Влияние кверцетина на рак поджелудочной железы: обзор его терапевтических эффектов

Для получения дополнительной информации обращайтесь по электронной почтеtina.xiang@wecistanche.com
Панкреатический рак(PC) является смертельным злокачественным раком, и показатели смертности от него растут во всем мире. Диагностика этого рака сложна, так как он не часто проявляется симптомами, и у большинства пациентов выявляется неизлечимая опухоль с 5-летней выживаемостью после постановки диагноза. Что касается лечения, также было высказано много опасений, поскольку большинство опухолей обнаруживаются на поздних стадиях. В настоящее время для борьбы с РПЖ используются продукты, богатые противоопухолевыми соединениями. Среди таких биоактивных молекул флавоноидные соединения показали отличные противораковые свойства, такие каккверцетин, который использовался в качестве дополнительного или альтернативного препарата для лечения РПЖ с помощью ингибирующих или стимулирующих биологических механизмов, включая аутофагию, апоптоз, снижение или ингибирование роста клеток, ЭМП, окислительный стресс и повышение чувствительности к химиотерапевтическим агентам. Признание того, что этот натуральный продукт оказывает благотворное влияние на лечение рака, повысило интерес исследователей к более обширным исследованиям по использованию фитотерапии в противораковых целях. Кроме того, из-за высокой стоимости и высокой частоты побочных эффектов противоопухолевых препаратов были предприняты попытки использовать кверцетин, а также другие лекарственные средства.флавоноидыдля профилактики и лечения ПК. На основании соответствующих исследований установлено, чтокверцетинсоединение оказывает значительное влияние на раковые клеточные линии, а также на животных моделях. Поэтому его можно использовать в качестве дополнительного лекарственного средства для лечения различных видов рака, особеннопанкреатический рак. Этот обзор направлен на обсуждение терапевтических эффектовкверцетинпутем нацеливания на молекулярный сигнальный путь и выявления замедления роста, пролиферации клеток, антиоксидантного стресса, ЭМП, индукции апоптоза и аутофагии.

1. Введение

Панкреатический рак(PC) является все более распространенным раком желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), выживаемость которого составляет менее 5 процентов через 5 лет после постановки диагноза, и около 50 процентов всех пациентов умирают в течение 6 месяцев после постановки диагноза. По оценкам в Соединенных Штатах, PC станет второй наиболее распространенной причиной смерти от рака в ближайшие двадцать-тридцать лет. Тем не менее, прогноз пациентов с локализованными и респектабельными опухолями остается неблагоприятным: выживаемость после операции составляет всего 20% [1]. Кроме того, согласно оценкам GLOBOCAN 2018, РПЖ, на долю которого приходится примерно 459 000 новых случаев и 432000 смертей, является седьмой по значимости причиной глобальной смертности от рака [2]. В Европе предполагается, что ПК быстро превзойдет рак молочной железы и станет третьей причиной смерти от рака после колоректального рака и рака легких [3].

ПК характеризуется как опухоль экзокринной части поджелудочной железы и протоковая аденокарцинома; однако небольшая часть пациентов также представлена ​​нейроэндокринными опухолями. Действительно, интраэпителиальная неоплазия поджелудочной железы или предшествующие поражения являются действующими факторами в приобретении генетических сдвигов, которые запускают различимую аденокарциному протоков поджелудочной железы (PDA) [4]. К сожалению, симптомы РПЖ не проявляются вплоть до поздних стадий рака и обычно нечеткие, включая тошноту, рвоту, сильную боль в животе и потерю веса. Кроме того, предыдущие исследования показали, что сахарный диабет 2 типа, семейный анамнез, ожирение и употребление табака являются основными факторами риска РПЖ [1–5]. Поэтому исследования направлены на профилактику ПК. Широкий спектр недавних исследований изучал противораковые свойства фитохимических веществ и показал, что полифенолы,флавоноиды, а флавоны могут быть заняты против различных видов рака [6]. Флавоноиды являются вторичными метаболитами растений, обладающими фармакологической активностью (табл. 1). Следовательно, фрукты или овощи, такие как какао и кофе, являются ценными источниками энергии.флавоноиды[7, 8]. На основании химической структуры, степени окисления и ненасыщенности связующей цепи флавоноиды подразделяются на 6 основных классов: изофлавоноиды, флавоны, флаванолы, флаваноны, флавонолы и антоцианидины [9].кверцетини кемпферол являются одними из наиболее часто встречающихся флавонолов [10]. Кверцетин (C15H10O7) назван IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии) следующим образом: 3,3,4,5,7- пентагидроксифлавон и 2-(3,4-дигидроксифенил) -3,5,7-тригидроксихромен-4-он [11]. Документально подтверждено, чтокверцетинобладает противогрибковой, антиоксидантной, цитотоксической, гепатопротекторной и противораковой активностью [12]. В частности, как кверцетин, так и его производные могут предотвращать раковые заболевания, регулируя клеточные сигнальные пути. Однако противовоспалительные и антиоксидантные свойства кверцетина являются основными факторами его активности в качестве ингибиторов клеточного цикла, а индуцирующий апоптоз эффект кверцетина играет ключевую противораковую роль [13, 14]. Примечательно, что кверцетин является общим фитохимическим веществом в обычной диетической программе людей во всем мире, поскольку его можно широко найти в повседневных продуктах, таких как чай, кофе, различные овощи, орехи и фрукты [15]. Кверцетин и его производные оказывают биологическое ингибирующее действие на развитие цикла раковых клеток; поэтому метаболические пути кверцетина считаются важным фактором адаптивной реакции растений. Ряд недавних исследований был сосредоточен на содержании кверцетина во фруктах и ​​овощах для его терапевтических целей [16–19]. Кроме того, как упоминалось Harwood et al. [20], коммерчески доступныйкверцетинможно употреблять внутрь в дозе 1 г в день, которая усваивается до 60 процентов и достаточно безопасна. В этом смысле этот обзор направлен на обсуждение противораковых свойств кверцетина против ПК, учитывая его низкую стоимость по сравнению с синтетическими препаратами. Кроме того, также обобщены последние тенденции в отношении свойств кверцетина и его молекулярных механизмов в терапии рака. Поэтому в различных исследованиях были проанализированы вероятные механизмы, посредством которых кверцетин оказывает противоопухолевое действие напанкреатический ракклетки. Поскольку на основе наших поисков нет обзорной статьи по этому вопросу, мы стремились обсудить терапевтические эффекты кверцетина противпанкреатический ракклетки впервые.

