Кверцетин ослабляет нейротоксичность, вызванную наночастицами оксида железа, часть 2

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Железо при заболеваниях, связанных с деменцией Железо и болезнь Альцгеймера

AD — это прогрессирующее заболевание головного мозга, которое медленно разрушает способность к обучению, память и мышление. Возраст, пол, генетическая предрасположенность, образ жизни и некоторые патологические состояния, такие как диабет и инсульт, а также накопление железа в головном мозге являются факторами риска, связанными с БА [87, 88]. Старческие бляшки содержат агрегаты внеклеточных олигомеров бета-амилоида (А), а нейрофибриллярные клубки (НФТ) содержат агрегаты внутриклеточных аномальныхгиперфосфорилированныйтау-белок являются двумя общими патологическими признаками БА. Существует связь между накоплением железа ипатологические признакинашей эры. Сообщалось об аномальных уровнях железа в гиппокампе и коре головного мозга у больных БА [75]. Исследование in vivo указывает на отложения железа, сопровождаемые сенильными бляшками в мозге трансгенной мышиной модели БА с помощью количественного картирования восприимчивости (QSM), нового метода МРТ [89]. Ранние бляшки формировались параллельно с перегрузкой железом в мышиной модели AD [90]. Fe плюс в сенильных бляшках

может быть преобразован в более реакционноспособную форму железа, Fe2 плюс, с помощью A [78]. С другой стороны, 4-HNE, полученный из липидовперекисное окислениенепосредственно реагирует с А и образует продукты окисления, что приводит к агрегации А [76]. Кроме того, пептид А непосредственно производит H, O в процессе, зависимом от восстановления железа, который усугубляет окислительный стресс и перегрузку железом [91]. Железо может увеличивать экспрессию белка-предшественника амилоида (АРР), воздействуя на сайт IRE мРНК АРР. Кроме того, железо может связываться с А и усиливать агрегацию А 92]. Связь между отложением железа и фосфорилированием тау была продемонстрирована с помощью визуализации коры головного мозга с помощью QSM и тау-позитронно-эмиссионной томографии (тау-ПЭТ) у пациентов с БА [93]. Железо способствует фосфорилированию тау путем активации комплекса циклинзависимой киназы (CDK5)/P25 игликогенсинтаза-киназа-3 (GSK-3) для формирования NFT и уменьшения оттока ионов железа[92]. В соответствии с этими объяснениями можно сделать вывод, что существует петля положительной обратной связи между накоплением железа, окислительным стрессом, агрегацией А и гиперфосфорилированием тау. Исследователи смогли снизить токсичность бляшек, повысить растворимость A и уменьшить образование NFT, удалив ионы железа с помощью хелаторов железа.

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Железо и болезнь Паркинсона

БП — еще одно нейродегенеративное заболевание, характеризующееся моторными симптомами. Когнитивное снижение обычно происходит за два десятилетия до диагностики моторных симптомов. Следовательно, ранняя диагностика с учетом снижения когнитивных функций может частично предотвратить прогрессирование БП [94]. БП возникает из-за дегенерациидофаминовые нейроныособенно в части черной субстанции, называемой компактной частью. В значительной степени потеря дофамина

в компактной части нарушает произвольный двигательный контроль, усиливает общий возбудимый драйв в базальных отделахганглиии вызывает характерные симптомы БП. В синапсе дофамин может расщепляться и инактивироваться двумя ферментами, включая моноаминоксидазу (МАО) и катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ) [95]. Известно, что активность МАО влияет на уровень железа у животных и человека. Существуют сложные взаимодействия между уровнями свободного железа и МАО в головном мозге. Однако повышенный окислительный стресс, по-видимому, является связующим звеном между МАО, уровнем железа и повреждением нейронов. H, O2 – нормальный продукт окисления моноаминов через МАО. H, O могут участвовать в реакции Фентона и образовывать высокоактивные свободные радикалы. При старении повышается уровень МАО и железа в головном мозге, что приводит к увеличению компонентов реакции Фентона и повреждению макромолекул [96]. Таким образом, ингибирование МАО или удаление ионов Fe² с помощью хелатора железа представляет собой два подхода с одной и той же целью у пациентов с БП в одно и то же время: повышение уровня моноаминов, снижение компонентов реакции Фентона и последующий окислительный стресс.

