM, Lee SJ, Jou I, Joe EH et al (2015) FcgammaRIIB опосредует ингибирующее действие агрегированного альфа-синуклеина на микроглиальный фагоцитоз. Нейробиол Дис 83:90–99. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025

33. Christiansen JR, Olesen MN, Otzen DE, Romero-Ramos M, Sanchez-Guajardo V (2016) Вакцинация альфа-синуклеином модулирует активацию регуляторных Т-клеток и микроглию при отсутствии патологии головного мозга. J Нейровоспаление 13:74. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0532-8

34. Codolo G, Plotegher N, Pozzobon T, Brucale M, Tessari I, Bubacco L, et al (2013) Запуск инфламмасомы агрегированным альфа-синуклеином, воспалительная реакция при синуклеинопатиях. ПЛОС ОДИН 8:e55375. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375

35. Croisier E, Moran LB, Dexter DT, Pearce RK, Graeber MB (2005)Воспаление микроглии в черной субстанции Паркинсона: связь с отложением альфа-синуклеина. J Нейровоспаление 2:14

36. Cullen V, Sardi SP, Ng J, Xu YH, Sun Y, Tomlinson JJ et al (2011)Мутанты кислой бета-глюкозидазы, связанные с болезнью Гоше, болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви, изменяют процессинг альфа-синуклеина. Энн Нейрол 69: 940–953. https://дои. орг/10.1002/ана.22400

37. Daher JP (2017)Взаимодействие LRRK2 и альфа-синуклеина при болезни Паркинсона. Adv Neurobiol 14: 209–226. https://дои. орг/10.1007/978-3-319-49969-7_11

38. Daniele SG, Beraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss KA (2015) Активация MyD88-зависимой передачи сигналов TLR1/2 с помощью неправильно свернутого альфа-синуклеина, белка, связанного с нейродегенеративными расстройствами. Научный сигнал 8: ra45. https://дои. org/10.1126/scisignal.2005965

39. Dhillon JS, Trejo-Lopez JA, Rife C, Levites Y, Sacino AN, Borchelt DR и др. (2019) Сравнительный анализ in vivo индукции и передачи патологии альфа-синуклеина у трансгенных мышей с помощью лизата мозга MSA и рекомбинантного альфа-синуклеиновые фибриллы. Acta Neuropathol Commun 7:80. https://дои. орг/10.1186/с40478-019-0733-3

40. Doorn KJ, Moors T, Drukarch B, van de Berg W, Lucassen PJ, van Dam AM (2014) Фенотипы микроглии и толл-подобный рецептор 2 в черном веществе и гиппокампе случайных случаев заболевания тельцами Леви и пациентов с болезнью Паркинсона. Acta Neuropathol Commun 2:90. https://дои. орг/10.1186/с40478-014-0090-1

41. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, LamontagneProulx J, Kriz J и др. (2015) Экспрессия Toll-подобных рецепторов в крови и мозге пациентов и мышиная модель болезни Паркинсона. Int J Neuropsychopharmacol. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu103

42. Dufy MF, Collier TJ, Patterson JR, Kemp CJ, Luk KC, Tansey MG, et al (2018) Включения альфа-синуклеина, подобные тельцам Леви, вызывают реактивный микроглиоз перед дегенерацией ниграла. J Нейровоспаление 15:129. https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z

43. Дзамко Н., Роу Д.Б., Холлидей Г.М. (2016)Увеличение периферического воспаления у бессимптомных носителей лейцин-богатой повторной мутации киназы 2. Мов Беспорядок 31: 889–897. https://doi.org/10.1002/mds.26529

44. Earls RH, Menees KB, Chung J, Barber J, Gutekunst CA, Hazim MG и др. (2019) Интрастриарная инъекция предварительно сформированных альфа-синуклеиновых фибрилл изменяет профили центральных и периферических иммунных клеток у нетрансгенных мышей. J Нейровоспаление 16:250. https://дои. орг/10.1186/с12974-019-1636-8

45. Earls RH, Menees KB, Chung J, Gutekunst CA, Lee HJ, Hazim MG, Rada B, Wood LB, Lee JK (2020) NK-клетки очищают альфа-синуклеин, а истощение NK-клеток усугубляет патологию синуклеина на мышиной модели. альфа-синуклеинопатии. Proc Natl Acad Sci USA 117: 1762–1771. https://doi.org/10.1073/pnas.1909110117

46. ​​Edison P, Ahmed I, Fan Z, Hinz R, Gelosa G, Ray Chaudhuri K и др. (2013) Микроглия, амилоид и метаболизм глюкозы при болезни Паркинсона с деменцией и без нее. Нейропсихофармакология 38: 938–949. https://doi.org/10.1038/npp.2012.255

47. El-Agnaf O, Overk C, Rockenstein E, Mante M, Florio J, Adame A и др. (2017) Дифференциальные эффекты иммунотерапии антителами, нацеленными на олигомеры и фибриллы альфа-синуклеина, в трансгенной модели синуклеинопатии. Нейробиол Дис 104:85–96. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002