2. Панкреатический рак(ПК)

В настоящее время, при средней выживаемости {{0}} лет, РПЖ оценивается как вторая причина смерти от рака к 2030 г. в США [21–23]. Вероятность развития РПЖ составляет около 1,5% у представителей обоих полов [23], несмотря на то, что он встречается в основном у пожилых людей в возрасте от 70 до 80 лет, преимущественно в нелокализованной и неизлечимой форме [21, 24]. ПК часто остается необнаружимым, пока не трансформируется в метастатическую опухоль [25]. Хотя этиология РПЖ до конца не изучена, известно, что несколько генетических и экологических факторов риска повышают риск, включая курение, ожирение, диеты, богатые животными жирами, кистозный фиброз и генетическую предрасположенность [26]. Согласно Хуану и соавт. [27], самые высокие показатели заболеваемости и смертности от РПЖ отмечаются в странах с очень высоким индексом человеческого развития или стандартизованными по возрасту показателями (ASR) или в странах с более высокой распространенностью употребления алкоголя, курения, артериальной гипертензии, гиподинамии, ожирения и высокой холестерин. Самые высокие показатели заболеваемости ПК были зарегистрированы в Западной Европе (ASR, 8,3), Северной Америке (ASR, 7,6) и Центральной и Восточной Европе (ASR, 7,5). Заболеваемость ПК имеет соотношение мужчин и женщин 1,4:1,0. Более подробная информация о заболеваемости и смертности от РПЖ в зависимости от региона и пола представлена ​​в основной ссылке [27].

Более ранняя диагностика была бы очень полезна для успешного лечения этого злокачественного новообразования, несмотря на редкое наличие симптомов у отдельных лиц. Что касается лечения, хирургия, химиотерапия и лучевая терапия являются наиболее распространенными терапевтическими стратегиями, применяемыми для лечения ПК. На самом деле, стандартный курс лечения — хирургическое вмешательство после адъювантной терапии; однако в конечном итоге возникает рецидив 70-80 процента удаленных опухолей. Пациенты, которым показана хирургическая резекция, составляют почти 10-15% всех пациентов с запущенным РПЖ. Поскольку у большинства пациентов диагноз РПЖ ставится на более поздних стадиях, химиотерапия остается единственным вариантом лечения РПЖ. 5-Фторурацил (5-FU) и гемцитабин (GMC), отдельно или в сочетании с лучевой терапией, являются стандартной схемой химиотерапии для лечения РПЖ, даже несмотря на то, что частота ответа обычно ниже 31 процента. GMC имеет некоторые преимущества перед 5-FU, такие как способность облегчать большинство симптомов заболевания и иметь небольшое преимущество в выживаемости; однако он не мог увеличить среднюю выживаемость намного выше 6 месяцев, как другие химиотерапевтические препараты [28, 29]. Следовательно, при ограниченном успехе современных стандартных методов лечения срочно необходим поиск новых и эффективных стратегий лечения и агентов.

3. Встречающиеся в природе фитохимические вещества для противораковых целей

Различные обсервационные и проспективные исследования выявили косвенную связь между потреблением фруктов и овощей с возникновением некоторых видов рака и большой потенциал природных соединений в изменении естественной истории канцерогенеза [30–32]. Растения с некоторыми биологически активными непитательными соединениями, выделенными, охарактеризованными и идентифицированными как фитохимические вещества, все чаще исследуются на предмет их способности лечить различные заболевания, особенно рак [33–41]. Похоже, что натуральные продукты по-прежнему являются лучшими вариантами для поиска новых эффективных компонентов для лечения заболеваний человека [42]. Кроме того, развитие научных технологий, таких как анализ генома, генная инженерия и использование наночастиц в качестве носителей [43], способствует открытию новых лекарств в терапии рака [44]. Слово «фитохимический» относится к растительным (по-гречески фито) химическим веществам. Многие из этих фитохимических веществ могут регулировать широкий спектр клеточных сигнальных путей, которые участвуют в окислительном стрессе, росте, пролиферации, дифференцировке и гибели [37, 45-48]. Например, они проявляют антиоксидантные свойства, влияя на путь Nrf2-Keap1, после активации которого Nrf2 перемещается в ядро, связывается с ARE (антиоксидантными элементами) или EpRE (электрофильными элементами) и увеличивает экспрессию АТФ. зависимые насосы оттока лекарств, ферменты детоксикации и эндогенные антиоксиданты [49]. Эти события в конечном итоге приводят к защите клеток от АФК (активных форм кислорода) [50, 51]. Фитохимические вещества также могут подавлять прогрессирование опухоли и индуцировать апоптоз в пренеопластических или неопластических клетках, влияя на клеточный цикл, JAK-STAT, NF-κB и сигнальные пути цитохрома C [52, 53]. Одним из фитохимических веществ является гарцинол, полиизопренилированный бензофенон, который может ингибировать путь STAT-3 путем подавления вышестоящих киназ (c-Src, JAK1 и JAK2) в клетках HNSCC. Гарцинол также ингибирует активацию NF-κB путем подавления активации TGF- и ингибитора киназы IκB (IKK) в клетках HNSCC [54]. Кроме того, Ли и соавт. показали, что гарцинол предотвращает рост опухолей ксенотрансплантата HNSCC у самцов бестимусных мышей nu/nu [54]. Можно сделать вывод, что гарцинол обладает потенциальным противоопухолевым действием при карциноме головы и шеи за счет подавления множественных провоспалительных каскадов. Белок-активатор 1 (AP-1) как ключевой фактор транскрипции в контроле нескольких клеточных процессов участвует в воспалительных заболеваниях и раке. Некоторые природные соединения, такие как кемпферид, ресвератрол, апигенин, изорамнетин, цитрифолинозид А, висколин, куркумин икверцетинможет модулировать сигнальные пути, связанные с AP-1-, для профилактики и лечения рака [55].

