Потенциальные последствия кверцетина при аутоиммунных заболеваниях

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Аутоиммунные заболевания представляют собой всемирную проблему здравоохранения с растущими показателями заболеваемости и характеризуются разрушением и нарушением регуляции иммунной системы. Хотя их этиология и патогенез остаются неясными, применение биологически активных добавок к пище постепенно расширяется у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в основном благодаря их положительным эффектам, относительной безопасности и низкой стоимости. Кверцетин — это природный флавоноид, широко присутствующий во фруктах, травах и овощах. Было показано, что он обладает широким спектром полезных эффектов и биологической активности, в том числепротивовоспалительное, антиокислительныйи нейропротекции. В нескольких недавних исследованиях сообщалось, что кверцетин ослаблял ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз и системную красную волчанку у людей или животных моделей. В этом обзоре обобщены данные о фармакологическом применении кверцетина при аутоиммунных заболеваниях, что подтверждает точку зрения о том, что кверцетин может быть полезен для их профилактики и лечения.

Ключевые слова:аутоиммунные заболевания, кверцетин, ревматоидный артрит, воспаление, оксидативный стресс

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Введение

Аутоиммунные заболевания представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся системными синдромами, при которых аутореактивные адаптивные иммунные реакции способствуют иммуноопосредованному повреждению клеток и органов (1). Патогенез и этиология этих заболеваний не совсем ясны, но считается, что сложное взаимодействие генетического риска, факторов окружающей среды, психических факторов и случайных событий нарушает баланс иммунологической толерантности и аутоиммунитета (2, 3). Полифенол кверцетин (3,3',4',5,7-пентагидроксифлавон) представляет собой диетический флавоноид, который обычно содержится в овощах (спаржа), фруктах (яблоках, каперсах, аронии, клюкве) и лекарственных травах, включая любисток, укроп, кинза и листья редьки (4-6). Многие предыдущие исследования показали, что соответствующие дозы кверцетина обладают разнообразной биологической активностью и нейропротекторным, противоаллергическим, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, противомикробным и противоопухолевым действием (7-12). Различные текущие научные исследования изучают использование натуральных продуктов для разработки лекарств для лечения аутоиммунных заболеваний. Кверцетин может быть полезен в качестве пищевой добавки для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний.

В настоящей рукописи мы обобщим защитные эффекты кверцетина при множественных аутоиммунных заболеваниях и оценим молекулярные механизмы кверцетина, которые могут модулировать иммунные реакции.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ФУНКЦИИ КВЕРЦЕТИНА

В пищевых добавках суточная доза кверцетина обычно составляет от 1 до 250 мг (13). После приема внутрь кверцетин может соединяться с белками слюны с образованием растворимых бинарных агрегатов белок-кверцетин (14). По прибытии в тонкую кишку кверцетин дегликозилируется лактазной флоризингидролазой с образованием агликона кверцетина.cistanche bienfaitsВ слепой и толстой кишке глюкозиды кверцетина могут напрямую всасываться через натрий-зависимый переносчик глюкозы-1 или секретироваться в просвет через белок множественной лекарственной устойчивости 2 (15). Кверцетин может поглощаться эпителиальными клетками посредством дисперсии, зависящей от липофильности. Перед попаданием в кровеносную систему большая часть кверцетина, поступившего из полости кишечника, превращается в конъюгированные метаболиты (16). Примерно 60 процентов -81 процентов кверцетина направляется в печень через эпителий, где он метаболизируется и превращается в биодоступную форму (17). Большая часть кверцетина и его метаболитов выводится через кишечник, но небольшое количество выводится почками с мочой (18). Недавние исследования показывают, что микробиота кишечника участвует в производстве гликозидаз и ферментов, которые превращают кверцетин в более легко усваиваемые молекулы (19,20). Очевидно, кверцетин может метаболизироваться в виде глюкуронидированных, метилированных и сульфатированных производных, таких как гомопрокатеховая кислота, протокатеховая кислота и 4-гидроксибензойная кислота (21).

