Первичная гипероксалурия: взгляд взрослого нефролога

АБСТРАКТНЫЙУ взрослых,первичная гипероксалурия(ЛГ) не всегда проявляется так явно, как у детей, что приводит к поздней или даже некорректной диагностике. При диагностике в зрелом возрастеPHобычно прогрессирует медленнее, и основное внимание уделяется предотвращению рецидивов образования камней в почках, а также сохранению функции почек. Наиболее трагична картина, когда диагноз ставится после первичной нефункции почечного трансплантата для лечения ранее неизвестногозаболевание почек. Рецидивирующие камни,нефрокальцинози признаки системного оксалоза могут быть симптомами. По этим причинам следует рассмотреть возможность скрининга этого редкого заболевания с использованием биохимических и/или генетических методов, но с осторожностью, чтобы исключить распространенные дифференциальные диагнозы. Такие усилия должны быть синхронизированы с методами диагностики других заболеваний.редкие заболевания почек. 

Ключевые слова: клиническая картина, диагностика редких заболеваний,камни в почках, первичная нефункция, скрининг на редкие заболевания

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ТРАВЫ ЦИСТАНЧИ ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Первичная гипероксалурия(ЛГ) при диагностике у детей часто приводит к тяжелому фенотипу, особенно если диагностируется у очень маленьких детей, и часто приводит ктерминальная стадия почечной недостаточности(ТПНР) [1]. И наоборот, у большинства взрослых пациентов с ЛГ основное внимание уделяется предотвращению рецидивов камней, по крайней мере, в такой же степени, как и сохранению функции почек, особенно при ЛГ 2 и 3 типов [2, 3]. Прогрессирование заболевания происходит медленнее у пациентов, диагностированных во взрослом возрасте, по сравнению с тяжелой инфантильной формой [26], но, к сожалению, это может привести к снижению чувства неотложности лечения, поскольку состояние не воспринимается как «опасное для жизни». Соответственно, основное внимание взрослого населения уделяется вопросам диагностики пациентов с ЛГ, которым в противном случае диагноз никогда бы не был поставлен.

СКРИНИНГ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОЯВЛЕНИЕ У ВЗРОСЛЫХ

Клинические признаки у взрослых Манифестация у взрослых гораздо более разнообразна с точки зрения симптомов, времени и тяжести по сравнению с детьми, поэтому в диагностических стратегиях необходимо это учитывать. Важно отметить, что ЛГ можно диагностировать в любом возрасте, даже у пожилых людей, но во многих случаях ретроспективно можно выявить камни в анамнезе в более раннем возрасте (или даже в детстве). В частности, можно пропустить PH3; например, PH3 был диагностирован у 78-летнего мужчины после некаменной нефрэктомии [4]. Вот некоторые распространенные способы презентации у взрослых:

• Первичное нарушение функции почечного трансплантата – к сожалению, это все еще распространенный способ диагностики, и имеется множество сообщений о случаях заболевания [5, 6], все из которых указывают на то, что реципиент без диагноза ТПН, но с анамнезом При камнях в почках и/или нефрокальцинозе необходимо пройти обследование на первичную гипероксалурию, прежде чем включаться в список для трансплантации почки.

• Камни из оксалата кальция при прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП) — это один из наиболее показательных проявлений, особенно в случаях, когда имеется мягкий осадок мочи. Помимо рассмотрения острого повреждения почек из-за острого камня, нефрологи могут не сразу учитывать связь между мочекаменной болезнью в анамнезе (иногда в отдаленном прошлом) и продолжающейся прогрессирующей непротеинурической ХБП. Этих пациентов следует направить в специализированную метаболическую клинику (если таковая имеется) или специализированный центр для обследования, поскольку следует также учитывать болезнь Дента. Во многих центрах это может привести к биопсии почки для получения гистологического диагноза, что может выявить признаки оксалоза [7]. К ним относятся кристаллы оксалата кальция, которые часто лучше всего видны в поляризованном свете, а иногда и признаки острого воспаления, не ожидаемые в случаях с мягким осадком мочи. В таких случаях мы настоятельно рекомендуем рассмотреть возможность биопсии почки.

• Необъяснимая непротеинурическая ХБПили нефрокальциноз — иногда камни в анамнезе находятся в отдаленном прошлом или отсутствуют вовсе, либо вообще никогда не замечались больным. Опять же, во многих центрах это потребует биопсии почки, которая должна дать ключ к постановке диагноза [8]. Даже наличие единичного кристалла оксалата кальция в почечной ткани при световой микроскопии следует расценивать как ненормальное и требовать дальнейшего исследования. Очень редко у взрослых симптомами системного оксалоза могут быть проявления, например, параплегия [9] или кардиомиопатия (хотя это было в случае ЛГ2) [10].