Среди множества биологически активных фитохимических веществ с противораковым потенциалом они химически подразделяются на фенолы, каротиноиды, фитостеролы, сероорганические соединения и азотсодержащие соединения [56, 57]. Фенолы структурно характеризуются одним (фенольные кислоты) или несколькими (полифенолы) ароматическими кольцами с одной или несколькими гидроксильными (ОН) группами [58]. Фенольные соединения можно разделить на флавоноиды и нефлавоноиды [59]. Флавоноиды, включая гликозиды, агликон и метилированные производные, составляют половину фенольных соединений [60]; флавоноиды подразделяются на флавоны, флаваноны, флаванонолы, флаванолы, флавонолы, изофлавоны, халконы и антоцианидины [61, 62]. Нефлавоноиды также имеют несколько подгрупп, которые включают стильбены, фенольные кислоты, лигнаны, кумарины и дубильные вещества [63] (рис. 1).

4. Флавоноиды и противораковые эффекты: основное внимание уделяется кверцетину

Принадлежа к классу полифенольных флавоноидных соединений и подклассу флавонолов, кверцетин повсеместно присутствует в повседневных продуктах питания, включая различные растения, овощи, орехи, семена, фрукты, чай и красное вино [64, 65]. Однако в качестве перспективных источников кверцетина изучаются фрукты и растения [17, 66–68]. Кверцетин имеет характерную структуру флавоноидов (основная цепь C6-C3-C6), в которой два бензольных кольца связаны 3-углеродным гетероциклическим пироном [69, 7{{3{{ 31}}}}]. В этой структуре кверцетин имеет два антиоксидантных фармакофора, которые позволяют ему действовать как агент, поглощающий свободные радикалы, и соединяться с ионами переходных металлов [69]. Идеальное расположение катехола и ОН-группы при С3, положение в структуре кверцетина, также повышает его способность поглощать свободные радикалы [69, 71]. Замена его различных групп ОН придает кверцетину различные биохимические и фармакологические функции [72]. Было подсчитано, что среднесуточное потребление кверцетина может составлять около 25 мг [20]. Биодоступность кверцетина зависит от его метаболической формы в пище [73]. Кверцетин может находиться в свободном или агликоновом состоянии, а также в конъюгированных формах, в которых он взаимодействует с несколькими молекулами, включая липиды, углеводы, спирты и сульфатные группы, с образованием своих производных, включая пренилированный кверцетин, эфиры кверцетина, гликозид кверцетина и сульфат кверцетина. 72]. В растениях форма кверцетина представляет собой гликозиды кверцетина (конъюгаты кверцетин-глюкоза). Глюкозиды кверцетина подвергаются гидролизу с образованием агликона кверцетина после абсорбции в апикальной мембране энтероцитов. Затем энтероцитарные трансферазы метаболизируют агликон кверцетина в глюкуронидированную, сульфонилированную и метилированную формы [73]. Эти метаболиты кверцетина при транспортировке в печень подвергаются другим процессам конъюгации с образованием Que-3- глюкуронида и кверцетин-3'-сульфата [73–75]. Пиковая концентрация кверцетина в плазме колеблется от 3,5 до 5,0 мкМ после абсорбции в виде глюкозидов. Однако его пиковая концентрация в плазме составляет менее 0,33 мкМ при абсорбции в неконъюгированной форме, что свидетельствует о менее эффективной абсорбции [76].