Цистанхе может улучшить иммунитет

Сообщается, что кверцетин оказывает мощное противовоспалительное действие, в основном за счет ингибирования продукции цитокинов, снижения экспрессии циклооксигеназы и липоксигеназы и поддержания стабильности тучных клеток (22-24). Сообщается, что он может уменьшить воспаление, вызванное Streptococcus suis, путем ингибирования активации митоген-активируемой протеинкиназы p38, внеклеточных сигнальных киназ (ERK1/2) и ядерного фактора каппа-В (NF-KB). Он также может снижать выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF)-a, интерлейкин (IL) -1 и IL -6 (25). В одном исследовании лечение кверцетином в дозе 25 мг/кг у крыс с диабетом снижал выработку простагландина E-2, IL-1 и лейкотриена B-4, способствуя заживлению ран у крыс (26). Точно так же кверцетин ингибировал продукцию TNF-, IL-6 и IL-1 в липополисахарид-активированных мононуклеарных клетках человека U937 (27). Опосредованное индометацином повышение активности миелопероксидазы в тканях желудка и подвздошной кишки, а также активация NF-kB и продукция IL-8 в клетках Caco-2 также ингибировались кверцетином (10 мкг/сут). мл) (28). В клетках RAW264.7, обработанных липополисахаридом, кверцетин ингибировал продукцию TNF-o. и синтазы оксида азота (iNOS), а также фосфорилирование и активацию N-концевой киназы Jun/активируемой стрессом протеинкиназы. Кроме того, кверцетин подавлял транслокацию NF-KB, AP-1, связывание NF-KB-ДНК и транскрипцию репортерного гена (29). Сообщается, что он может защищать эндотелиальные клетки пупочной вены человека от воспаления, вызванного H2O2, которое опосредовано подавлением молекул адгезии сосудистых клеток 1 и CD80 (30). Помимо ингибирования провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, IL-1 и IL-6, кверцетин также способствует секреции противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 (31). .

Превосходная антиоксидантная активность кверцетина в основном проявляется за счет воздействия на активность глутатиона, ферментов и активных форм кислорода (АФК) и регуляции путей передачи сигнала, таких как гемоксигеназа 1/ядерный фактор, эритроидный 2-родственный фактор (Nrf2 ), митоген-активируемая протеинкиназа, толл-подобный рецептор 4/фосфатидилинозитол-3-киназа и 5'-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (32). Кверцетин может снижать содержание высоковалентного железа, тем самым ингибируя окисление липидов и подавляя АФК, способствуя подавлению воспаления и предотвращению сопутствующих заболеваний (33).цистанхе холестеринКалантари и др. (34) сообщили, что кверцетин значительно облегчал повреждение печени у мышей, подавляя свободные радикалы и повышая уровни антиоксидантных ферментов, включая глутатионпероксидазу, супероксиддисмутазу и каталазу. В другом исследовании покрытая кверцетином наноцеллюлозная матрица обладала сильной антиоксидантной активностью (35). Бай и др. (36) разработали составные пленки из карбоксиметилхитозан-кверцетина, которые проявляли антиоксидантную способность в течение длительного времени в водных и жировых пищевых продуктах. Наконец, сообщалось, что кверцетин обладает нейропротекторным действием и противораковой активностью.

Кверцетин прошел клинические испытания, и на сегодняшний день у людей не наблюдалось значительной токсичности или побочных эффектов. В клинических исследованиях наблюдалось ингибирующее действие кверцетина на воспаление, поскольку он обладает способностью подавлять несколько типов рака (37). Необходимо провести дополнительные клинические исследования, чтобы подтвердить влияние кверцетина на аутоиммунные заболевания и лучше охарактеризовать потенциальные механизмы этих полезных эффектов.

КВЕРЦЕТИН И АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) — системное хроническое аутовоспалительное заболевание. Основными клиническими симптомами являются синовит и прогрессирующая деструкция множественных суставов, что может привести к деформации и дисфункции суставов. Это также может привести к поражению многих систем и, в тяжелых случаях, к преждевременной смерти. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании кверцетин значительно облегчал утреннюю скованность и боль у пациентов с РА (38). В этом исследовании показатели DAS 28 и HAQ у пациентов с РА в группе кверцетина были ниже, чем в группе плацебо. В исследованиях in vivo (39-41) кверцетин снижал показатели артрита и значительно улучшал симптомы у мышей с ревматоидным артритом за счет ингибирования инфильтрации нейтрофилов и снижения уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерферон y, TNF-, хемотаксический белок моноцитов 1, IL. -6 и ИЛ-17. Он также ингибировал образование внеклеточных ловушек нейтрофилов путем подавления аутофагии (42). В другом исследовании на мышиной модели артрита лечение кверцетином снижало IL-1 и TNF-o. высвобождение и ингибирует уровни пре-про-эндотелина 1 и мРНК циклооксигеназы 2 путем ингибирования активации передачи сигналов NF-KB и гемоксигеназы 1/Nrf2 (43). Yang et al. (4) обнаружили, что кверцетин ослабляет индуцированный коллагеном артрит, регулируя баланс Th17/Treg, повышая экспрессию гемоксигеназы 1 и ингибируя активацию инфламмасомы NLRP3. Sacco et al. (45) сообщили, что кверцетин защищает от повреждения суставов, обращая вспять пагубные эффекты артрита у крыс, индуцированного полным адъювантом Фрейнда. В этом исследовании защитные эффекты были тесно связаны со снижением уровня аспартатаминотрансферазы, АФК и веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, повышением активности каталазы и снижением повреждения ДНК и фрагментации двухцепочечной ДНК.

