Прогнозирование динамического поведения митохондрий при генетически обусловленных нейродегенеративных заболеваниях. Часть 1.

Абстрактный:

Митохондриальная динамика включает в себя слияние, деление и движение митохондрий. Деление и слияние митохондрий, по-видимому, происходят повсеместно, тогда как движение митохондрий особенно важно для транспорта органелл через аксоны нейронов.

Митохондрии – очень важная часть клетки. Митохондрии подобны «энергетическим фабрикам» клетки: они берут энергию из пищи и преобразуют ее в аденозинтрифосфат (АТФ) для дальнейшего использования клеткой. Митохондрии жизненно важны для многих аспектов организма, включая здоровье сердца и мышц, а также восстановление поврежденных клеток.

Однако одной из наиболее новых и интересных областей, связанных с функцией митохондрий, является их связь с памятью. Некоторые исследования показали, что функция митохондрий не ограничивается обеспечением энергии, необходимой клетке. Они также могут влиять на наши когнитивные функции, включая память.

Одно исследование показало, что повреждение митохондрий может привести к нарушению передачи сигналов, связанных с памятью. Исследователи также обнаружили, что, увеличивая количество митохондрий и восстанавливая поврежденные митохондрии, они могут улучшить функцию памяти у мышей. Эти результаты дают нам хорошее представление о том, что существует тесная связь между функцией митохондрий и памятью.

Здоровье митохондрий также имеет решающее значение для функции долговременной памяти у человека. Некоторые исследования показали, что с возрастом функция митохондрий снижается, и, следовательно, страдают и некоторые когнитивные состояния. Сюда входят такие заболевания, как деменция и болезнь Альцгеймера.

Конечно, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точную роль митохондрий в памяти человека. Однако исследования, о которых мы упоминали выше, по-прежнему предоставляют людям довольно важную информацию. Защищая наши митохондрии, мы сможем лучше защитить нашу память, что поможет нам лучше понять, как предотвращать и лечить заболевания, связанные с когнитивной функцией.

Короче говоря, митохондрии являются незаменимой частью нашего тела и играют жизненно важную роль в обеспечении энергией. Более того, последние исследования показывают, что функция митохондрий также может влиять на память человека. Нам следует углубить наше понимание функции митохондрий и соответствующим образом защитить ее, чтобы мы могли снизить риск заболеваний, связанных с памятью, и жить более здоровой жизнью. Видно, что нам нужно улучшить память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе обладает антиоксидантным, противовоспалительным и антивозрастным действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Цистанхе может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Узнайте 10 способов улучшить память»

Здесь мы рассматриваем роль различных митохондриальных динамических процессов в контроле количества и качества митохондрий, подчеркивая их влияние на неврологическую систему при болезни Шарко-Мари-Тута типа 2А, латеральном амиотрофическом склерозе, атаксии Фридриха, доминантной атрофии зрительного нерва, а также болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона. 'sболезни.

Помимо механизмов и концепций, мы подробно исследуем различные технические подходы к измерению динамической дисфункции митохондрий in vitro, описываем, как результаты исследований тканевых культур могут быть применены для лучшего понимания митохондриального дисдинамизма при нейродегенеративных заболеваниях человека, и предлагаем, как эта экспериментальная платформа может быть использована. используется для оценки потенциальных терапевтических средств при различных заболеваниях или у отдельных пациентов с одним и тем же клиническим диагнозом.

Ключевые слова: митохондриальная динамика; нейродегенеративные заболевания; митофузин.

1. Введение

Аэробная жизнь зависит от окислительного фосфорилирования митохондрий с целью выработки АТФ, которая питает большинство биологических процессов.

Симбиотические отношения между клетками-хозяевами и митохондриями, чьи бактериальные предки проникли в примитивные одноклеточные организмы примерно 1,5 миллиарда лет назад [1,2], сыграли центральную роль в эволюции многоклеточной жизни на Земле.

Эта связь неразрывна, поскольку организмы-хозяева не могут выжить без своих резидентных митохондрий, а митохондрии экспортировали ~ 99% своей ДНК в ядерные геномы хозяина.