Кверцетин обладает многочисленными преимуществами для здоровья человека, включая противораковое, антиоксидантное, противодиабетическое, противоязвенное, противовоспалительное, противовирусное, противоаллергическое, антигипертензивное и противоинфекционное, кардиопротекторное, гастропротекторное и иммуномодулирующее действие [69, 77]. Благодаря специфическому воздействию на опухолевые клетки и без какого-либо воздействия на нормальные и нетрансформированные клетки кверцетин привлек многих исследователей к изучению его потенциала в качестве адъюванта для подавления окислительного стресса, пролиферации и метастазирования [78]. Несколько исследований показали ингибирующее воздействие кверцетина на рак поджелудочной железы, толстой кишки, предстательной железы, легких, яичников, носоглотки, молочной железы и почки [79–85]. В ряде недавних клинических исследований изучалось влияние кверцетина на ПК. В связи с этим Лю и соавт. [86] исследовали противораковые эффекты и механистическое действие кверцетина на раковые клетки, устойчивые к GMC. В этом обзоре были изучены клеточные линии BxPC-3, PANC-1 и HepG2 и Huh-7. Анализы пролиферации показали, что кверцетин оказывает цитотоксическое действие на устойчивые к GMC клеточные линии, включая HepG2 и PANC-1, а проточный цитометрический анализ указывает на заметный проапоптотический эффект на эти клеточные линии. Лечение GMC вместе с кверцетином вызывало повышенный противораковый эффект по сравнению с применением только GMC, а кверцетин приводил к остановке S-фазы в резистентных клеточных линиях. Хока и др. [5] исследовали влияние кверцетина и ресвератрола на эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) CD133 plus и CD133-.панкреатический ракклетки. Клетки CD133 plus получали из клеток PANC-1 с помощью системы MiniMACS. Клетки CD133 plus и CD133- PANC-1 обрабатывали различными концентрациями ресвератрола и кверцетина. Иммуноцитохимические тесты с использованием антител, таких как TNF-, ACTA-2, N-кадгерин, IL-1 и виментин, применялись для оценки противораковых и антиметастатических свойств ресвератрола и кверцетина. Результаты показали, что интенсивность иммунного окрашивания клеток CD133 plus была выше, чем у клеток CD133-. Иммунореактивность ACTA-2, N-кадгерина и IL-1 была значительно снижена, тогда как иммунореактивность виментина и TNF-увеличилась в клетках CD133 plus, обработанных кверцетином. Кроме того, кверцетин оказался более эффективным, чем ресвератрол, в подавлении метастазирования. Гуо и др. [87] изучили терапевтический потенциал кверцетина в нацеливании на передачу сигналов звукового ежа (SHH) PDA. Эффекты кверцетина на апоптоз, миграцию и инвазиюпанкреатический ракклетки (PCC) оценивали в моделях мышей с ксенотрансплантатом PDA. Согласно результатам, кверцетин ингибировал пролиферацию PCC, подавляя экспрессию c-Myc, и подавлял EMT, снижая уровень TGF- 1, что ингибировало миграцию и инвазию PCC. Лечение кверцетином уменьшало рост ОАП и метастазирование в моделях голых мышей за счет снижения активности SHH. Кроме того, SHH активировал передачу сигналов TGF- 1/Smad2/3 и стимулировал EMT, индуцируя экспрессию Snail1 и Zeb2, что вызывало частичное обращение кверцетин-опосредованного ингибирования миграции и инвазии PCC.

4.1. Молекулярные механизмы, лежащие в основе опосредованных кверцетином эффектов при раке

4.1.1. Эффект в индукции аутофагии и апоптоза. Согласно Pang et al. [88], кверцетин может воздействовать на CD36 и снижать смертность при РПЖ, облегчая поглощение жирных кислот, улучшая клеточную адгезию, стимулируя иммунный ответ и регулируя тромбоспондин-1. Кроме того, предыдущие тенденции показали, что кверцетин обладает проапоптотической активностью в подавлении белка Bcl-2 и в усилении гена p53; однако ингибирование транскрипции Bcl-2 может предотвратить развитие опухолей [12]. В иллюстративном исследовании Serri et al. [89] исследовали влияние ГМК с биоразлагаемыми наночастицами (НЧ), загруженными кверцетином, на клеточные линии ПК. Производимые НЧ, украшенные гиалуроновой кислотой (ГК) и нагруженные кверцетином и ГМК, демонстрировали развитую цитотоксичность на клеточных линиях PANC-1 и Mia-PaCa-2 по сравнению с лекарствами без добавок и НПС без ГК на поверхность. Результаты показали, что NPS, экспонирующий HA, может усиливать противовоспалительную активность Que, что приводило к снижению уровня экспрессии интерлейкина (IL) в клеточных линиях и предварительно повышалось с помощью липополисахаридов (LPS). В другом исследовании Lan et al. [90] показали, что кверцетин ускоряет клеточную гибель и химиочувствительность клеток РПЖ человека. Результаты показали, что подавление рецептора конечных продуктов усиленного гликирования (RAGE) с помощью RAGE-специфичной миРНК усиливало аутофагию и апоптоз за счет подавления оси PI3K/AKT/mTOR в клетках, устойчивых к MIA Paca-2 и GMC (MIA Paca -2 клеток GMCR). Более того, кверцетин снижал экспрессию RAGE и способствовал апоптозу, аутофагии и химиочувствительности к GMC в клетках MIA Paca-2 GMCR, что позволяет предположить, что дополнительная цитотоксичность была достигнута за счет добавления кверцетина при лечении GMC. Ю и др. [91] показали, что кверцетин инициирует ингибирующую активность в отношении клеток PATU-8988 и PANC-1 и снижает высвобождение матриксной металлопротеиназы (ММР). В этом исследовании они использовали активацию STAT-3 и IL-6, чтобы тщательно изучить влияние лечения кверцетином на злокачественные новообразования клеток. Секреция ММР и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) стимулировали сигнальный путь STAT-3, в то время как кверцетин обращал вспять ИЛ-6-индуцируемый ЭМП и инвазию. В качестве основных результатов это исследование показало, что кверцетин является эффективным средством при лечении РПЖ, поскольку он блокирует сигнальный путь STAT-3, что приводит к подавлению ЕМТ и метастазов. Кроме того, Nwaeburu et al. [92] исследовали влияние кверцетина на экспрессию miRNA в клетках PC и пришли к выводу, что обработка кверцетином индуцирует экспрессию miR- 200b-3p в клеточных линиях AsPC1, которая играет решающую роль в нерегулярной деление клеток PDA посредством регуляции передачи сигналов Notch (рис. 2).