Цистанхе может улучшить иммунитет

Как и при болезни Альцгеймера, гиперфосфорилированный тау и снижение растворимого тау могут вызывать перегрузку железом в нейронах за счет снижения АРР-опосредованного экспорта железа, что может быть одной из причин нарушения памяти при БП [97]. Кроме того, отложение железа наблюдалось в структурах, поддерживающих когнитивные функции, таких как гиппокамп [85]. Доказательства, собранные с 1988 по 2008 год A Jon Stoessl et al. показали аномальное отложение железа, которое в основном вместе с ферритином, в нейронах черной субстанции, двигательной области пациентов с БП. Эти данные показали, что концентрация железа напрямую связана с тяжестью заболевания [98]. Тельца Леви и нейриты Леви, состоящие из аномальных а-синуклеиновых филаментов, являются наиболее важными нейропатологическими характеристиками БП [94]. На молекулярном уровне существует тесная связь между агрегацией а-синуклеина и накоплением железа. Fe3 plus из реакции Фентона непосредственно индуцирует экспрессию и агрегацию а-синуклеина. Сверхэкспрессия гепсидина, потенциального регулятора переносчиков железа, снижает накопление железа в головном мозге и реакцию Фентона, тем самым снижая агрегацию а-синуклеина и выработку АФК в областях головного мозга с высоким риском, связанным с деменцией и двигательными нарушениями [99, 100]. Таким образом, применение хелаторов железа, усиливающих экспрессию гепсидина, может ингибировать агрегацию а-синуклеина.

Железо и инсульт

Имеются данные о взаимосвязи между некоторыми типами инсульта, перегрузкой железом и нарушением памяти [86, 101, 102]. Инсульт является одной из основных причин нарушения памяти, и почти у 30% пациентов с инсультом развивается деменция в течение 1 года после начала инсульта [103]. Атеросклероз, диабет, артериальная гипертензия, курение, высокий ИМТ и дислипидемия являются факторами риска ишемического инсульта [104]. В повреждения головного мозга, вызванные ишемией, вовлечено несколько механизмов, включая воспаление, окислительный стресс, повышенную концентрацию внутриклеточного кальция, усиление возбуждающих аминокислот и повышенный уровень свободного железа и ферритина [105]. Постинсультная дисфункция памяти также может быть вызвана сосудистой деменцией, патологией БА [103], перегрузкой железом и окислительным стрессом [86]. Образование отека из-за избытка железа вызывает окислительное повреждение клеток после геморрагического инсульта [106]. Отложение железа, сопровождающееся снижением GSH и GPX и усилением перекисного окисления липидов, было зарегистрировано в нейронах моделей ишемического инсульта [83]. Kondo et al. сообщили об отложении железа в гиппокампе, стриатуме и коре головного мозга у крыс с транзиторной ишемией переднего мозга. Позднее и раннее перекисное окисление липидов из-за отложения железа после ишемии может быть одной из причин гибели нейронов [107]. Низкое содержание кислорода, вызванное ишемическим инсультом, приводит к большему притоку железа в мозг. С другой стороны, кислый рН, вызванный ишемическим инсультом, приводит к диссоциации Fe3 от трансферрина и его восстановлению до Fe2 плюс , таким образом происходит поглощение NTBI. Нейроны поглощают NTBI и подвергаются реакции Фентона/Габера-Вейсса, которая продуцирует вредные виды реактивных радикалов и приводит к перекисному окислению липидов и гибели нейронов [55].

Нейротоксичность, вызванная метаболизмом IONP

ИОНП состоят из ядра из оксида железа и защитного покрытия [108, 109]. Оксиды железа имеют несколько химических структур, таких как магнетит (Fe, O)), маггемит y-Fe, O3), гематит (a-Fe, O :) и вюстит (FeO) [108]. Среди них Fe, Land Y-Fe, O более широко используются в наномедицине [14]. Несмотря на большое сходство между этими двумя оксидами железа, Fe, O более магнитен и менее стабилен, чем y-Fe, O, [110]. Необработанные ИОНП накапливаются при попадании в кровоток за счет гидрофобных взаимодействий между собой. Накопление IONP стимулирует иммунную систему, поэтому IONPs могут быть разрушены в механизме, зависящем от опсонизации.

