Первичная иммунизация двойной дозой вакцины против гриппа при ХОБЛ: пилотное обсервационное исследование

Абстрактный

Фон

Больные ХОБЛ более восприимчивы к вирусным респираторным инфекциям и их последствиям, а также имеют более слабый иммунный ответ на вакцинацию против гриппа и других патогенов. Двойная иммунизация Primeboost была предложена в качестве общей стратегии для преодоления слабого гуморального ответа на вакцины, такие как вакцинация против сезонного гриппа, у восприимчивых групп населения со слабым иммунитетом. Однако эта стратегия, которая также может дать фундаментальное представление о природе ослабленного иммунитета, формально не изучалась при ХОБЛ.

Нормальная иммунная система может эффективно защищать организм от болезней, поэтому больным ХОБЛ необходимо поддерживать адекватный иммунитет. В некоторых исследованиях показано, что изменения функции легких у больных хронической обструктивной болезнью легких приводят к замедлению метаболизма легочной ткани, в результате чего возникает большое количество свободных радикалов и окислительный стресс, вызывающие расстройство и дегенерацию иммунной системы, что приводит к снижение иммунной функции.

Но давайте не будем забывать, что иммунная система может усилить иммунитет с помощью ряда средств. Например, умеренные физические упражнения могут повысить иммунную функцию организма, разумная диета и отдых могут повысить сопротивляемость организма, обеспечение достаточного времени сна также может помочь повысить иммунитет организма и так далее.

Кроме того, существует несколько возможных методов лечения, с помощью которых люди с ХОБЛ могут поддерживать свой иммунитет в хорошей форме. Например, ингаляционные бронходилататоры и ингаляционные стероиды могут уменьшать воспаление и улучшать функцию легких, повышая тем самым иммунитет пациентов; с точки зрения профилактики инфекций также очень важны ранняя вакцинация и личная гигиена.

Короче говоря, связь между ХОБЛ и иммунитетом неразрывна. Только посредством активного и эффективного лечения и улучшения образа жизни мы можем эффективно повысить иммунитет пациентов, уменьшить негативное физическое и психологическое воздействие ХОБЛ на людей и позволить нам жить более здоровой жизнью. С этой точки зрения, мы должны улучшить наш иммунитет. Цистанхе может значительно улучшить иммунитет, потому что Цистанхе богат различными антиоксидантными веществами, такими как витамин С, витамин С, каротиноиды и т. д. Эти ингредиенты могут удалять свободные радикалы и уменьшать окислительный стресс. Стимулировать и повысить сопротивляемость иммунной системы.

Преимущества цистанхе тубулозы Click

Методы

Мы провели открытое исследование вакцинации против сезонного гриппа у 33 ранее вакцинированных пациентов с ХОБЛ, набранных из установленных когорт (средний возраст 7 лет (95% ДИ 66,9–73,2) лет; средний объем форсированного выдоха за 1 с/форсированный выдох). коэффициент жизненной емкости легких 53,4% (95% ДИ 48,0–58,8%). Пациенты получили две последовательные стандартные дозы четырехвалентной вакцины против гриппа 2018 года (15 мкг гемагглютинина на штамм) по схеме первичной бустерной вакцинации с интервалом в 28 дней. Мы измерили титры штаммоспецифических антител, принятый суррогат вероятной эффективности, и индукцию штаммоспецифических В-клеточных ответов после первичной и повторной иммунизации.

Полученные результаты

В то время как примирующая иммунизация индуцировала ожидаемое увеличение титров штаммоспецифических антител, вторая бустерная доза была поразительно неэффективна для дальнейшего повышения титров антител. Точно так же примирующая иммунизация индуцировала штаммоспецифические В-клетки, но вторая бустерная доза не вызывала дальнейшего усиления В-клеточного ответа. Плохой ответ антител был связан с мужским полом и кумулятивным воздействием сигарет.

Выводы

Первичная бустерная иммунизация двойной дозой не приводит к дальнейшему повышению иммуногенности противогриппозной вакцины у ранее вакцинированных пациентов с ХОБЛ. Эти результаты подчеркивают необходимость разработки более эффективных стратегий вакцинации больных ХОБЛ от гриппа.