4.1.2. Влияние на пролиферацию и рост клеток. Ингибирование пролиферации клеток ПК может означать особый механизм противоракового действия кверцетина (таблица 2). Таким образом, Фам и соавт. [93] изучали влияние кверцетина на нерегулируемые эпигенетические ридеры, включая белки бромодомена и экстратерминального домена (BET), in vitro и модели ксенотрансплантата PC. Согласно полученным результатам, после лечения ингибиторами БЭТ и кверцетином снижалась пролиферативная и сферообразующая способность раковых клеток, стимулировался апоптоз. Кроме того, кверцетин уменьшал ядерный белок hnRNPA1, который контролирует трансляцию мРНК и экспорт антиапоптотических белков in vivo, и усиливал действие ингибитора BET на подавление пролиферации клеток и роста опухоли. В другом исследовании Nwaeburu et al. [94] исследовали влияние кверцетина на пролиферацию клеток РПЖ путем активации Notch-ингибитора Numbl в качестве гена-мишени let{9}}c. Ксенотрансплантация клеток PDA in vivo и последующая внутривенная инъекция let-7c вызвали заметное уменьшение массы опухоли в модели оплодотворенного куриного яйца. Иммуногистохимический анализ показал, что let-7c активировал Numbl и зарезервированные маркеры Notch и маркеры прогрессии. Полученные данные показывают, что Let-7c, индуцированный Que, снижает деление раковых клеток и рост опухоли.

4.1.3. Эффект при окислительном стрессе. Окислительно-восстановительный гомеостаз очень важен для функционирования клеток, а АФК играют важную роль в передаче клеточных сигналов. Однако нарушение в антиоксидантной системе может привести к избыточному внутриклеточному уровню АФК, таких как свободные радикалы окси и H2O2 [95]. Избыточные внутриклеточные уровни АФК приводят к окислительным повреждениям многих биологических макромолекул, включая липиды, белки и генетический материал, что приводит к патологическим состояниям, таким как рак, воспаление, атеросклероз, ангиогенез, а также к старению [96–100]. Поэтому помощь клеткам в сохранении окислительно-восстановительного гомеостаза имеет большое значение, что может быть обеспечено за счет потребления натуральных питательных компонентов, таких как Que.

Благодаря многочисленным группам ОН и сопряженным π-орбиталям он может отдавать водород или электроны и, таким образом, улавливать супероксидный анион (•O2-) и H2O2. Кверцетин считается выдающимся антиоксидантом, поглощающим свободные радикалы [101]. Кверцетин может генерировать семихиноновый радикал и H2O2 в результате реакции с •O2-, а также снижать уровни H2O2 в присутствии пероксидаз и защищать клетки от повреждения H2O2 [64]. Семихинон является одним из потенциально вредных продуктов реактивного окисления и вступает во вторую реакцию окисления с Que, производя дополнительный хинон (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ считается виновником перекисного окисления липидов, а также повреждений белков и ДНК с более высоким сродством к реакциям с липидами, белками и ДНК [64, 102]. QQ с высокой реакционной способностью по отношению к тиолам может арилировать белковые тиолы, нарушая работу нескольких жизненно важных ферментов; однако он образует относительно стабильные аддукты, окисленные глутатионом (GSH), включая 8-глутатионил-кверцетин (8-GSQ), 6-глутатионил-кверцетин (6-GSQ) и 2 '-глутатионил-кверцетин (2'-GSQ), когда существует восстановленный GSH [103, 104]; эта реакция обратима, и аддукты глутатионил-кверцетина могут постоянно диссоциировать на QQ и GSH [105]. Следовательно, при высоких концентрациях GSH внутри клеток окисленный кверцетин образует GSQ в результате реакции с GSH, нейтрализуя токсичность QQ. Тем не менее, окисленный кверцетин реагирует с белковыми тиолами, в то время как более низкие концентрации GSH существуют внутри клеток, что свидетельствует о прооксидантном эффекте кверцетина [105, 106]. Таким образом, концентрация GSH в клетках определяет, может ли антиоксидантный эффект кверцетина превалировать над его прооксидантным действием. Действительно, высокие уровни GSH ограничивают цитотоксичность кверцетина и позволяют ему проявлять свою антиоксидантную активность, но не прооксидантную активность [107]. Кроме того, показано, что кверцетин индуцирует синтез GSH [108, 109]. Кроме того, кверцетин также проявляет антиоксидантную активность, активируя ядерный фактор, связанный с эритроидным 2-родственным фактором 2 (Nrf2), а также его последующие мишени, которые жизненно важны для поддержания окислительно-восстановительного гемостаза клеток [110, 111].