Организация контекстуально соответствующего поведения, необходимого для метаболического гомеостаза, митохондриального биогенеза и запрограммированной замены стареющих митохондрий (митофагия) или клеток (апоптоз), требует, чтобы митохондрии и клетки-хозяева общались, сохраняя при этом автономию отдельных органелл, которая является наследием их бактериальных предшественников.

Митохондриальный динамизм является ключевым компонентом координации клеток и органелл [3]. Митохондриальная динамика включает деление, слияние и подвижность митохондрий [4,5].

На уровне наблюдения это отдельные процессы, активность которых определяется типом клеток и патофизиологическим контекстом. Таким образом, митохондрии в покоящихся фибробластах являются частью сильно взаимосвязанных сетей, в которых слияние и деление митохондрий опосредуют непрерывную структурную ремоделацию коллектива; направленный субклеточный транспорт отдельных митохондрий встречается нечасто (~2–4%).

Однако перед митозом и цитокинезом фибробластов митохондриальная сеть подвергается опосредованной делением фрагментации, что позволяет примерно половине образующихся индивидуальных органелл быть направленными в каждую из дочерних клеток-предшественников [6].

Напротив, митохондрии кардиальных и скелетных миоцитов представляют собой, по-видимому, статические группы отдельных органелл, расположенных между миофиламентами; синтез и деление происходят нечасто [7,8].

В нейронах митохондриальный динамизм протекает в зависимости от субклеточного расположения: митохондрии в соме нейронов существуют в виде стационарных перинуклеарных кластеров, митохондрии внутри отростков нейронов либо закрепляются в небольших кластерах (~70%), либо активно подвергаются антеградному или ретроградному транспорту (~30%). , а митохондрии внутри синаптических нервно-мышечных соединений имеют тенденцию быть стационарными отдельными органеллами [9,10].

Разнообразие митохондриальной структуры и дифференцированное применение митохондриальной динамики в зависимости от типа клеток и субклеточного расположения могут объяснить, почему митохондриальная динамическая дисфункция наиболее серьезно влияет на нервную систему [1l].

Здесь мы даем обзор митохондриального динамизма и динамической дисфункции, поскольку они связаны с генетическими нейродегенеративными заболеваниями, и описываем подход к их оценке в доклинических экспериментальных системах in vitro и in vivo.

2. Митохондриальное слияние, деление и подвижность.

Деление, слияние и подвижность митохондрий легко наблюдать как отдельные ощутимые процессы. Молекулярные механизмы и критические факторы, опосредующие митохондриальный динамизм, изучены очень подробно и стали предметом многих подробных обзоров [4,5,12,13].

Важно отметить, что деление, слияние и транспорт митохондрий физиологически и механически взаимосвязаны и подлежат скоординированному контролю. Деление здоровых митохондрий является средством репликации органелл, повторяющим репродукцию предковых бактерий [14].

Чтобы численно увеличить клеточные митохондрии, здоровые родительские органеллы дублируют свои митохондриальные геномы и подвергаются симметричному репликативному делению на две дочерние митохондрии, каждая из которых может стать членом митохондриального коллектива клетки-хозяина путем: 1.

«Рост» как отдельной органеллы посредством транскрипции и трансляции ее 13 генов, кодирующих белки митохондриальной ДНК (мтДНК), и включения сотен митохондриальных белков, кодируемых ядром (в совокупности называемых митохондриальным биогенезом); или 2.

Соединение путем слияния с существующей взаимосвязанной митохондриальной сетью. Таким образом, репликативное симметричное деление митохондрий приводит как к биогенезу томитохондрий, так и к слиянию митохондрий (рис. 1).

Напротив, асимметричное деление поврежденной/стареющей родительской митохондрии представляет собой процесс избирательного удаления поврежденных компонентов посредством их сегрегации и отделения в одну из дочерних органелл; эта дочерняя структура в конечном итоге удаляется, а ее составные элементы перерабатываются [15].

После асимметричного деления более крупные здоровые дочерние митохондрии могут подвергаться либо биогенному созреванию, либо интегративному слиянию, так же, как и дочерние клетки репликативного деления.