Введение

Прайм-бустер, двукратная вакцинация обычно считается эффективной стратегией для обеспечения защитного иммунитета у восприимчивых групп населения, особенно у пожилых людей и людей с предрасполагающими сопутствующими заболеваниями, такими как хронические заболевания легких, где вакцины менее эффективны [1]. Тем не менее, по-прежнему широко недооценивается тот факт, что пациенты с ХОБЛ более восприимчивы к респираторным вирусам как таковым и имеют более слабый иммунный ответ на вакцинацию против гриппа и других патогенов [2], чем их сверстники; этому явлению может способствовать ускоренное «иммуностарение/старение» [3]. Это может особенно предрасполагать пациентов с ХОБЛ к острым гриппозным инфекциям, последующей бактериальной пневмонии и опасным для жизни тромбоэмболическим событиям в течение года после выздоровления [4, 5].

У пожилых людей иммуностарение, ослабляющее иммунитет к вакцинации против гриппа, можно частично преодолеть более высокими дозами и адъювантными вакцинами [6, 7]. Точно так же протоколы гомологичной первичной бустерной вакцинации, в которых вторые дозы одной и той же вакцины разделены 3–4 неделями, могут усилить гуморальный иммунный ответ [1, 8, 9]. Гораздо меньше известно об ответах на вакцины при ХОБЛ [10, 11]. Титр антител обычно используется в качестве суррогатной конечной точки в испытаниях инактивированных вакцин против гриппа [12], особенно потому, что эта технология в основном вызывает гуморальный, а не клеточный иммунитет [13, 14]. Из этих антител чаще всего используются антитела против гемагглютинина (HA) для измерения ответа, хотя антитела против нейраминидазы также могут обеспечивать защиту [15, 16].

Ранее мы сообщали, что показатели гуморального иммунитета и сероконверсии были заметно снижены у пациентов с ХОБЛ после введения трехвалентной инактивированной вакцины против пандемического гриппа (H1N1) 2009 года (A/California/7/2009), штамма H3N2 (A/Perth/16). /2009) и штамм В (B/Brisbane/60/2008) [11]. Такие инактивированные вакцины эффективно вызывают ответы гуморальных антител, но, как правило, не могут вызвать эффективный CD8 плюс Т-клеточный иммунитет. В недавнем Кокрейновском обзоре было выявлено только одно двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование по удвоению дозы вакцины при ХОБЛ [17]. В этом исследовании, которое было проведено среди населения, в основном не вакцинированного, было обнаружено, что трехвалентная вакцина, используемая в двойной стандартной дозе, на 76% эффективна для предотвращения инфекций гриппа [18]. Тем не менее, не сообщалось об эффективности иммунизации более высокими дозами и первичной бустерной иммунизации у ранее вакцинированных пациентов с ХОБЛ, получающих рекомендуемые ежегодные прививки.

В 2018 г. Австралийские рекомендации по ХОБЛ [19] были изменены, чтобы рекомендовать удвоение дозы вакцины против гриппа у пациентов с ХОБЛ. Это изменение в рекомендациях позволило нам изучить эффективность удвоения стандартной дозы вакцины против гриппа с использованием календаря первичной бустерной иммунизации у пациентов с ХОБЛ в Мельбурне и Брисбене, которые уже прошли скрининг и были зарегистрированы в текущем Австралийском национальном совете по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC). финансируемые когортные исследования вакцинного иммунитета. Мы оценили титры антител и штаммоспецифические В-клеточные ответы. В отличие от предыдущих отчетов, мы наблюдали поразительную неэффективность этого протокола иммунизации для дальнейшего увеличения титров антител у большинства пациентов с ХОБЛ. Наше исследование предполагает, что стратегия первичной бустерной вакцинации вряд ли будет эффективной, что препятствует проведению более крупных рандомизированных исследований этой стратегии, и подчеркивает необходимость специального изучения эффективности вакцины при ХОБЛ для разработки более эффективных стратегий.

Методы

Исследуемая популяция

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 лет с текущим клиническим диагнозом ХОБЛ от легкой до очень тяжелой степени и постбронходилататорным объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 степени, повышенная чувствительность к яичным белкам и прием перорального преднизолона или его эквивалента в дозе ⩾10 мг·день-1, или использование другой иммуносупрессивной терапии. Характеристики пациентов представлены в таблице 1. Пациентов также спрашивали, страдали ли они когда-либо астмой, диагностированной врачом, и, следовательно, у части пациентов было вероятно совпадение ХОБЛ и астмы, что очень распространено в обществе в целом.

Дизайн исследования

Набор проводился перед сезоном гриппа в южном полушарии, и перед началом от каждого участника было получено письменное информированное согласие. Подробная клиническая оценка, забор крови и спирометрия были выполнены в день 0 перед внутримышечным введением однократной дозы стандартной инактивированной четырехвалентной сплит-вирионной противогриппозной вакцины 2018 г. (FluQuadri; Санофи Пастер, Париж, Франция) (иммунизация протокол и сбор образцов показаны на дополнительном рисунке S1). Вакцина 2018 года состояла из 15 мкг HA каждого из A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подобного вируса, A/Singapore/INFIMH-16-0019}/2016 (H3N2)-подобного вируса, B /Phuket/3073/2013-подобный вирус и B/Brisbane/60/2008-подобный вирус. Участники вернулись на 28-й день после вакцинации для второго визита, во время которого были взяты образцы крови перед введением второй дозы вакцины. Первые данные о пациентах были собраны 9 апреля 2018 г., а последний образец был собран 29 августа 2018 г.

Участники посетили еще два визита в клинику в дни 56 и 84, чтобы сдать образцы крови. Образцы крови обрабатывали в день сбора; мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) и сыворотку хранили при температуре -80°С.

Ежегодная вакцинация против гриппа, которая субсидируется и широко доступна, рекомендуется для всех пациентов с ХОБЛ в Австралии, но не является обязательной. Как известно, четырехвалентные вакцины, доступные до нашего исследования в 2016 году, включали вирус, подобный A/California/7/2009 (H1N1), и вирус, подобный A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) (H3N2, как правило, самая тяжелая форма гриппа A), B/Brisbane/60/2008-подобный вирус и B/Phuket/3073/2013-подобный вирус, а в 2017 году он включал A/California/7/2009 (H1N1) - как вирус, B/Brisbane/60/2008-подобный вирус, B/Phuket/3073/2013-подобный вирус и A/Michigan/45/2015 (H1N1) - как вирус.

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией принципов и Кодексом практики NHMRC и зарегистрировано в Реестре клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии под идентификационным номером ACTRN12620000954921. Этическое одобрение было предоставлено местным комитетом по этике для каждого учреждения: Исследовательский отдел этики человека Университета Квинсленда (номер допуска: 2011000502), Комитет по исследованиям человека Metro South Health (HREC/09/QPAH/297) и Королевская больница Мельбурна/Melbourne Health. (HREC MH 2019:086).

Иммуногенность

Анализ ингибирования гемагглютинации (HIA) был проведен на сыворотке, обработанной ферментом, разрушающим рецепторы, против компонентов каждого штамма вакцины с использованием методов микротитрования в Центре сотрудничества Всемирной организации здравоохранения по справочным материалам и исследованиям гриппа (Викторианской справочной лаборатории по инфекционным заболеваниям, Мельбурн, Австралия). [20]. Вкратце, серийные двукратные разведения в PBS (от 1:10 до 1:1280) инкубировали с 4 гемагглютинирующими единицами специфического антигена гриппа вакцинного штамма и 1 процентом эритроцитов индейки (штаммы H1N1 и B) или 1 процентом эритроцитов морской свинки в наличие осельтамивира (H3N2). Титры штамм-специфических антител к НА рассчитывали как обратную величину от наибольшего разведения сыворотки, ингибирующего гемагглютинацию. Титры ниже пределов обнаружения (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Штамм-специфический ответ В-клеток

РВМС выделяли с помощью центрифугирования в градиенте плотности и хранили при температуре -80 градусов до тех пор, пока они не потребуются. Чтобы определить количество и фенотип выделенных В-клеток, специфические для гриппа В-клетки идентифицировали с использованием рекомбинантных HA-зондов и оценивали с помощью проточной цитометрии, как описано в другом месте [20]. Были разработаны зонды для двух вакцинных штаммов гриппа южного полушария 2018 года: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подобного вируса и B/Phuket/3073/2013-подобного вируса. Из-за отсутствия зондов для A/Singapore/INFIMH-16-0019/ 2016 (H3N2)-подобного вируса и B/Brisbane/60/2008-подобного штамма вируса данные В-клеток для этих штаммы не оценивались. Для фенотипирования штаммоспецифических В-клеток памяти CD19 плюс IgD- В-клетки идентифицировали с помощью рекомбинантных зондов HA, а экспрессию поверхностных маркеров CD27 и CD21 определяли с помощью проточной цитометрии, чтобы различать классические В-клетки памяти (CD27 плюс CD21 плюс), активированные В-клетки памяти (CD27 плюс CD21-), наивные В-клетки (CD27-CD21 плюс) и атипичные В-клетки памяти (CD27-CD21-, также называемые «анергическими» или «истощенными») популяции. Стратегия гейтирования и используемые антитела описаны на дополнительном рисунке S3 и в дополнительной таблице S1 соответственно. Мы ранее наблюдали в нашей когорте ХОБЛ, что инактивированные вакцины не вызывают ответы Т-клеток CD8, поэтому они не измерялись в этом исследовании.

статистический анализ

Был набран 41 участник. Семь участников не сдавали образцы крови в течение всех 4 дней, а один не предоставил полную демографическую информацию и был исключен из статистического анализа. Для остальных 33 участников исследования описательная статистика рассчитывалась отдельно для каждого вакцинного штамма. Титры антител HIA суммировали как средние геометрические титры с 95-процентным доверительным интервалом. Титры антител подвергали логарифмическому преобразованию, и существенные различия для каждой временной точки по сравнению с исходным уровнем определяли с помощью повторных измерений ANOVA. Изменения в среднем процентном содержании и фенотипе штаммоспецифичных В-клеток оценивали с помощью критерия знакового ранга Вилкоксона для согласованных пар. Корреляции между титром HIA на 28-й день и клиническими характеристиками, титром HIA на 28-й день и штаммоспецифическими В-клетками и титром оценивали с использованием коэффициента корреляции Спирмена (rs) для негауссовского распределения. Со способностью к сероконверсии в качестве зависимой переменной были использованы обобщенные линейные модели (GLM) для идентификации факторов, независимо связанных с ответом антител, и любых взаимодействий между такими факторами. Описательный статистический анализ был рассчитан с помощью Prism версии 8.4.2 (464) (GraphPad, Сан-Диего, Калифорния, США). GLM и клинические корреляции были рассчитаны с использованием R версии 3.5.2 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). P-значение<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Полученные результаты

Участники исследования

Характеристики 33 участников исследования описаны в таблице 1. Большинство из них были в возрасте от 60 до 70 лет и страдали ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени (средний ОФВ 1 52,8% (95% ДИ 45,8–59,8% от прогнозируемого)). . 66 процентов участников были мужчинами, и чуть более 30 процентов были нынешними курильщиками. Большинство участников были вакцинированы в течение предшествующих 2 лет; только четыре участника не были вакцинированы против гриппа (таблица 1).

Вторая доза вакцины на 28-й день не улучшает титры штаммоспецифических антител.

Вакцинация сезонной четырехвалентной вакциной против гриппа 2018 г. (15 мкг НА на штамм) привела к предсказуемому увеличению средних титров специфических антител к A/H1N1- в сыворотке на 28-й день (рис. 1), хотя уровень сероконверсии был ниже.<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Аналогичные реакции наблюдались с другими вакцинными штаммами (A/H3N2, B/Phuket и B/Brisbane): вторая доза вакцины на 28-й день не вызывала какого-либо дополнительного повышения средних титров антител на 56-й или 84-й день и не предотвратить снижение средних титров антител на 84-й день (рис. 1). GLM-анализ показал, что женщины были более склонны к сероконверсии, чем мужчины, хотя это было значимо только для штамма A/H1N1 (p=0.0278) (таблица 2). Пошаговый анализ GLM с использованием текущего статуса курения, количества пачек-лет и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ показал, что количество пачек-лет оказывает большее влияние на способность к сероконверсии, чем текущий статус курения или отношение ОФВ1/ФЖЕЛ. Отрицательная связь между стаже-летами и сероконверсией была статистически значимой для штамма A/H1N1 при однофакторном анализе (p=0,049); однако это не было значимым с поправкой на текущий статус курения и соотношение FEV1/FVC (таблица 2). Более подробная информация о показателях сероконверсии для каждого штамма представлена ​​в дополнительной таблице S2.

Вторая доза вакцины на 28-й день не улучшает индукцию штаммоспецифических В-клеток и не изменяет фенотип циркулирующих В-клеток.

Затем мы спросили, изменила ли вторая последовательная вакцинация индукцию В-клеток, специфичных для вакцинного штамма. Это включало использование проверенных зондов, распознающих антигены типа A (A/H1N1) и типа B (B/Phuket) [21–23]. Вакцинация привела к увеличению как A/H1N1-, так и B/Phuket-специфических B-клеток на 28-й день (рис. 2). Однако вторая вакцинация на 28-й день не индуцировала каких-либо дополнительных B-клеток, специфичных для B/Phuket, и не могла поддерживать B-клетки, специфичные для A/H1N1-, индуцированные первоначальной вакцинацией (рис. 2). Между титрами специфических антител наблюдалась сильная связь, и пропорции В-клеток, специфичных для A/H1N1-, и В-клеток, специфичных для B/Пхукета, показаны на дополнительном рисунке S4.

Аналогичным образом, в то время как первоначальная вакцинация в день 0 индуцировала увеличение количества активированных В-клеток памяти и сопутствующее снижение процента A/H1N1-специфических классических В-клеток памяти на 28-й день, вторая вакцинация на 28-й день не вызывали каких-либо дополнительных эффектов на процент любой популяции на 56-й день (рис. 3). Вакцинация оказала минимальное влияние на относительно низкий процент наивных и атипичных популяций В-клеток памяти (дополнительный рисунок S5).

Обсуждение

В настоящем исследовании мы оценили результаты введения удвоенной обычной дозы вакцины против сезонного гриппа пациентам с ХОБЛ с использованием схемы первичной бустерной иммунизации, чтобы определить, может ли это повысить иммуногенность. Примирующая иммунизация индуцировала значительное увеличение титров штаммоспецифических антител во всех четырех вакцинных штаммах. Однако наши результаты показывают поразительную неэффективность второго «усиливающего» направления этой стратегии, которое не могло дополнительно увеличить титры антител или ответ В-клеток. Эти результаты заметно контрастируют с предыдущим отчетом о пациентах с ХОБЛ, ранее не вакцинированных против гриппа; однако в этом исследовании не использовался график первичной бустерной вакцинации [18].

Несмотря на то, что ревакцинация не помогла повысить иммунитет, важно отметить, что мы, как и другие, действительно наблюдали положительный гуморальный ответ на первичную вакцинацию у многих пациентов. Учитывая восприимчивость пациентов с ХОБЛ к гриппу, постинфекционной пневмонии и ее последствиям, наши результаты поддерживают дальнейшее использование вакцинации против гриппа в этой популяции. Наше исследование не было разработано для того, чтобы понять, предотвращает ли первоначальная иммунизация двойной дозой заражение гриппом, поскольку для таких исследований требуются очень большие когорты из тысяч пациентов в течение длительного периода времени.

В нашем исследовании мы наблюдали, что у большинства пациентов наблюдалось некоторое увеличение титра антител, и до 36 процентов достигло 4-кратного увеличения, традиционно считающегося сероконверсией. Следует отметить, что некоторые из антигенов, присутствующих в вакцине 2018 г., также присутствовали в вакцинах 2016 и 2017 гг. (как подробно описано ранее), и это могло повлиять на реакцию 2018 г. на эти антигены, например, за счет более высокого исходного уровня и, следовательно, меньшего изменения в титр. Эти реакции антител отражались увеличением В-клеток, специфичных для вакцинного штамма. Иммунологически известно, что инактивированные противогриппозные вакцины активируют как В-клетки, так и Т-фолликулярные хелперы (TFH), чтобы индуцировать клетки, секретирующие антитела, и повышать титры антител в сыворотке [21].

КУТСАКОС и соавт. [21] исследование на общей популяции здоровых взрослых продемонстрировало, что инактивированные вакцины против гриппа индуцируют три основных ответа В-клеток, включая временную популяцию В-клеток CXCR5-CXCR3 плюс секретирующие антитела, CD21hiCD27 плюс В-клетки памяти и CD21loCD27 плюс В-клетки. . Было показано, что активация циркулирующих клеток TFH коррелирует с развитием как CD21lo, так и CD21hi В-клеток памяти [21]. В нашем исследовании, несмотря на то, что тенденция не была заметной или статистически значимой, у многих пациентов наблюдалось небольшое снижение титра антител после буст-иммунизации. В предыдущих исследованиях наблюдалась отрицательная корреляция между предшествующими уровнями антител и последующим ответом В-клеток. Приводит ли повторная иммунизация к одному и тому же эпитопу к клинически значимому снижению гуморального иммунитета, и если да, то какой механизм (механизмы) может вызывать это, являются областями текущих споров.

Чтобы лучше понять корреляты плохих гуморальных реакций, мы проанализировали несколько потенциальных детерминантов, используя статистический подход GLM. Самцы сероконвертируются медленнее, чем самки. Интересно, что текущее курение не было независимо связано с сероконверсией, хотя общий анамнез «пачка-год» имел отрицательную корреляцию. Неоднократно было показано, что активное курение или даже воздействие пассивного сигаретного дыма повышает восприимчивость к гриппу и другим вирусам, и считается, что это отражает подавление иммунитета слизистой оболочки. Однако вполне вероятно, что длительное воздействие дыма, отраженное в анамнезе стада, повреждает иммунную систему до такой степени, что активное курение перестает быть фактором риска [24]. Возраст, хорошо зарекомендовавший себя детерминант слабого ответа на вакцину, не был значимо связан с сероконверсией, скорее всего, потому, что все наши пациенты были пожилыми и принадлежали к узкому возрастному диапазону. Известно, что клеточные ответы TFH необходимы для консолидации продукции высокоаффинных антител и что они ослабевают с возрастом [25], хотя неизвестно, ослабляет ли ХОБЛ конкретно этот компартмент.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Ключевым среди них является то, что наше исследование по этическим причинам было ограничено открытым дизайном и что невозможно измерить фактическую защиту от гриппозной инфекции для исследований такого размера и продолжительности. Исследования защиты требуют очень больших когорт из тысяч субъектов и длительной продолжительности. Мы не измеряли антитела на поверхностях слизистой оболочки дыхательных путей и не могли оценить анатомическое распределение клеток памяти, которые в посмертных исследованиях показали склонность к перераспределению из крови в легочную ткань. Хотя возможно, что у пациентов с ХОБЛ могут наблюдаться благоприятные изменения титров антител в этих компартментах, но не в кровотоке, это кажется маловероятным. Даже у здоровых людей инактивированные противогриппозные вакцины вызывают относительно слабое и, как правило, временное повышение уровня антител в слизистой оболочке [26].

Все пациенты в нашем исследовании соответствовали критериям Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) для диагностики ХОБЛ; тем не менее, часть пациентов сообщили о наличии в прошлом диагноза астмы, которая широко распространена среди населения Австралии, а у некоторых, вероятно, были по крайней мере некоторые черты совпадения астмы и ХОБЛ, характерные для «реальных» когорт. Наше исследование не имело достаточной мощности, чтобы определить, различается ли ответ на двойную дозу вакцины против гриппа у пациентов с чистой ХОБЛ по сравнению с пациентами с ХОБЛ и астмой. Это ограничение нашего исследования и требует дальнейшего изучения в более крупных исследованиях. Однако следует отметить, что наше недавнее гораздо более крупное исследование однократной вакцинации против гриппа показало, что ни ХОБЛ, ни астма не были связаны с сероконверсией и серопротекцией [27].

Мы также хотели бы прямо заявить, что наши результаты нельзя обобщать на технологии аденовирусных или РНК-вакцин, применяемых против тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2. Например, инактивированные вакцины против гриппа не вызывают или вызывают незначительные противовирусные Т-клеточные ответы.

Несмотря на эти ограничения, наше исследование демонстрирует, что схема первоочередной иммунизации двойной дозой не эффективна для повышения гуморального иммунитета при ХОБЛ. Учитывая, что пациенты с ХОБЛ представляют собой большую и очень уязвимую группу населения, наши исследования подчеркивают необходимость специального изучения этой группы и, что более важно, разработки гораздо более эффективных стратегий вакцинации против гриппа в этой группе.

Происхождение: Представленная статья, рецензируемая.

Это исследование зарегистрировано в Реестре клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии под идентификационным номером ACTRN12620000954921. Данные отдельных участников, лежащие в основе результатов, изложенных в этой статье, после деидентификации (текст, таблицы, рисунки и приложения), а также протокол исследования, план статистического анализа и аналитический код будут доступны в течение 3 месяцев и до 5 лет после публикации статьи. публикация, исследователям, которые представляют методологически обоснованное предложение для достижения целей утвержденного предложения. Предложения следует направлять Гэри Андерсону (gpa@unimelb.edu.au). Чтобы получить доступ, лица, запрашивающие данные, должны будут подписать соглашение о доступе к данным.

Вклад авторов: все авторы соответствовали критериям авторства Международного комитета редакторов медицинских журналов. В частности, все они: внесли существенный вклад в концепцию или дизайн произведения; или получение, анализ или интерпретация данных для работы; составил проект работы или критически пересмотрел ее для важного интеллектуального содержания; и дали свое окончательное одобрение версии для публикации; и соглашаетесь нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Конфликт интересов:

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление о поддержке:

Исследование финансировалось Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии (номер гранта APP1081433). Информация о финансировании этой статьи была размещена в Реестре спонсоров Crossref.

Рекомендации

1 Вакцины Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2: отчет о состоянии. Иммунитет 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, et al. Нацеливание на PI3K-p110 подавляет инфекцию вируса гриппа при хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Фанер Р., Рохас М., Макни В. и др. Аномальное старение легких при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом легочном фиброзе. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Беккат-Беркани Р., Уилкинсон Т., Бухи П. и соавт. Вакцинация против сезонного гриппа у пациентов с ХОБЛ: систематический обзор литературы. БМС Пульм Мед 2017; 17: 79.

5 Саней Ф., Уилкинсон Т. Вакцинация против гриппа для пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: понимание иммуногенности, эффективности и действенности. The Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Высокодозовая трехвалентная противогриппозная вакцина по сравнению со стандартной вакциной у пожилых людей: безопасность, иммуногенность и относительная эффективность в сезоне 2009–2010 гг. Вакцина 2013; 31: 861–866.

7 Изуриета Х.С., Тадани Н., Шай Д.К. Сравнительная эффективность высоких и стандартных вакцин против гриппа у жителей США в возрасте 65 лет и старше с 2012 по 2013 год с использованием данных Medicare: ретроспективный когортный анализ. Ланцет Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Джексон Л.А., Андерсон Э.Дж., Руфаэль Н.Г. и др. мРНК-вакцина против SARS-CoV-2 – предварительный отчет. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Линь Дж.Т., Чжан Дж.С., Су Н. и др. Безопасность и иммуногенность по результатам фазы I испытания инактивированной коронавирусной вакцины против тяжелого острого респираторного синдрома. Антивир Тер 2007; 12: 1107–1113.

10 Горс Г.Дж., О'Коннор Т.З., Ньюман Ф.К. и др. Иммунитет к гриппу у пожилых людей с хронической обструктивной болезнью легких. J Infect Dis 2004; 190: 11–19.

11 Натх К.Д., Бурел Дж.Г., Шанкар В. и др. Клинические факторы, связанные с гуморальным иммунным ответом на вакцинацию против гриппа при хронической обструктивной болезни легких. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Руководство для промышленности. Клинические данные необходимы для поддержки лицензирования вакцин против пандемического гриппа. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Дата последнего обращения: 21 августа 2022 г.

13 Potter C, Oxford J. Детерминанты иммунитета к гриппозной инфекции у человека. Бр Мед Булл 1979; 35: 69–75.

14 Ребер А., Кац Дж. Иммунологическая оценка вакцин против гриппа и иммунные корреляты защиты. Экспертные вакцины Rev 2013; 12: 519–536.

15 Ан С.С., Бай Т.Р., Бейтс Дж.Х. и др. Динамика гладких мышц дыхательных путей: общий путь обструкции дыхательных путей при астме. Евро Респир J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com