4.1.4. Эффект эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). Физиологический процесс, эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), играет ключевую роль в эмбриональном развитии млекопитающих и балансе клеток и тканей; однако он также играет важную роль в онкогенезе и опухолевой прогрессии [112]. Во время ЭМП эпителиальные клетки претерпевают некоторые изменения, в том числе теряют клеточную полярность, выводят из строя соединения между клетками и адгезивные связи, приобретают способность к проникновению и миграции [113, 114]. ЭМП можно контролировать с помощью белковых маркеров, включая E- и N-кадгерин, Snail и Vimentin [114, 115]. Кроме того, MMPs, тесно связанные с EMT, недавно были введены в качестве маркеров EMT и предрасполагающих факторов для него, обеспечивая подходящие условия для инфильтрации опухоли и метастазирования путем деградации внеклеточного матрикса (ECM) и базальной мембраны (BM) вблизи внешней поверхности опухоли [116]. , 117]. Влияние кверцетина на ЭМП в клетках РПЖ изучалось в нескольких исследованиях. В одном исследовании было показано, что лечение кверцетином может снизить секрецию EMT и MMP в клеточной линии PATU -8688 PC [91]. Кверцетин снижал уровень экспрессии мРНК и белков N-кадгерина, Slug, Vimentin Zeb1, Twist и Snail, что указывает на способность кверцетина обращать вспять процесс EMT; однако он увеличивал экспрессию E-кадгерина [91]. Кверцетин также ингибировал экспрессию белков MMP2 и MMP7 [91]. Кроме того, было показано, что кверцетин оказывает ингибирующее влияние на ЭМП, инвазию и метастазирование в клетках РПЖ посредством подавления сигнального пути STAT-3 [91]. Другое исследование показало, что кверцетин подавляет EMT, подавляя сигнальные пути SHH и TGF-/Smad, участвующие в стимулировании EMT путем индукции экспрессии Zeb2 и Snail1 [87]. Кверцетин подавлял экспрессию генов Vim (кодирующий виментин) и Acta2 (кодирующий -SMA) и повышал экспрессию гена Cdh1 (кодирующий E-кадгерин) в клетках PANC-1 и Patu8988; при лечении кверцетином уровни белка коллагена I типа, N-кадгерина, -SMA и виментина были снижены; однако уровень белка Е-кадгерина в клетках был повышен [87]. Кверцетин снижал экспрессию TGF- 1 и EMT-TF (EMT-индуцирующие транскрипционные факторы) Snail1 и Zeb2 [87]. EMT-TFs (Snail1 и Zeb2) являются ключевой нижестоящей мишенью сигнального пути TGF- 1/Smad2/3, подавляющего экспрессию E-кадгерина [118, 119]. Кроме того, ядерная транслокация и фосфорилирование Smad2 и Smad3 также подавлялись кверцетином [87]. Сообщалось, что при активации TGF- 1 и образовании гетеромерных комплексов с Smad4, Smad2 и Smad3 транслоцируются в ядро ​​и индуцируют экспрессию EMT-TF [120]. Также было показано, что кверцетин может ингибировать ЭМП в стволовых клетках РПЖ путем подавления экспрессии N-кадгерина [5]. Кверцетин подавлял экспрессию Twist2, белка, участвующего в EMT, в стволовых клетках PC [121], что предполагает ингибирование EMT кверцетином [122].

4.1.5. Влияние на химиочувствительность. Благодаря улучшенной эффективности в сочетании с другими диетическими агентами кверцетин был исследован в качестве многообещающего адъюванта для повышения эффективности многочисленных химиотерапевтических средств [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu и Yen [90] показали, что кверцетин может снижать жизнеспособность клеток, способствовать аутофагии и усиливать апоптоз путем подавления рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE) в клетках РПЖ, устойчивых к GMC, с более сильным воздействием после в комплекте с ГМС. Результаты показали, что молчание RAGE способствует индуцированной GMC цитотоксичности в клетках MIA Paca-2 и MIA Paca-2 GEMR через ось PI3K/AKT/mTOR [90]. В качестве подавления RAGE кверцетин снижал экспрессию RAGE, что приводило к остановке клеточного цикла, апоптозу, аутофагии и повышало эффективность GEM в клетках MIA Paca-2 GEMR [90], предлагая кверцетин в качестве усилителя химиотерапевтической эффективности лекарств. против ПК. В другом исследовании кверцетин стимулировал апоптоз, индуцированный лигандом, индуцирующим апоптоз, связанным с фактором некроза опухоли (TRAIL), в TRAIL-резистентных клетках PC [124] и снижал экспрессию клеточного FLICE-подобного ингибиторного белка (cFLIP), одновременно активируя c-Jun N. -терминальную киназу (JNK), что приводит к протеасомной деградации cFLIP и, в конечном счете, делает клетки PC более восприимчивыми к TRAIL-индуцированному апоптозу [124]. Также сообщалось, что кверцетин снижал жизнеспособность клеточных линий ПК, включая PANC-1, MiaPaCa- 2 и BxPC-3 [125, 126]. В сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как GMC или 5-FU, кверцетин может влиять на эффективность химиотерапии в зависимости от применяемых клеточных линий, подавляя пролиферацию или не оказывая влияния на раковые клетки [125, 126]. Борска и др. [127] показали, что кверцетин индуцирует апоптоз и подавляет пролиферацию клеток как в чувствительных к даунорубицину клеточных линиях EPP85-181P, так и в устойчивых к EPP85-181RDB PC клеточных линиях. Кверцетин обладал синергическим действием с даунорубицином как на чувствительные, так и на резистентные клетки [127]. Они также показали, что лечение кверцетином может снижать экспрессию Р-гликопротеина [128].

5. Вывод

Потребление пищи в сочетании с терапевтическими средствами считается ключом к успешному лечению ряда заболеваний, включая рак. Исследователи все чаще рассматривают традиционные методы лечения, такие как натуральные компоненты, помимо других терапевтических методов из-за их более низкой стоимости и побочных эффектов. В частности, кверцетин оказывает противораковое действие на раковые клетки РПЖ, опосредуя апоптоз, но недавние исследования также показали, что кверцетин влияет на различные пути передачи сигнала, замедляя прогрессирование рака. Кверцетин подавляет экспрессию сигнальных путей N-кадгерина, MMP-9, STAT-3 и потенциально ингибирует ЕМТ, инвазию и метастазирование. Кверцетин повышает химиочувствительность гемцитабина впанкреатический ракклеток за счет ингибирующего действия на экспрессию RAGE. Между тем, он имеет широкую доступность, эффективность и низкую токсичность по сравнению с другими изученными соединениями, что делает его привлекательным средством для лечения рака. Совсем недавно кверцетин был представлен и применен в качестве многообещающего лекарственного средства для лечения различных видов рака отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Необходимы будущие хорошо спланированные клинические исследования, чтобы помочь ученым оценить безопасность и потенциал кверцетина в отношении ПК.

Парина Асгарян, 1,2 Аббас Пирпур Тазехканд, 3 Сайеде Рази Суофияни, 4,5 Камран Хоссейни, 6,7 Микель Марторелл, 8 Вахиде Тархриз, 5 Хоссейн Ахангари, 9 Наталия Крус-Мартинс, 10,11,12 Джавад Шарифи-Рад , 13 Зайнаб М. Алмархун , 14 Алибек Ыдырыс, 15 Аблайханова Нуржанят, 16 Арайлым Есенбекова, 16 и Уильям К. Чо 17
1 Центр прикладных исследований лекарственных средств, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран
2 Кафедра фармакогнозии, фармацевтический факультет, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран
3 Кафедра биохимии и клинических лабораторий, медицинский факультет, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран
4 Отдел развития клинических исследований Образовательного, научно-исследовательского и лечебного центра Сина, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран
5 Исследовательский центр молекулярной медицины, Институт биомедицины, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран
6 Студенческий исследовательский комитет, Ширазский университет медицинских наук, Шираз, Иран
7 Кафедра молекулярной медицины, Факультет передовых медицинских наук и технологий, Ширазский университет медицинских наук, Шираз, Иран
8 Кафедра питания и диетологии, Фармацевтический факультет и Центр здорового образа жизни, Университет Консепсьона, 4070386 Консепсьон, Чили
9 Кафедра пищевых наук и технологий, Факультет питания и пищевых наук, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран
10Кафедра биомедицины, медицинский факультет, Университет Порту, Аламеда, проф. Эрнани Монтейру, Порту, Португалия 11Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S), Университет Порту, Порту, Португалия
12Институт исследований и повышения квалификации в области медицинских наук и технологий (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Португалия
13 Медицинский факультет, Университет Асуай, Куэнка, Эквадор
14Кафедра химии, Научный колледж, Университет короля Сауда, а/я 2455, Эр-Рияд 11451, Саудовская Аравия
15Центр биомедицинских исследований Казахского национального университета им. аль-Фараби, пр. Аль-Фараби, 15 71, 050040 Алматы, Казахстан
16Кафедра биофизики, биомедицины и неврологии, Казахский национальный университет им. аль-Фараби, пр. Аль-Фараби 71, 050040 Алматы, Казахстан
17Отделение клинической онкологии, Госпиталь королевы Елизаветы, Коулун, Гонконг, Китай

Корреспонденцию следует направлять Вахиде Тархриз; t.tarhriz@yahoo.com, Хоссейн Ахангари; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Джавад Шарифи-Рад; javad.sharififirad@gmail.com и Уильям С. Чо; chocs@ha.org.hk
Поступила в редакцию 8 июля 2021 г.; Пересмотрено 9 сентября 2021 г.; Принят 16 октября 2021 г.; Опубликовано 3 ноября 2021 г.
Академический редактор: Фелипе Л. де Оливейра
Copyright © 2021 Парина Асгарян и др. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

Доступность данных

Данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

Парина Асгарян и Аббас Пирпур Тазехканд внесли равный вклад в эту работу.

Благодарности

Авторы выражают признательность Исследовательскому центру молекулярной медицины, Институту биомедицины, Тебризскому университету медицинских наук и Отделу развития клинических исследований Образовательного, исследовательского и лечебного центра Сина, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран. Эта работа была поддержана и профинансирована Тебризским университетом медицинских наук, Тебриз, Иран (номер гранта: 68344).