Аберрантная миграция, пролиферация и инвазия фибробластоподобных синовиоцитов (ФЛС) считаются основными элементами этиопатогенеза РА. In vitro кверцетин значительно ингибировал миграцию и инвазию FLS и снижал уровни F-актина. Он также повышал уровень miR-146a, но ингибировал экспрессию фактора транскрипции GATA 6 в FLS (46). Kim и соавт. (47) сообщили, что кверцетин снижал дифференцировку остеокластов, когда моноциты CD14* культивировали с IL-17-предварительно стимулированными клетками RA-FLS или Th17, и уменьшал IL-17-индуцированный рецепторный активатор ядерного фактора. уровни лиганда каппа-В (RANKL) в RA-FLS и ингибировали активацию мишени рапамицина у млекопитающих. Многие исследования показывают, что кверцетин может ингибировать образование остеокластоподобных клеток, угнетение резорбции кости и образование кольца F-актина в клетках RAW264.7, макрофагах костного мозга и мононуклеарных клетках периферической крови человека, предварительно обработанных RANKL или колонией макрофагов. -стимулирующий фактор(48-52). Эти результаты свидетельствуют о том, что кверцетин может играть роль в защите от артрита разрушения костей.

РА поражает внесуставные ткани и органы, включая кровеносные сосуды, нервную и желудочно-кишечную системы, сердце, легкие и почки. В модели артрита, индуцированного адъювантом у крыс, Piovezana Bossolani et al. (53) обнаружили нейродегенеративные эффекты на энтеральную нервную систему тощей кишки и воспаление слизистой оболочки кишечника. Лечение только кверцетином до некоторой степени обращало вспять вышеупомянутые нейродегенеративные эффекты, возможно, из-за его противовоспалительных, антиоксидантных, антиартритных и нейропротекторных свойств.

Воспалительное заболевание кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) охватывает группу сложных и многофакторных полигенных состояний, в основном включающих язвенный колит и болезнь Крона. Он характеризуется хроническим, прогрессирующим и рецидивирующим воспалением в желудочно-кишечном тракте, что увеличивает риск рака, связанного с колитом. Было показано, что кверцетин является мощным противовоспалительным соединением в различных моделях биологических анализов in vitro и in vivo, но пероральный кверцетин не продемонстрировал желаемых эффектов в модели колита (54, 55). Отчасти это может быть связано с тем, что он всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и, таким образом, не достигает нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Быстрый метаболизм кверцетина неблагоприятен для лечения ВЗК, если только флавоноид не вводится в его гликозилированной форме, наиболее распространенным из которых является соединение рутина. Только примерно 10 процентов перорально принятого рутина обычно способны проходить через эпителиальные клетки, остальное количество превращается в сульфатные и глюкуронидные производные кишечной микробиотой с образованием кверцетина (56). Хотя рутин может иметь прямое действие при лечении ВЗК, разумно предположить, что его фармакологическая активность и эффекты проявляются через превращение в биологически активный агликон, кверцетин (57). Рутин гидролизуется кишечными бактериями в толстой кишке досинтезировать кверцетин, поэтому он может действовать как пролекарство, а кверцетин является активным компонентом. Было показано, что рутин оказывает сильное воздействие in vivo (58).