• Семейный анамнез — поскольку первичная гипероксалурия является аутосомно-рецессивной, семейный анамнез камней в почках сам по себе менее полезен для диагностики. Исключения включают каскадный скрининг после известного случая в семье или при наличии кровного родства. • Любой пациент с камнями из оксалата кальция (особенно если это чистый оксалат кальция) — это более спорный вопрос, поскольку, конечно, большинство камней в почках состоят из оксалата кальция, и подавляющее большинство из них не возникает из-за первичной гипероксалурии. Анализ камня (даже исторического камня) может показать моногидрат оксалата кальция без фосфата и относительно однородную минеральную плотность при PH1, хотя возможны вариации. Стереомикроскопический анализ поверхности и внутренней части камней из оксалата кальция обеспечивает эффективный способ отличить PH1 от негенетической гипероксалурии [25]. Однако во многих центрах такие возможности и опыт недоступны, а биохимические/генетические тесты зачастую можно организовать быстрее. Наличие нефрокальциноза у пациентов, образующих камни из оксалата кальция, должно повышать вероятность образования неидиопатических камней, таких как первичная гипероксалурия любого типа [11–13]. Круглосуточное тестирование на экскрецию оксалатов остается основой скрининга и должно проводиться у любого пациента с рецидивирующими камнями из оксалата кальция [14].

• Гипероксалурия выявляется при обычном обследовании пациента с камнями из оксалата кальция — обычно это происходит после скрининга с 24-часовым сбором мочи, выявляющим наличие гипероксалурии. Это одна из наиболее частых причин запроса специального тестирования на первичную гипероксалурию, которая более подробно объясняется ниже.

Высокопроизводительный скрининг

Необходим ли скрининг для выявления взрослых с ЛГ? Для редкого заболевания с разнообразными проявлениями и часто тяжелыми исходами, которое теперь поддается лечению, имеет смысл рассмотреть возможность более широкой программы скрининга у потенциально пораженных пациентов. Требованиями являются высокая пропускная способность, высокая чувствительность, четкое определение выбранной популяции, а также дешевый и простой в выполнении тест. Не существует единого теста, отвечающего этим критериям, но варианты включают точечные анализы мочи и, возможно, оценку кристаллов мочи, хотя последний широко не используется [15]. Кроме того, тесты должны будут включать обнаружение не только PH1, но также PH2 и PH3. Выборочные тесты мочи на гликолат, глицерат и 4-гидрокси-2-оксоглутарат имеют хорошую чувствительность, особенно на PH2 и PH3 [16]. Должен быть механизм борьбы с возможными ложноположительными результатами и предложения генетического тестирования тем, у кого результат скрининга положительный. Кроме того, скрининг гипероксалурических состояний следует сочетать с выявлением других редких заболеваний с целью предотвращения долгосрочного повреждения органов-мишеней, например, как предложено в Стратегии Великобритании по борьбе с редкими заболеваниями [24]. Такой скрининг лучше всего использовать в рамках исследований необъяснимой ХБП.

СООБРАЖЕНИЯ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ГИПЕРОКСАЛУРИИ У ВЗРОСЛЫХ

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 мкмоль/24 ч), необходимо учитывать следующее:

Кишечная гипероксалурия. У взрослых она встречается сравнительно чаще, чем у детей, и ее важно диагностировать, поскольку лечение совершенно иное [18]. Хотя некоторые причины, такие как резекция кишечника или бариатрическая хирургия, очевидны, другие причины могут быть весьма тонкими, например, мальабсорбция, связанная с невыявленным легким воспалительным заболеванием кишечника. В прошлом первичная гипероксалурия ставилась диагнозом исключения после рассмотрения многих причин кишечной гипероксалурии, но с появлением дешевых генетических скринингов вскоре может быть легче сначала исключить первичную гипероксалурию.

Первичная гипероксалурия 2 и 3 типов. У взрослых выраженность фенотипа этих типов ЛГ в ряде случаев может быть большей, чем при ЛГ1 [2]. Поэтому скрининговые тесты нужно искать все это. Одним из вариантов является скрининг метаболитов мочи, который при проведении в специализированной лаборатории оказался эффективным для обнаружения глицерата (для PH2), 4-гидрокси- 2-оксоглутарата и 3-дигидроксиглутарата (для PH3) [ 19].

Ограничения и последствия генетического тестирования

Генетическое тестирование полезно только в том случае, если мы знаем, на какие гены следует обратить внимание. Есть много пациентов с так называемой идиопатической гипероксалурией, у которых наблюдается высокая экскреция оксалатов с мочой (часто в диапазоне значений, наблюдаемых при синдромах ЛГ), но нет положительных генетических тестов и убедительных клинических доказательств кишечной гипероксалурии. Поэтому большая роль будет сохраняться за измерением оксалатов в моче. Также необходимо учитывать влияние генетического диагноза на семьи, особенно при наличии кровного родства.

Никакой роли биопсии печени в клинической практике

Описано больше мутаций, но трудно предсказать реакцию на пиридоксин только на основании генетики [20]. Биопсия печени может помочь, предоставив информацию об активности фермента AGXT, а также поможет подтвердить патогенность новых мутаций. Однако получение ткани печени является высокоинвазивным процессом и сопряжено с очевидными рисками. Кроме того, гистологические образцы должны быть получены в свежем виде и доставлены в замороженном виде в лабораторию, способную провести анализ, но лабораторий, способных предоставить эту услугу, очень мало. В результате биопсия печени не рекомендуется в клинической практике.

ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Лечение пациентов со стойкой гипероксалурией и риском образования камней основывалось на потреблении большого количества жидкости и использовании ингибиторов кристаллизации, таких как щелочь калия, которые могут снизить риск образования камней, хотя исследований на пациентах с ЛГ не проводилось [17]. Поскольку источник оксалатов в основном эндогенный, диета с низким содержанием оксалатов приносит мало пользы. Чтобы предотвратить образование кристаллов оксалата кальция в нефроне, которое может привести к ухудшению функции почек, разумно избегать употребления соли и уменьшения объема жидкости или использовать диуретики [21]. У многих пациентов, у которых диагноз был поставлен в подростковом возрасте, болезнь продолжает развиваться и во взрослом возрасте без развития ТХПН. Пациенты с хорошим ответом на терапию пиридоксином могут нормализовать выведение оксалатов с мочой и поддерживать хорошую функцию почек. В других случаях экскреция оксалатов остается повышенной, что сопряжено с риском образования камней/нефрокальциноза и возможного прогрессирования до ТХПН. Рецидивирующее образование камней может привести к необходимости процедуры удаления камней.

С появлением эффективных препаратов, снижающих содержание оксалатов, таких как агенты, которые ингибируют ферменты оксалатного пути печени, такие как гликолатоксидаза и лактатдегидрогеназа [22, 23], это может повлиять на долгосрочный прогноз функции почек и рецидива камней. хотя данные все еще ожидаются.

ВЫВОДЫ

Стратегии скрининга взрослых пациентов с подозрением на ЛГ в настоящее время основаны на высоком индексе подозрительности. Пациенты с камнями в почках или нефрокальцинозом в анамнезе и прогрессирующей ХБП или с установленной ТПН на момент обращения нуждаются в обследовании на наличие генетических форм заболевания почек, поскольку они часто повышают риск развития ХБП. Это может включать исследование мочи на наличие оксалатов или других метаболитов эндогенного оксалатного пути с последующим генетическим тестированием у соответствующих пациентов. Несмотря на то, что секвенирование следующего поколения может сделать генетическое тестирование первоначальной стратегией выбора в будущем, распознавание гипероксалурии, вероятно, останется основой, поскольку оно позволит диагностировать состояния, не связанные с ЛГ, и предоставит средства мониторинга лечения. Стратегии в области генетики должны синхронизироваться с усилиями по диагностике других причин редкой почечнокаменной болезни или ХБП.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Кочат П., Рамсби Г. Первичная гипероксалурия.N Английский J Med2013; 369: 649–658 

2. Гаррелфс С.Ф., Рамсби Дж., Петерс-Сенгерс Х.и другие.Пациенты сПервичная гипероксалурия 2-го типа имеет значительную заболеваемость итребуют тщательного наблюдения.Почки Инт.2019; 96: 1389–1399 

3. Мартин-Игерас К., Гаррелфс С.Ф., Гроотофф Дж.В.и другие.Отчетот Европейского консорциума по гипероксалурии (OxalEurope)Регистр большой группы пациентов с первичной гипероксалурией.тип 3.Почки Инт.2021; 100: 621–635 

4. Ричард Э., Блуэн Дж.М., Харамбат Дж.и другие.Поздняя диагностика первичнойгипероксалурия III типа.Энн Клин Биохим2017; 54: 406– 411 

5. Риос ЖФН, Сулуага М, Игита ЛМСи другие.Первичная гипероксалуриядиагноз диагностирован после трансплантации почки: сообщение о 2 случаяхи обзор литературы.Джей Брас Нефрол2017; 39: 462–466 6. Цай Р, Линь М, Чен Зии другие.Диагностирована первичная гипероксалурияпосле неудачной трансплантации почки: урок из 3отчеты о клинических случаях и обзор литературы.БМК Нефрол2019; 20: 224 

7. Джерати Р., Вуд К., Сэйер Дж.А. Отложение кристаллов оксалата кальцияв почках: выявление, причины и последствия. Мочекаменная болезнь2020; 48: 377–384 

8. Эль-Решаид К., Аль-Бадер Д., Мадда Дж.П. Первичная гипероксалурияу взрослого мужчины: редкая причина терминальной стадии заболевания почек.но потенциально фатальным в случае неправильного диагноза.Саудовская Джей Почка ДисТранспл2016; 27: 606–609

9. Дьедонне Ю, Эпришар Л, Леон Эи другие.Параплегия как проявлениепервичной гипероксалурии.Представитель CEN по делу2018; 7: 313–315

10. Шульце М.Р., Вахтер Р., Шмайссер А.и другие.Рестриктивная кардиомиопатияу больного с первичным типом гипероксалурииII.Клин Рес Кардиол2006; 95: 235–240

Служба поддержки Wecistanche - крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop