Провоспалительный профиль адипокинов при ожирении способствует патогенезу, нарушениям питания и сердечно-сосудистому риску при хронической почке Ⅱ

4. Половой диморфизм в метаболическом профиле, вызванном ожирением.

Центральное распределение АТ, типичное для мужчин, коррелирует с большей частотойметаболические нарушениячем ягодично-бедренное распределение АТ. Кроме того, силуэт груши ассоциируется сснижение риска метаболических заболеванийи может иметьзащитное действие от последствий ожиренияу обоих полов [26]. Эстрогены, преобладающие у женщин, увеличиваютуровень лептина и других анорексических соединенийтакие как холецистокинин, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и аполипопротеин A-IV, и одновременно снижают уровень орексигенных веществ, включая грелин и меланин-концентрирующий гормон. Защитный эффект эстрогенов против ожирения ограничивается не только снижением потребления пищи, но и увеличением затрат энергии [27]. Пол влияет не только на распределение и тип АТ, но и на тип метаболической активности АТ. Эстрогены уменьшают воспаление АТ и делают его более чувствительным к инсулину. Эстрогены снижают активность HIF-, который отвечает за фиброз и воспаление, способствуя транскрипции фермента 3 домена пролилгидроксилазы (PHD3) [27].

В свою очередь, тестостерон подавляет активность липопротеинлипазы, что снижает поглощение жирных кислот жировой тканью брюшной полости. Хроническое чрезмерное воздействие свободных жирных кислот (СЖК) в кровообращение увеличивает выработку глюкозы в печени и повышает выработку инсулина. Это приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину. Это явление является одной из причин, почему мужчины более подвержены инсулинорезистентности и метаболическому синдрому [26]. Большее отложение НДС у мужчин и, следовательно, больший риск высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний может быть связано с более высоким уровнем тестостерона у мужчин, чем у женщин. Кроме того, у женщин в постменопаузе снижение уровня эстрогена также приводит к увеличению НДС и повышению артериального давления [28]. АТ, сконцентрированная вокруг почек, называется периренальной жировой тканью (ПРАТ) и является частью висцеральной белой жировой ткани. Морфология PRAT зависит от пола. У мужчин ПРАТ имеет больший объем и толщину, чем у женщин при одинаковой окружности талии. Кроме того, у женщин экспрессия UCP1 в PRAT выше, чем у мужчин [29].

НОВАЯ ТРАВЯНАЯ ФОРМУЛА ДЛЯ СНИЖЕНИЕ РИСКА МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

На мышиной модели наблюдалось, что присутствие Y-хромосомы ингибирует экспрессию UCP1 в BAT. Однако Чен и др. предполагают, что не наличие Y-хромосомы приводит к гендерным различиям в АТ, а увеличение числа Х-хромосом. Авторы показали, что наличие набора из двух Х-хромосом приводит к более высокому соотношению массы тела к жировой массе по сравнению с одной Х-хромосомой независимо от количества Y-хромосом [30]. У людей с ожирением наблюдается половой диморфизм уровней адипокинов и их корреляция с метаболическими нарушениями. Валика и др. заметили, что у женщин наблюдались более высокие уровни адипонектина, лептина и висфатина. У женщин наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями адипонектина и инсулина и индексом гомеостазной модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR). В свою очередь, у мужчин наблюдалась положительная корреляция между уровнем лептина и индексом HOMA-IR [31]. Было высказано предположение, что соотношение лептина и адипокина (Леп/Адпн) является индикатором метаболических нарушений. В исследовании Selthofer-Relatic et al. у женщин это соотношение положительно коррелировало только с антропометрическими измерениями. Однако у мужчин, чем выше соотношение Леп/Адпн, тем хуже результаты по общему холестерину, фракции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ТГ. Это позволяет предположить, что различия в секреции адипокинов у разных полов влияют на нейрогормональную активность АТ. Это приводит к различиям в метаболическом профиле [32].

Женщины, по крайней мере до наступления менопаузы, более защищены от ожирения и воспалительных изменений АТ. Они также с большей вероятностью поддерживают правильное функционирование почек. При всех классах ХБП у мужчин наблюдается большее повреждение почек и более быстрое прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) по сравнению с женщинами в пременопаузе. После менопаузы этот эффект проходит [33].

5. Ожирение и хроническая болезнь почек

ХБП определяют как нарушение функции или структуры почек, продолжающееся более трех месяцев. ХБП разделяют на пять стадий в зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [34]. По оценкам, средняя глобальная заболеваемость ХБП составляет 13,4%, однако многим пациентам болезнь остается недиагностированной и они узнают о ней на поздних стадиях развития [6].

Избыточная масса тела и ожирение способствуют развитию ХБП у 15–30% пациентов, однако механизм поражения почек до конца не изучен [35]. Ожирение увеличивает риск развития ХБП прямо и косвенно, как показано на рисунке 2. Прямой эффект связан с клубочковой гиперфильтрацией (аномально высокая СКФ), увеличением почечного плазмотока, растяжением микрососудов, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). , изменение секреции АТ и липотоксичность. Все эти факторы способствуют формированию воспаления, окислительного стресса и фиброза в почках [11,36]. Описанный выше патофизиологический механизм приводит к развитию гломерулопатии, связанной с ожирением (ОРГ), и характеризуется гломеруломегалией. Если он сопровождается гломерулосклерозом, его называют фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) [37]. Первым симптомом ОРГ обычно является микроальбуминурия или клинически доминирующая протеинурия [38]. Эти нарушения приводят к прогрессирующему повреждению нефронов и развитию ХБП. Заболеваемость неуклонно растет, однако из-за относительно редкого проведения биопсии почки точная статистика неизвестна [39,40]. В настоящее время ведутся исследования по обнаружению новых биомаркеров повреждения почек. Одним из них является микро-РНК, которую можно измерить в крови [41]. Косвенное влияние на развитие ХБП связано с артериальной гипертензией, атеросклерозом и диабетом 2 типа [35].

Гиперфильтрация возникает в результате дилатации афферентной артериолы к клубочкам, что связано с увеличением реабсорбции глюкозы и натрия через натрий-глюкозный котранспортер-1 (SGLT1) и натрий-глюкозный котранспортер-2 (SGLT2). ), что приводит к гипертрофии почек. Феномен проявляется увеличением объема клубочкового пучка/капсулы, канальцевого эпителия/просвета и повреждением подоцитов. Эти изменения впоследствии приводят к гломерулосклерозу [42,43]. Физиологическая клубочковая гиперфильтрация возникает после потребления большого количества белка и натрия, а также во время беременности [44,45]. Гломеруломегалия — еще одна патология почек, связанная с ожирением, возникающая независимо от микроальбуминурии. Эти процессы приводят к нарушению функции почек и связанным с этим осложнениям [11,45].

Липотоксичность определяется как эктопическое накопление липидов в органах, отличных от АТ. PRAT и накопление жирных кислот в почечной паренхиме вызывают повреждение турбулентной интерстициальной ткани, эпителиальных клеток проксимальных канальцев и эндотелиальных клеток [46]. Накопление неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) приводит к резистентности к инсулину и апоптозу подоцитов, которые не могут регенерировать [39,47,48]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия приводят к активации симпатической нервной системы, что подтверждается повышением концентрации катехоламинов, и способствует возникновению вазоконстрикции [49]. Кумуляция НЭЖК в почечных клетках активирует макрофаги, что приводит к трансформации в пенистые клетки [46]. Стеатоз почек приводит к развитию воспаления и фиброза. Липотоксичность способствует снижению выработки аденозин50 -трифосфата (АТФ) за счет ингибирования -окисления, тем самым повреждая структуру митохондрий [50]. PRAT сдавливает почки, что вызывает повышение гидростатического давления, снижает почечный кровоток и приводит к ХБП [51]. Влияние адипокинов на риск развития ХБП описано в следующем разделе.

Рисунок 2. Прямое и косвенное влияние ожирения на развитие хронической болезни почек. Сокращения: РААС-ренин-ангиотензин-альдостероновая система; PRAT-периренальная жировая ткань

6. Адипокины и их влияние на патогенез, нарушения питания и сердечно-сосудистый риск при хронической болезни почек.

6.1. Лептин

Лептин — это белок плазмы, кодируемый геном ожирения (ob), который был впервые описан в 1994 году. Это анорексигенный гормон, который увеличивает расход энергии. При ожирении происходит повышение концентрации лептина одновременно с лептинорезистентностью [52]. Снижение активности лептина в гипоталамусе ухудшает подавление аппетита [53].

Увеличенные адипоциты характеризуются повышенной секрецией лептина. Таким образом, адипокин, связываясь с рецепторами лептина в ЦНС, вызывает повышение активности симпатической нервной системы, что, как следствие, может привести к гипертонии, связанной с ожирением [34]. Гипертония неразрывно связана с почечной недостаточностью. Хотя артериальная гипертензия является одним из крупнейших факторов риска развития ХБП, она также является результатом нарушения функции почек. Это проявляется в том, что по мере прогрессирования ХБП частота развития артериальной гипертензии увеличивается [54]. Лептин увеличивает экспрессию гена трансформирующего фактора роста- 1 (TGF- 1) и других фиброзных факторов, таких как коллаген IV и фибронектин, которые стимулируют пролиферацию мезангиальных клеток в почках [55] . Чрезмерное производство этих клеток может привести к гломерулосклерозу за счет мезангиальной гипертрофии клубочков, утолщения базальной мембраны клубочков и увеличения внеклеточного матрикса [11]. В свою очередь, гломерулосклероз, повышая проницаемость клубочкового барьера, способствует протеинурии и нарушению функции почек [56]. Лептин-индуцированная сосудистая эндотелиальная дисфункция является еще одним механизмом, который связывает измененную секрецию адипокинов при ожирении с нарушением функции почек. Лептин стимулирует образование активных форм кислорода (АФК), которые ухудшают сосудистую реакцию на ацетилхолин, тем самым инициируя снижение биодоступности оксида азота и окислительный стресс [57]. Кроме того, лептин модулирует реакцию иммунной системы. Гормон увеличивает количество Т-хелперов и снижает количество Трег. Он также увеличивает фагоцитарную активность макрофагов и увеличивает уровень TNF-, IL-6 и интерлейкина 12 (IL-12). При гиперлептинемии нарушается баланс про- и противовоспалительных процессов и возникает воспаление [58].

При ХБП нарушается метаболическая деградация в почечных канальцах и клубочечная фильтрация, что приводит к повышению концентрации лептина в крови. Концентрация лептина увеличивается по мере прогрессирования заболевания [11,59,60]. Корчинска и др. наблюдали повышенную экспрессию лептина в подкожной жировой ткани (ПЖТ) среди преддиализных и диализных пациентов с ХБП 5-й стадии [61]. На стадиях 3–5 ХБП без диализа измененный профиль адипокинов и резистентность к инсулину были связаны с НДС, САТ и внутрипеченочным жиром [62]. Уровни лептина выше у женщин, находящихся на гемодиализе (ГД), чем у мужчин с ГБ [63]. Лептин влияет на нутритивный статус и сердечно-сосудистый риск у указанной группы пациентов. Пациенты с ХБП находятся в группе риска развития ПЭВ, что связано с высоким риском смертности. Распространенность ПЭВ среди диализных пациентов составляет до 80% [64]. Одним из механизмов, влияющих на их возникновение, являются нарушения концентрации лептина. Лептин обладает катаболическими свойствами, такими как увеличение скорости метаболизма и индукция анорексии [65,66]. Секреция нейропептидов и нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции аппетита, происходит в результате активации Янус-киназы-2 (JAK2), вызванной ассоциацией лептина с его рецепторами (ObRb). Лептин увеличивает секрецию -меланоцитстимулирующего гормона (-MSH) и кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта (CART), стимулируя чувство сытости, тормозит синтез секреции одного из сильнейших стимуляторов аппетита - нейропептида Y ( НПЯ) [67–69]. Концентрация NPY в сыворотке крови увеличивается, а NPY в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается по мере прогрессирования ХБП. Низкая концентрация NPY в спинномозговой жидкости была связана с кахексией, снижением потребления энергии и мышечной атрофией у пациентов с ХБП [70]. Было замечено, что более высокие уровни NPY в сыворотке предсказывают сердечно-сосудистую смертность среди пациентов, находящихся на диализе [71,72]. Исследования также показали, что высокий уровень лептина у пациентов с ХБП связан с недостаточным потреблением энергии и белка, а также со снижением уровня мышечной массы [9]. Маркаки и др. наблюдали, что более высокие уровни лептина у пациентов с HD и перитонеальным диализом были связаны с большим индексом жировой массы (FMI) и женским полом [73]. С другой стороны, другие исследования показывают, что у пациентов с PEW уровень лептина ниже, что может быть связано со снижением жировой массы. Уровни лептина положительно коррелируют с маркерами воспаления, что также влияет на риск развития недостаточности питания [74,75]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять механизм, с помощью которого лептин влияет на возникновение PEW.

Было замечено, что более высокие уровни NPY в сыворотке предсказывают сердечно-сосудистую смертность среди пациентов, находящихся на диализе. Лептин способствует сердечно-сосудистым заболеваниям, вызывая окислительный стресс, воспаление и пролиферацию эндотелиальных клеток [76]. Этот адипокин увеличивает агрегацию тромбоцитов и влияет на концентрацию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к ангиогенезу. Дисфункция сосудистого эндотелия способствует развитию атеросклероза, который лежит в основе многих сердечно-сосудистых заболеваний [60,77]. Кроме того, лептин способствует гипертрофии сердца посредством передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [78].

Lu et al. observed that higher serum leptin levels among patients with CKD were a risk factor for aortic stiffness, measured as the carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV). The study was conducted among 205 patients with CKD stage 3–5 without dialysis and kidney transplantation (KT). Other risk factors for aortic stiffness were higher systolic blood pressure (SBP) and older age [79]. Similar research results were obtained in HD patients and those after KT. In addition, in Kuo et al.'s study, elevated serum leptin level among HD patients was correlated with body mass index (BMI) and fat mass [80,81]. One study found that leptin levels were associated with CVR among HD patients only with a larger waist circumference (>102 см) [82].

Однако низкая концентрация лептина является независимым предиктором смертности среди пациентов с ХБП. Это было подтверждено в исследовании, проведенном на пациентах с ГБ и реципиентах трансплантата почки (KTR). Когортное исследование с участием 1214 KTRs показало, что, несмотря на неблагоприятное влияние высоких уровней лептина на функцию трансплантата и тяжесть воспаления, риск смертности был на 10% ниже на каждые 10 нг/мл повышения концентрации лептина [83,84]

6.2. Адипонектин

Адипонектин, белок, состоящий из 244 аминокислот, играет важную роль в чувствительности к инсулину, увеличивая окисление жирных кислот и уменьшая глюконеогенез. Адипонектин имеет два типа рецепторов — адипоР1 и адипоР2 [85,86]. Первый обнаруживается во всех тканях, а второй преимущественно в печени. Рецепторы adipoR1 в выделительной системе присутствуют в клетках проксимальных канальцев и клетках клубочка, т. е. в клетках эндотелия, подоцитах, мезангии и эпителии боуменовой капсулы. Адипонектин проникает через барьер клубочковой фильтрации, связывается с рецептором adipoR1 на вышеупомянутых структурах и действует на них, активируя пути аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) [86]. Стимуляция AMPK индуцирует процессы образования АТФ, включая окисление жирных кислот, что защищает от ожирения и метаболических нарушений и, таким образом, косвенно защищает правильное функционирование почек. Однако при ожирении концентрация адипонектина снижается. Почки подвергаются вредному воздействию повышенного уровня провоспалительных адипокинов и лишены защитного действия адипонектина. Адипонектин также может играть роль в развитии альбуминурии, связанной с ожирением [86–88].

Снижение концентрации адипонектина вызывает транслокацию белков zonula occludens (ZO-1) из эпителиального слоя подоцитов в цитозоль. Белки ZO-1 представляют собой структурные белки плотного соединения, которые отвечают за плотность эпителия и правильное функционирование щелевых диафрагм. Щелевая диафрагма представляет собой структуру, расположенную между ножками подоцитов и действующую как сито, предотвращающую попадание высокомолекулярных белков в мочу. Структурными белками щелевой диафрагмы являются нефрин и подоцин, определяющие правильное функционирование этой структуры. Кроме того, низкие уровни адипонектина связаны с низким уровнем нефрина в коре почек, что увеличивает проницаемость фильтрационного барьера [89]. Адипонектин оказывает действие, противоположное лептину. В отличие от действия лептина, снижение уровня адипонектина приводит к увеличению синтеза TGF- 1. Это приводит к гипертрофии клеток и увеличению синтеза коллагена, что вызывает фиброз почек [90].

Адипонектин оказывает защитное действие на эндотелий сосудов. Он ингибирует действие эндотелиального транскрипционного фактора-ядерного фактора-каппа (NF-κ) посредством активации AMPK. Снижение активности NF-κ в эндотелии ингибирует экспрессию провоспалительных белков адгезии, таких как молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), E-селектин и молекула межклеточной адгезии{{8 }} (ICAM-1). Он вызывает адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, что является ключевым моментом в развитии атеросклероза. С одной стороны, это напрямую влияет на почечные структуры. Если повреждение сосудов происходит внутри почек, это приводит к уменьшению кровотока и местной ишемии клеток. Это вызывает гибель клеток или повреждение их структуры и повреждение почек. С другой стороны, продолжающийся воспалительный процесс еще больше усиливает почечную дисфункцию [91].

Кроме того, низкая концентрация адипонектина приводит к повышенной активации НАДФН-оксидазы 4 (Nox4) и формированию окислительного стресса [92]. Чрезмерное количество АФК, вырабатываемых митохондриями, может привести к повреждению клеток и прогрессированию почечной дисфункции [93]. Уровни адипонектина снижаются при ожирении, атеросклерозе и метаболическом синдроме. Несмотря на частое возникновение метаболических нарушений, у больных ХБП, получающих консервативное лечение, концентрация сывороточного адипонектина в два-три раза выше, чем у здоровых людей. У пациентов, нуждающихся в диализе, концентрации еще выше [94,95]. После успешной КТ уровень адипонектина снижается [96].

Адипонектин влияет на нутритивный статус и сердечно-сосудистый риск у пациентов с ХБП. Повышенный уровень адипонектина в сыворотке связан с более низким ИМТ, окружностью талии, уровнем альбумина, женским полом и пожилым возрастом [97–99]. Обратная связь также наблюдалась между уровнями адипонектина и SAT, НДС, общим количеством жира в организме и безжировой массой тела [100]. Более того, исследования предполагают отрицательную корреляцию между уровнем адипонектина и сцеплением рук [101]. Адипонектин также может влиять на обмен костной ткани. У пациентов с ГБ наблюдалось, что более высокие уровни адипонектина коррелируют со снижением минеральной плотности костной ткани [102]. Высокая концентрация адипонектина может отражать недостаточность питания, что указывает на плохой прогноз. Хён и др. оценили нутритивный статус и концентрацию адипонектина у 1303 пациентов, находящихся на предварительном диализе. Согласно регрессионному анализу, более высокие уровни адипонектина были связаны с PEW независимо от многих других факторов [103]. В другом исследовании, проведенном среди пациентов, находящихся на диализе, наблюдалась положительная корреляция между адипонектином и показателем недостаточности питания (MIS), что указывает на ухудшение нутритивного статуса [104,105].

Результаты исследований относительно влияния адипонектина на ССР неубедительны. Считалось, что высокие уровни адипонектина должны принести пользу здоровью людей с ХБП, что было подтверждено во многих исследованиях, где более низкие уровни адипонектина были связаны с более высокой частотой сердечно-сосудистых событий [106–108]. С другой стороны, различные исследования показали, что высокие уровни этого адипокина связаны с более высоким риском смерти, включая сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому его иногда называют «парадоксом адипонектина» [109]. Менон и др. показали, что повышение уровня адипонектина в сыворотке крови на стадиях 3–4 ХБП на 1 мкг/мл было связано с повышением сердечного ритма на 6% [110]. В исследовании MADRAD с участием 501 пациента с ГБ более высокие уровни адипонектина также были связаны с более высоким риском смертности. Более того, концентрация адипонектина положительно коррелировала с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и отрицательно коррелировала с общим холестерином и ЛПНП [100]. Высокие уровни адипонектина также связаны с макроальбуминурией, которая является неблагоприятным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [111]. Наблюдался синергетический эффект высокой концентрации адипонектина и низкого ИМТ на ССР [112]. Механизм влияния адипонектина на ССР неизвестен. Адипокин может увеличивать возникновение воспаления, влиять на гемопоэз и повышать концентрацию предсердного натрийуретического пептида (ANP) и мозгового натрийуретического пептида (BNP), которые являются индикаторами сердечной недостаточности [113,114].

Установлено, что соотношение Lep/Adpn может быть лучшим индикатором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с ХБП, чем концентрация адипонектина или лептина в отдельности. Соотношение Lep/Adpn отражает нарушение функции жировой ткани [115]. Фрюбек и др. предложили противоположное соотношение: адипонектин-лептин (Adpn/Lep). Низкое соотношение Adpn/Lep было связано с усилением воспаления и возникновением окислительного стресса, что увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [116].