В модели воспалительного колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой, у крыс пероральное введение рутина в дозе 10 или 25 мг/кг уменьшало повреждение толстой кишки (59). В модели колита, вызванного декстрансульфатом натрия (DSS), у мышей рутин играл положительную контроль воспаления толстой кишки и прогрессирование заболевания, а также снижение уровня оксида азота, iNOS, циклооксигеназы 2 и простагландина E2 (60). Маскараке и др. (61) сообщили, что рутин (57 мг/кг/день перорально) значительно уменьшал количество CD4 плюс CD62L плюс Т-клеточный колит у мышей, но кверцетин не имел очевидных эффектов. Рутин также продемонстрировал многообещающие результаты на крысиной модели колита, вызванного уксусной кислотой, при котором предварительное лечение (25 и 100 мг/кг) привело к значительному улучшению показателей воспаления (62). В недавних исследованиях кверцетин облегчал колит, вызванный DSS, укрепляя целостность кишечника и антиоксидантную способность печени, регулируя пути ERK1/2-FKBP и RXR-STAT3 (63), повышая уровень глутатиона в сыворотке и ингибируя окислительный стресс в модель клетки Caco-2, индуцированная H2O2(64). Пищевые добавки с 30 мг/кг кверцетина оказывают терапевтический эффект на модели колита, вызванного родентием, у мышей C57BL/6, отчасти благодаря его способности ослаблять провоспалительные цитокины и регулировать микробиоту кишечника (65). Джу и др. (66) сообщили, что кверцетин может облегчить колит, вызванный DSS, и предположили, что это, скорее всего, связано с модулированием противовоспалительных эффектов макрофагов через путь, зависимый от гемоксигеназы 1-.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что гликозилирование кверцетина, продемонстрированное рутином, является важной структурной особенностью флавоноидов в отношении их эффективности против ВЗК. Дегликозилирование флавоноидов в тонком кишечнике индуцируется эпителиальными бета-глюкозидазами и микрофлорой толстой кишки, что приводит к продукции биоактивных агликонов, таких как кверцетин (67). Кверцетин и его гликозиды, которые часто встречаются в крови в конъюгированных продуктах, должны быть разработаны таким образом, чтобы после всасывания они высвобождали активный кверцетин с определенным рисунком в толстой кишке. В последние годы было проведено несколько экспериментов с составами для решения этой проблемы и повышения фармакологической эффективности кверцетина. Пероральное введение нагруженных кверцетином микрокапсул, полученных из пектин/казеинового полимера, ослабляло макроскопические повреждения и отек, уменьшало рекрутирование нейтрофилов и снижало уровни IL-1 и IL-33 в тканях толстой кишки мышей с уксусной кислотой. колит, вызванный кислотой (68). Шен и др. (69) разработали мицеллы пролекарств двойного действия, состоящие из кверцетина и биосовместимого гликоля хитозана, которые имеют тенденцию накапливаться в местах воспаления кишечника и проявляют лучшую терапевтическую эффективность, чем свободные препараты кверцетин и месалазин, в модели колита у мышей.

В целом, имеющиеся данные свидетельствуют об эффективности перорально принимаемых гликозилированных форм кверцетина, таких как рутин, или кверцетин, доставляемый через носители лекарств, при СРК. Сульфасалазин, распространенный аминосалицилатный препарат, также действует посредством взаимодействия с микробиотой толстой кишки, что приводит к высвобождению активных молекул в месте ВЗК. Однако, к сожалению, нефармакологически активный фрагмент сульфадиазина, который расщепляется во время этого процесса, имеет системные побочные эффекты. Основные препараты, используемые в настоящее время для лечения ВЗК, такие как 5-аминосалицилаты, кортикостероиды, иммуномодулирующие агенты и биологические агенты, имеют недостатки, включая потерю эффективности, значительную стоимость и отсутствие составов, предназначенных для перорального введения. Кверцетин является одним из наиболее распространенных природных флавоноидов и обладает многообещающим терапевтическим потенциалом для лечения ВЗК. Пероральный прием рутина, приводящий к высвобождению активной биомолекулы кверцетина в месте воспаления, может быть эффективной терапией ВЗК.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся обширной демиелинизацией и нейродегенерацией вследствие активации глии, гибели олигодендроцитов и истощения аксонов. В исследовании in vitro, проведенном с использованием мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с рассеянным склерозом, лечение кверцетином снижало их пролиферацию и модулировало уровни IL-1, матриксной металлопротеиназы 9 и TNF-a в супернатантах клеточных культур (70). Хроническая активация микроглии может привести к продукции воспалительных и нейротоксических медиаторов, включая оксид азота, iNOS и ROS, которые тесно связаны с патогенезом и развитием РС (71). Соединение 3'-O-(3-хлорпивалоил) кверцетин снижает экспрессию iNOS в липополисахарид-активированной микроглии BV-2 и ингибирует активацию NF-KB (72). В исследовании на мышах с использованием экспериментального аллергического энцефаломиелита, клеточно-опосредованного воспалительного демиелинизирующего заболевания, которое является наиболее часто используемой аутоиммунной моделью РС, лечение кверцетином ингибировало индуцированную IL -12- активацию JAK2, TYK2, STAT3 и STAT4. , а также Дифференцирование (73). Тучные клетки участвуют в воспалительных процессах и аллергических реакциях, при которых иммунологическая стимуляция вызывает выработку медиаторов воспаления. Было высказано предположение, что тучные клетки являются иммунными воротами головного мозга и, вероятно, связаны с нейропатологическими процессами, включая рассеянный склероз (74). Кверцетин был связан со снижением высвобождения триптазы и интерлейкина -6, а также ингибированием мРНК гистидиндекарбоксилазы из тучных клеток человека (75). Кверцетин может быть полезен в качестве дополнительного лечения рассеянного склероза.