Таким образом, защитное покрытие кажется необходимым для оптимизации свойств IONP, включая стабильность, биосовместимость, многофункциональность, оптимальное биоразложение, гидрофильные взаимодействия и растворимость [109]. Для наномедицины обычно используют два типа ИОНП: суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (СПИОН) диаметром 50-100 нм и сверхмалые суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (УСПИОН) диаметром до 50 нм [lll]. . ИОНП могут поступать в организм человека многими путями введения, включая внутривенный (ВВ), внутримышечный (ВМ), подкожный, интратекальный, внутриопухолевый, пероральный и назальный. Предложено несколько механизмов поглощения IONP клетками, таких как пассивная диффузия, фагоцитоз и типы эндоцитоза, зависимые или независимые от клатрина и кавеол [112]. Путь входа IONP в клетку зависит от их физико-химических свойств, таких как размер, форма, тип покрытия и функциональная группа этих частиц [113-115]. ИОНП имеют наноразмеры и высокое отношение поверхности к массе. Несмотря на преимущество, эти свойства могут вызывать большую реактивность и цитотоксичность [116]. Было проведено несколько исследований возможности токсичности IONP в различных тканях, особенно в нервных клетках. Несмотря на то, что они улучшают нарушения памяти, их относительная роль в нейродегенерации и усугублении нарушений памяти несколько обсуждалась. Цитотоксичность IONPs зависит от физико-химических свойств, включая размер, форму, тип покрытия, поверхностный заряд, время воздействия/концентрацию, функциональные группы, а также тип клеток, обработанных IONPs [14, 117]. Кроме того, сообщалось, что степень окисления ионов Fe в ядре оксида железа определяет цитотоксичность IONP. Fe; O4 из-за высокого потенциала окисления показал большую генотоксичность, чем y-Fe, O, в эпителиальных клетках легких человека A549 [112]. Хотя данные нескольких исследований показывают, что IONP, содержащие Fe, O2core, обладают меньшей токсичностью по сравнению с y-Fe, O из-за их быстрого выведения из организма [14, 118]. В целом, основным источником токсичности IONP являются ионы железа. высвобождается из ядра [119]. Эти ионы железа вместе с другими побочными продуктами метаболизма IONP могут нарушать гомеостаз железа. Исследования in vivo показали, что уровни ферритина в печени повышались после лечения IONP, предполагая, что IONP деградируют, а продукты их метаболизма вызывают изменения в реакциях железа [120, 121]. ИОНП проходят через ГЭБ по механизмам интернализации или разрушения мембран эндотелиальных клеток [14]. Поглощение железа в результате метаболизма NPS зависит от уровня экспрессии TfR на клеточной поверхности [122]. Сообщалось, что IONP пересекают ГЭБ, взаимодействуя с TfR на аблюминальной мембране эндотелиальных клеток. Кроме того, сообщалось о разрушении ГЭБ и усилении АФК, вызванных воздействием 10 мкг/мл Fe-NP (10 и 30 нм) в течение 24 ч на искусственные ГЭБ [121]. В связи с этим Джейн и соавт. сообщили, что внутривенное введение MNP (10 мг Fe/кг в 100 мкл физиологического раствора) в более ранние моменты времени не изменило уровни железа в мозге крыс. Со временем связывание высвобожденного железо-трансферринового комплекса с TfR на ГЭБ приводит к увеличению содержания железа в головном мозге, особенно через неделю после введения МНЧ [122]. Таким образом, уровень экспрессии TfR на клетке является еще одним фактором, который дифференцирует поглощение NP. После интернализации IONP внутри клетки они помещаются в кислую среду лизосомы и метаболизируются, что приводит к высвобождению свободных ионов железа в цитозоль. Эта деградация начинается с поверхности НЧ и постепенно продолжается до их ядра. Высвобожденные ионы железа могут участвовать в реакциях Фентона/Габера-Вейсса. Последствия этого события проявляются в образовании продуктов раннего и вторичного окисления, которые могут повредить клеточные компоненты, такие как нуклеиновые кислоты, белки, липиды, митохондрии [112, 123], и, наконец, вызвать апоптоз [14, 124]. Таким образом, доказано, что ЦНС могут быть поражены ИОНП. Эти состояния каким-то образом связаны с нейродегенерацией [121]. При нейродегенеративных заболеваниях, при которых ГЭБ становится проницаемым для многих элементов, особенно для НПС, применение ИОНП может усугубить заболевание [14]. Имеются данные о токсичности НЧ при заболеваниях, связанных с деменцией, таких как БА, БП [121] и инсульт |125|. Модель БА in vitro показывает, что НЧ на основе оксида железа могут усугублять состояние, образуя комплексы с А [126]. Тирозинкиназа c-Abl играет ключевую роль в гибели нейронов при БП. Imam et al. сообщали об активации c-Abl, повышении уровня -синуклеина, снижении клеточной пролиферации, повышении АФК и митохондриальной проницаемости в нейронах после лечения SPIONs. [121]. Утечка электронов в цитозоль из-за митохондриальной проницаемости вызывает существенное сокращение дофаминергических нейронов полосатого тела у крыс [121]. наблюдали на модели мышей с инсультом. Также было показано, что USPIONs могут получить доступ к паренхиме головного мозга и спинномозговой жидкости, пересекая ГЭБ, что было обнаружено путем обнаружения USPIONs в менингеальных макрофагах и фагоцитах в областях, омываемых спинномозговой жидкостью [125].