48. Emmer KL, Waxman EA, Covy JP, Giasson BI (2011) У мышей, трансгенных по альфа-синуклеину человека E46K, развивается Леви-подобная и тау-патология, связанная с возрастными, вредными двигательными нарушениями. J Biol Chem 286:35104–35118. https://дои. org/10.1074/jbc.M111.247965 (M111.247965[pii])

49. Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y et al (2020). Системная активация инфламмасомы NLRP3 и уровни альфа-синуклеина в плазме коррелируют с тяжестью моторики и прогрессированием болезни Паркинсона. J Нейровоспаление 17:11. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

50. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W et al (2013) Toll-подобный рецептор 4 необходим для зависимой от альфа-синуклеина активации микроглии и астроглии. Глия 61: 349–360. https://doi.org/10.1002/glia.22437

51. Феррейра С.А., Ромеро-Рамос М. (2018)Ответ микроглии при болезни Паркинсона: вмешательство альфа-синуклеина. Front Cell Neurosci 12:247. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247

52. Филиппини А., Дженнарелли М., Руссо I (2019)Альфа-синуклеин и глия при болезни Паркинсона: полезный или вредный дуэт для эндолизосомной системы? Cell Mol Neurobiol 39:161–168.https://doi.org/10.1007/s10571-019-00649-9

53. Freeman D, Cedillos R, Choyke S, Lukic Z, McGuire K, Marvin S et al (2013) Альфа-синуклеин вызывает разрыв лизосом и появление катепсин-зависимых активных форм кислорода после эндоцитоза. ПЛОС ОДИН 8:e62143. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143

54. Funk N, Wieghofer P, Grimm S, Schaefer R, Buhring HJ, Gasser T et al (2013) Характеристика периферических гемопоэтических стволовых клеток и моноцитов при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок 28: 392–395. https://doi.org/10.1002/mds.25300

55. Gao HM, Kotzbauer PT, Uryu K, Leight S, Trojanowski JQ, Lee VM (2008)Нейровоспаление и окисление/нитрование альфа-синуклеина связаны с дофаминергической нейродегенерацией. J Neurosci 28: 7687–7698. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0143- 07.2008 (28/30/7687[pii])

56. Gao HM, Zhang F, Zhou H, Kam W, Wilson B, Hong JS (2011) Нейровоспаление и дисфункция альфа-синуклеина усиливают друг друга, вызывая хроническое прогрессирование нейродегенерации в мышиной модели болезни Паркинсона. Environment Health Perspect 119:807–814. https://doi.org/10.1289/ehp.1003013

57. Gardai SJ, Mao W, Schule B, Babcock M, Schoebel S, Lorenzana C и др. (2013) Повышенный уровень альфа-синуклеина нарушает функцию врожденных иммунных клеток и является потенциальным периферическим биомаркером болезни Паркинсона. PLOS ONE 8:e71634. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0071634

58. Gardet A, Benita Y, Li C, Sands BE, Ballester I, Stevens C et al (2010) LRRK2 участвует в ответе IFN-gamma и ответе хозяина на патогены. Дж. Иммунол 185:5577–5585. https://дои. орг/10.4049/Иммунол.1000548

59. Garretti F, Agalliu D, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Sulzer D (2019)Аутоиммунитет при болезни Паркинсона: роль альфасинуклеин-специфических Т-клеток. Фронт Иммунол 10:303. https://дои. орг/10.3389/fmmu.2019.00303

60. Джордж С., Рей Н.Л., Тайсон Т., Эскибель С., Мейердирк Л., Шульц Э. и др. (2019) Микроглия влияет на перенос альфа-синуклеина между клетками в мышиной модели болезни Паркинсона. Мол Нейродегенер 14:34. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3

61. Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A и др. (2006) In vivo визуализация активации микроглии с [11C] (R)-PK11195 ПЭТ при идиопатической болезни Паркинсона. Нейробиол Дис 21:404–412. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002

62. Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM (2002) Нейрональная альфа-синуклеинопатия с тяжелым двигательным расстройством у мышей, экспрессирующих человеческий альфа-синуклеин A53T. Нейрон 34: 521–533

63. Gliem M, Schwaninger M, Jander S (2016) Защитные свойства периферических моноцитов/макрофагов при инсульте. Биохим Биофиз Акта 1862: 329–338. https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004

64. Gomez-Isla T, Irizarry MC, Mariash A, Cheung B, Soto O, Schrump S et al (2003) Двигательная дисфункция и глиоз с сохраненными дофаминергическими маркерами у трансгенных мышей с альфа-синуклеином A30P человека. Нейробиол Старение 24: 245–258

65. Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S et al (2018)Ингибирование воспаления предотвращает патологию альфа-синуклеина и дофаминергическую нейродегенерацию у мышей. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066

66. Gray MT, Munoz DG, Gray DA, Schlossmacher MG, Woulfe JM (2014)Альфа-синуклеин в слизистой оболочке аппендикса у неврологически интактных субъектов. Мов Беспорядок 29: 991–998. https://дои. орг/10.1002/mds.25779

67. Грозданов В., Блидерхойзер С., Руф В.П., Рот В., Фундель Клеменс К. и др. (2014) Воспалительная дисрегуляция моноцитов крови у пациентов с болезнью Паркинсона. Acta Neuropathol 128: 651–663. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4

68. Грозданов В., Буссе Л., Хофмайстер М., Блидерхойзер С., Мейер С., Мадиона К. и др. (2019) Повышение иммунной активации патологическим альфа-синуклеином при болезни Паркинсона. Энн Нейрол 86: 593–606. https://doi.org/10.1002/ana.25557

69. Gundner AL, Duran-Pacheco G, Zimmermann S, Ruf I, Moors T, Baumann K et al (2019) Анализ опосредования пути показывает, что GBA влияет на статус болезни с тельцами Леви за счет повышения уровня альфа-синуклеина. Нейробиол Дис 121:205–213. https://doi.org/10.1016/j. нбд.2018.09.015

70. Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q и др. (2020)Микроглиальные экзосомы облегчают передачу альфа-синуклеина при болезни Паркинсона. Мозг. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90

71. Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L et al (2017) Клеточное поглощение антител, селективных к олигомеру альфа-синуклеина, усиливается за счет внеклеточного присутствия альфа-синуклеина и опосредуется через Fc гамма рецепторы. Cell Mol Neurobiol 37: 121–131. https://doi.org/10.1007/s10571-016-0352-5

72. Gustot A, Gallea JI, Sarroukh R, Celej MS, Ruysschaert JM, Raussens V (2015)Амилоидные фибриллы являются молекулярным триггером воспаления при болезни Паркинсона. Biochem J 471: 323–333. https://doi.org/10.1042/BJ20150617

73. Холл С., Джанелидзе С., Сурова Ю., Виднер Х., Зеттерберг Х., Ханссон О. (2018) Концентрация маркеров воспаления в спинномозговой жидкости при болезни Паркинсона и атипичных паркинсонических расстройствах. Научный отчет 8:13276. https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z

74. Halliday GM, Stevens CH (2011)Глия: инициаторы и прогрессоры патологии при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок 26: 6–17. https://doi.org/10.1002/mds.23455

75. Hamza TH, Zabetian CP, Tenesa A, Laederach A, Montimurro J, Yearout D и др. (2010) Общие генетические вариации в области HLA связаны со спорадической болезнью Паркинсона с поздним началом. Нат Жене 42: 781–785. https://doi.org/10.1038/ng.642

76. Hansson O, Hall S, Ohrfelt A, Zetterberg H, Blennow K, Minthon L et al (2014) Уровни олигомеров альфа-синуклеина в спинномозговой жидкости повышены при болезни Паркинсона с деменцией и деменции с тельцами Леви по сравнению с болезнью Альцгеймера. Res Ther Альцгеймера 6:25. https://doi.org/10.1186/alzrt 255

77. Harms AS, Cao S, Rowse AL, Thome AD, Li X, Mangieri LR, et al (2013) MHCII необходим для индуцированной альфа-синуклеином активации микроглии, пролиферации Т-клеток CD4 и дофаминергической нейродегенерации. J Neurosci 33: 9592–9600. https://дои. org/10.1523/JNEUROSCI.5610-12.2013

78. Хармс А.С., Делик В., Том А.Д., Брайант Н., Лю З., Чандра С. и др. (2017) Альфа-синуклеиновые фибриллы рекрутируют периферические иммунные клетки в мозге крыс перед нейродегенерацией. Acta Neuropathol Commun 5:85. https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9

79. Хармс А.С., Стандарт Д.Г. (2014) Моноциты и болезнь Паркинсона: захватчики извне? Мов Беспорядок 29:1242. https://doi.org/10.1002/mds.25993

80. Хармс А.С., Том А.Д., Ян З., Шонхоф А.М., Уильямс Г.П., Ли Х и др. (2018)Введение периферических моноцитов необходимо для индуцированного альфа-синуклеином воспаления и нейродегенерации в модели болезни Паркинсона. Опыт Нейрол 300: 179–187. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010

81. Heintz-Buschart A, Pandey U, Wicke T, Sixel-Doring F, Janzen A, Sittig-Wiegand E et al (2018) Назальный и кишечный микробиом при болезни Паркинсона и идиопатическом расстройстве поведения во сне с быстрыми движениями глаз. Мов Беспорядок 33:88–98. https://дои. орг/10.1002/mds.27105

82. Ho PW, Leung CT, Liu H, Pang SY, Lam CS, Xian J и др. (2020) Зависимое от возраста накопление олигомерного SNCA/альфа-синуклеина в результате нарушения деградации в мышиной модели болезни Паркинсона с нокаутом мутантного LRRK2. : роль терапевтической активации шаперон-опосредованной аутофагии (CMA). Автофагия 16: 347–370.

For more information:1950477648nn@gmail.com