Другие аутоиммунные заболевания

Системная красная волчанка представляет собой заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным воспалением и избыточной продукцией аутоантител. Кверцитрин ослаблял симптомы волчаночного нефрита в мышиной модели системной красной волчанки, частично за счет ингибирования активации CD4 плюс Т-клеток и воспалительных реакций макрофагов (76). Болезнь Грейвса является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, связанным с гипертиреозом. Сообщается, что кверцетин может ингибировать повреждение ДНК путем модуляции окислительного стресса в лимфоцитах пациентов с болезнью Грейвса in vitro (77). Атопический дерматит — аутоиммунное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся поражением кожи с инфильтрацией тучными клетками, эозинофилами и макрофагами. В мышиной модели атопического дерматита лечение кверцетином снижало концентрации TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 и IFN-y в тканях кожи (78), подавляло HMGB1, RAGE , p-NF-KB и ERK1/2, а также активировал Nrf2 (79,80).

ВЫВОД

Аутоиммунные заболевания представляют собой системные состояния, которые трудно вылечить, и пациентам часто требуется длительное лечение. В развитии и патогенезе аутоиммунных заболеваний участвуют многочисленные ассоциации и взаимодействующие факторы. Разнообразие и сложность ассоциаций между вовлеченными компонентами, вероятно, ограничивают эффекты терапии и способствуют неблагоприятным побочным эффектам. Кверцетин обладает противовоспалительным, антиоксидантным, нейропротекторным и противоаллергическим действием, а также способностью взаимодействовать с несколькими молекулами и мишенями (рис. 1). Более того, лечение, включающее значительные дозы кверцетина, очевидно, было малотоксичным или нетоксичным. Ожидается, что кверцетин станет потенциальной добавкой для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний. Однако это особенно важно, поскольку до сих пор нет доказательств того, что кверцетин может снижать заболеваемость и смертность от аутоиммунных заболеваний. Прямое влияние кверцетина на иммунный дисбаланс у пациентов до сих пор не подтверждено. Дальнейшие клинические исследования по-прежнему отсутствуют, большинство основных механизмов были зарегистрированы на животных моделях и должны быть продемонстрированы для их фармакологического применения. Необходимо тщательно изучить его в отношении высоких доз, чтобы выявить возможные нежелательные побочные эффекты. Только хорошо спланированные рандомизированные контролируемые испытания с большим размером выборки покажут биобезопасность и эффективность этих экспериментальных приложений. Из-за его плохой растворимости в воде, высокой скорости метаболизма, плохой пероральной биодоступности и абсорбции, а также быстрого выведения из организма его применение ограничено. Также необходимы более глубокие знания о фармакодинамике, фармакокинетике и повышенной биодоступности кверцетина. С учетом будущих направлений и приоритетов мы предлагаем некоторые рекомендации по протоколу для будущих исследований. Ученые могут исследовать различные способы введения при различных медицинских состояниях при различных заболеваниях, например, местные инъекции для противовоспалительного действия при ревматоидном артрите. В исследованиях in vitro трехмерные сокультуры разных клеток, ответственных за заболевание, могут имитировать микроокружение. Например, синовиальные клетки фибробластов, остеобласты и остеокласты могут быть использованы в исследованиях ревматоидного артрита, а эпителиальные клетки кишечника и фибробласты могут быть использованы в исследованиях ВЗК. Наконец, важно повысить растворимость, биодоступность и целевую специфичность кверцетина в организме человека. Исследование структурно релевантных соединений кверцетина представляет новый предмет для дальнейших экспериментов.

Эта статья взята из Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org