Концентрация железа в головном мозге непостоянна и зависит от таких факторов, как возраст, недостаточное содержание железа в рационе, железодефицитная анемия и нарушения, связанные с перегрузкой железом. Содержание железа в разных областях мозга неодинаково. Макродивизионально белое вещество имеет более высокую концентрацию железа. Локально более высокой концентрацией железа обладают бледный шар, красное ядро, черная субстанция, хвостато-скорлупа и зубчатое ядро ​​[127]. В нескольких исследованиях изучалось распределение IONP в тканях головного мозга. Кроме того, есть доказательства токсичности, вызванной IONP с покрытием. Частое внутривенное введение ферумокситола (8 мг/кг) в качестве продукта замены железа в течение 4 недель у крыс показало, что ИОНП может привести к накоплению железа в желудочках. Изменения концентрации железа с течением времени количественно определяли методом QSM. Незначительные изменения содержания железа в полосатом теле и мозолистом теле были зарегистрированы с помощью анализа областей интереса (ROI), что может быть связано с отложением железа в паренхиме головного мозга. Кроме того, гистопатологическая оценка показала гемосидероз сосудистых сплетений и вакуолизацию среднего мозга в паренхиме головного мозга [128].

В исследовании in vivo радиоактивно меченые аминопропилтриэтоксисилан (APTS) покрытые IONP интраназально вводили крысам Sprague Dawley в концентрации 10 мкг (в 10 мкл). Концентрацию ИОНФ в локальных зонах измеряли на седьмой день воздействия. Обонятельная луковица, полосатое тело, гиппокамп, ствол головного мозга, мозжечок и лобная кора показали самую высокую концентрацию отложений IONP соответственно. Даже более 50 процентов IONP остается в полосатом теле и гиппокампе через 14 дней. Кроме того, в стриатуме и гиппокампе усиливаются окислительные повреждения. После исследования in vivo механизмы токсичности, индуцированные IONP, были исследованы на дофаминергических нейрональных клетках PC12. Инкубированные клетки PC12 с IONP (100 и 200 мг/мл) показали значительную цитотоксичность, включая повышенные уровни MDA и снижение уровней GSH-PX и SOD. Экспонированные клетки PC12 также показали увеличение фосфорилирования c-Jun, JNK и p53, что было связано с окислительным стрессом и гибелью клеток [129]. Насколько нам известно, не существует определенного диапазона максимально допустимых концентраций ИОНП в различных областях мозга. Это варьируется для IONP и зависит от физико-химических свойств и стандартизации.