Однако меньшая дочерняя митохондрия, содержащая поврежденные элементы и обычно демонстрирующая диссипацию ∆Ψm (электрохимический градиент протонов внутренней мембраны, который управляет функцией дыхательного комплекса), не подвергается слиянию и вместо этого подвергается удалению посредством митофагии (митохондриально-специфической аутофагии).

Таким образом, асимметричное деление митохондрий одновременно обеспечивает и подавляет слияние митохондрий, биогенез и митофагию, в зависимости от состояния здоровья дочерних митохондрий (рис. 1).

Соответственно, деление митохондрий имеет важное значение для контроля количества митохондрий (посредством репликативного деления и биогенеза) и контроля качества митохондрий (посредством асимметричного деления и митофагии).

По этой причине можно предсказать, что прерывание или нарушение регуляции деления митохондрий серьезно повлияет на митохондриальный гомеостаз.

В соответствии с этим представлением крайне редкое, летальное и мультисистемное метаболическое нарушение было связано с повреждающими мутациями критического белка деления митохондрий, DRP1 [16–19], хотя доминантные мутации в гене DNM1L также могут вызывать доминантную атрофию зрительного нерва (DOA) с относительно легкой формой. фенотип [20].

Слияние митохондрий играет центральную роль в пострепликативном созревании митохондрий и интеграции дочерних органелл в митохондриальные сети. Слияние митохондрий также является репаративным механизмом, поддерживающим приспособленность отдельных митохондрий.

Этот процесс основан на концепции репарации путем перекрестной комплементации [21] (рис. 1). Например, митохондрии содержат множество независимых копий своих геномов мтДНК, в которых со временем накапливаются мутации.

Если бремя мутаций мтДНК очень велико, можно использовать асимметричное деление для секвестрации и устранения геномов-нарушителей (см. выше). Однако, когда мутации мтДНК не наносят достаточного ущерба, чтобы вызвать асимметричное деление, поврежденные митохондрии могут сливаться и обмениваться геномами, тем самым обеспечивая неповрежденные матрицы мтДНК для взаимного восстановления [22].

Та же концепция репарации путем комплементации (или разбавления) применима к митохондриальным белкам и мембранам [23].

Ключевая роль, которую играет слияние митохондрий в поддержании органелл, выражена в клетках с двойным дефицитом белков слияния внешней митохондриальной мембраны митофузина (MFN) 1 и 2, которые не только демонстрируют фрагментацию митохондрий в результате беспрепятственного деления, но также и митохондриальную деполяризацию (потерю ∆Ψm) из-за нарушения слияния. опосредованное восстановление [24,25].

Подвижность митохондрий и особенно направленный транспорт через нейрональные отростки менее изучены, чем деление и слияние митохондрий. Белки Miro на внешних митохондриальных мембранах взаимодействуют кальций-зависимым образом с белками Trak1/Miltonadaptor, соединяя митохондрии с динеином (ретроградный транспорт) или кинезином -1 (антеградный транспорт) моторными белками семейства, которые транспортируют митохондрии по клеточным/аксональным микротрубочкам [26] ,27] (рис. 2, митохондриальный транспорт).

Рисунок 2. Функция и подвижность митохондрий определяются субклеточным расположением в нейронах.

Схематически изображена сома нейрона слева, аксон в центре и дендриты с синапсами справа. На вставке показано, как Миро прикрепляет митохондрии через адаптерный белок Trak1 к моторным белкам динеина или кинезина для транспорта по аксональным микротрубочкам.

Здесь локальные изменения в цитоплазматическом свободном кальции, наблюдаемые при физическом аксональном повреждении, регулируют митохондриальный транспорт и направление [27,28].

В настоящее время определяются другие патофизиологические детерминанты, которые либо выбирают митохондрии для транспорта, либо направляют их в определенные пункты назначения, включая белок Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1), который модулирует антеградный кинезин-опосредованный транспорт митохондрий путем взаимодействия с GTP-связанным Miro1 [29] и неопознанные факторы, связанные с числом синапсов. и активность [30].

Стало ясно, что патологический сдвиг баланса между делением и слиянием митохондрий, часто сопровождающийся нарушением митохондриального транспорта, является отличительной чертой многих клинических и экспериментальных нейродегенеративных синдромов [4,10,31–34].

For more information:1950477648nn@gmail.com