Покрытие поверхности ИОНП

Хорошо известно, что оптимизация физико-химических параметров IONPs очень эффективна для минимизации взаимодействия между этими NPs и клетками, иммунного ответа и токсичности. Всякий раз, когда создается новая наночастица, одной из первых важных вещей, которые необходимо учитывать, является ее поверхностное покрытие. Покрытие сохраняет внутреннее ядро ​​наночастицы и препятствует высвобождению наночастиц. Однако само покрытие не должно быть токсичным. Одним из способов снижения токсичности наночастиц является их покрытие. Покрытие наночастиц не только делает их жизнеспособными и снижает их токсичность, но и делает их более эффективными [6]. В зависимости от типа и области применения наночастиц используются различные типы покрытий. Некоторые покрытия используются для защиты наночастиц от возможных изменений в желудочно-кишечном тракте, а некоторые используются для конъюгации материалов в наночастицы. Покрытия наночастиц влияют на их абсорбцию и биораспределение в организме и даже эффективны при аутофагии наночастиц [14, 108, 117]. Как и большинство наночастиц, IONP содержат ядро ​​из оксида железа и защитное покрытие. Поверхностное покрытие может оптимизировать функцию IONP и их цитотоксические свойства. Следовательно, поверхностное покрытие кажется необходимым для оптимизации свойств IONP, включая стабильность, биосовместимость, многофункциональность, оптимальное биоразложение, гидрофильные взаимодействия и растворимость [109]. Поверхностное покрытие может быть связано с физико-химическими характеристиками IONP, включая взаимодействие с биологическими компонентами, клеточное поглощение, судьбу in vivo и токсичность. Это также влияет на судьбу и биологические эффекты IONP. Покрытие обеспечивает слой присоединения к различным молекулярным лигандам, таким как химические группы (например, карбоксильные и гидроксильные) и биомолекулы (например, пептиды и полисахариды), так называемая функционализация [6]. Из-за коллоидной нестабильности голых IONP некоторые природные и синтетические поверхностные покрытия, такие как хитозан, декстран, цитрат, плюроник, полиэтиленгликоль (PEG), поли(этиленимин) (PEI), поливиниловый спирт (PVA), кремнезем и золото, были использовал. ПЭГ является наиболее популярным полимером покрытия, поскольку он предотвращает агрегацию и опсонизацию наночастиц. PEI используется для переноса ДНК/миРНК. В наших исследованиях мы использовали декстран, гидрофобный природный полимерный углевод с нейтральным зарядом [115, 130-134]. Хотя надлежащее покрытие может стабилизировать IONP, избежать агломерации и предотвратить растворение и высвобождение токсичных ионов, есть сообщения об относительной токсичности IONP с поверхностным покрытием. В связи с этим Kazemipour et al. сообщили, что 100 мг/кг IONP, покрытых декстраном, вызывали значительное снижение уровня GSH в печени и активности CAT, а также значительное повышение уровня MDA в печени крыс [135]. В исследовании Feng и соавт. показали, что IONP, покрытые PEI, вызывают тяжелую цитотоксичность через несколько механизмов, таких как продукция ROS и апоптоз. Принимая во внимание, что пегилированные IONPs проявляли небольшой цитотоксический эффект только при высоких концентрациях. Кроме того, IONP, покрытые PEI, проявляли дозозависимую летальную токсичность у мышей BALB/c [136]. Результаты исследования in vitro показали, что магнитные наночастицы, покрытые самыми короткими хвостами полиэтиленоксида (ПЭО) массой 0,75 кДа, вызывают цитотоксичность, и существует обратная корреляция между длиной хвостового блока ПЭО и токсичностью [137]. Badman и соавторы исследовали дозозависимую нейротоксичность покрытых декстраном IONPs на культивируемых первичных нейронах и показали, что концентрация выше 20 мкг/мл увеличивает клеточные ROS и приводит к гибели клеток [138]. Следовательно, присутствие сильного хелатора железа может улучшить потенциальные преимущества IONP с различным покрытием и предотвратить их возможную токсичность.

Эта статья взята из Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0