использованная литература

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle и RT Shroffff, «Рак поджелудочной железы», The Lancet, vol. 395, нет. 10242, стр. 2008– 2020, 2020.
[2] Ф. Брей, Дж. Ферлей, И. Соэрджоматарам, Р. Л. Сигель, Л. А. Торре и А. Джемал, «Глобальная статистика рака за 2018 г.: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире для 36 видов рака в 185 странах», CA: a Раковый журнал для клиницистов, том. 68, нет. 6, стр. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller и A. Jemal, «Статистика рака, 2016», CA: журнал рака для клиницистов, том. 66, нет. 1, стр. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real и C. Luchini, «Генетическая несвязанность сопутствующих аденокарцином поджелудочной железы и IPMN бросает вызов современным взглядам на клиническое ведение», Gut, vol. 67, нет. 9, стр. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan и HS Vatansever, «Влияние ресвератрола и кверцетина на эпителиально-мезенхимальный переход в стволовых клетках рака поджелудочной железы», Nutrition and Cancer, vol. 72, нет. 7, стр. 1231–1242, 2020.
[6] А. Вафадар, З. Шабанинеджад, А. Мовахедпур и др., «Кверцетин и рак: новое понимание его терапевтического воздействия на раковые клетки яичников», Cell & Bioscience, vol. 10, стр. 1–17, 2020.
[7] С. М. Набави, Д. Шамец, М. Томчик и др., «Пути биосинтеза флавоноидов в растениях: универсальные мишени для метаболической инженерии», «Достижения биотехнологии», том. 38, с. 107316, 2020.
[8] А. Скарано, М. Чиеппа и А. Сантино, «Изучение биоразнообразия флавоноидов в садовых культурах: цветная шахта с питательными свойствами», Растения, том. 7, нет. 4, с. 98, 2018.
[9] А. Дураццо, М. Лукарини, Э.Б. Соуто и др., «Полифенолы: краткий обзор химии, возникновения и здоровья человека», Phytotherapy Research, vol. 33, нет. 9, стр. 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas и J. Bernatoniene, «Флавоноиды как противораковые средства», Nutrients, vol. 12, нет. 2, с. 457, 2020.
[11] WM Dabeek и MV Marra, «Диетический кверцетин и кемпферол: биодоступность и потенциальная сердечно-сосудистая биологическая активность у людей», Nutrients, vol. 11, нет. 10, с. 2288, 2019.
[12] А. Давудванди, М. Шабани Варкани, С. К. Кларк и С. Джафарнеджад, «Кверцетин как противораковое средство: акцент на раке пищевода», Журнал пищевой биохимии, том. 44, нет. 9, статья e13374, 2020.
[13] Б. Салехи, Л. Мачин, Л. Монзоте и др., «Терапевтический потенциал кверцетина: новые идеи и перспективы для здоровья человека», ACS Omega, vol. 5, нет. 20, стр. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh и др., «Кверцетин как новый терапевтический подход к лимфоме», Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2021, 15 страниц, 2021.
[15] Р. Шафабахш и З. Асеми, «Кверцетин: природное соединение для лечения рака яичников», Журнал исследований яичников, том. 12, нет. 1, стр. 1–9, 2019.
[16] С. Бхагат, М. Ратор, С. Качхваха и Х. К. Шарма, «Фитохимический скрининг, определение общего содержания фенолов, общего содержания флавоноидов и количественная оценка рутина и кверцетина с использованием ОФ-ВЭЖХ в плодах Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app, Biosci, vol. 9, стр. 254–261, 2021.
[17] Ю. Цзэн, Ю. Ли, Дж. Ян и др., «Терапевтическая роль функциональных компонентов лука для предотвращения хронических заболеваний у людей», Доказательная дополнительная и альтернативная медицина, том. 2017, 13 стр., 2017.
[18] M. Górecki и E. Hallmann, «Содержание антиоксидантов в кофе и его активность in vitro в зависимости от метода производства, времени обжаривания и заваривания», Antioxidants, vol. 9, нет. 4, с. 308, 2020.
[19] АМО Амуса, Л. Чжан, К. Лагника и др., «Влияние методов предварительного нагрева и сушки на пиридоксин, фенольные соединения, гинкголовые кислоты и антиоксидантную способность орехов гинкго двулопастного», Journal of Food Science, об. 86, нет. 9, стр. 4197–4208, 2021.
[20] М. Харвуд, Б. Даниелевска-Никель, Дж. Борзеллека, Г. Фламм, Г. Уильямс и Т. Лайнс, «Критический обзор данных, связанных с безопасностью кверцетина и отсутствием доказательств {{ 2}}токсичность in vivo_, включая отсутствие генотоксических/канцерогенных свойств, Food and Chemical Toxicology, vol. 45, нет. 11, стр. 2179–2205, 2007. [21] Р.С. Матеос и К.С. Конлон, «Рак поджелудочной железы», Хирургия (Оксфорд), том. 34, нет. 6, стр. 282–291, 2016.
[22] К. Э. ДеСантис, Дж. Ма, А. Годинг Зауэр, Л. А. Ньюман и А. Джемаль, «Статистика рака молочной железы, 2017 г., расовое неравенство в смертности по штатам», Калифорния: Раковый журнал для клиницистов, том. 67, нет. 6, стр. 439–448, 2017.
[23] Л. Рахиб, Б. Д. Смит, Р. Айзенберг, А. Б. Розенцвейг, Дж. М. Флешман и Л. М. Матрисиан, «Прогноз заболеваемости раком и смертности от рака до 2030 года: неожиданное бремя рака щитовидной железы, печени и поджелудочной железы в Соединенных Штатах». Исследования рака, том. 74, нет. 11, стр. 2913–2921, 2014.

[24] М. Идальго, «Рак поджелудочной железы», Медицинский журнал Новой Англии, том. 362, нет. 17, стр. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, «Эпидемиология и бремя рака поджелудочной железы», La Presse Médicale, vol. 48, нет. 3, стр. e113–e123, 2019 г.
[26] П. Рамакришнан, В.М. Лох, С.К. Гопинат и др., «Селективные фитохимические вещества, нацеленные на звездчатые клетки поджелудочной железы, в качестве новых антифиброзных агентов при хроническом панкреатите и раке поджелудочной железы», Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, нет. 3, стр. 399–413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai и др., «Мировое бремя, факторы риска и тенденции развития рака поджелудочной железы», Gastroenterology, vol. 160, нет. 3, pp. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh, and J. Neoptolemos, «Химиотерапия рака поджелудочной железы», Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18, нет. 11-12, стр. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy и SK Srivastava, «Химиопрофилактика рака поджелудочной железы с помощью фитохимических веществ», Cancer Letters, vol. 334, нет. 1, стр. 86–94, 2013.
[30] М. Мэнсон, «Профилактика рака — способность диеты модулировать молекулярную передачу сигналов», «Тенденции в молекулярной медицине», том. 9, нет. 1, стр. 11–18, 2003 г.
[31] П. Кнект, Дж. Кумпулайнен, Р. Ярвинен и др., «Потребление флавоноидов и риск хронических заболеваний», Американский журнал клинического питания, том. 76, нет. 3, стр. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., «Сравнительное исследование введения гамма-оризанола через желудочный зонд и внутрибрюшинного введения в облегчении/ослаблении на крысиной модели почечной ишемии/реперфузионно-индуцированного повреждения», Иран Журнал основных медицинских наук, том. 24, с. 175, 2021.
[33] Н. Дж. Темпл, Т. Уилсон и Д. Р. Джейкобс мл., Пищевое здоровье: стратегии профилактики заболеваний, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] Р. Х. Лю, «Польза для здоровья от фруктов и овощей заключается в дополнительных и синергетических комбинациях фитохимических веществ», Американский журнал клинического питания, том. 78, нет. 3, стр. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, «Противораковые агенты растительного происхождения», Biochemical Pharmacology, vol. 53, нет. 2, стр. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung и P. Anand, «Потенциал фитохимических веществ, полученных из специй, для профилактики рака», Planta Medica, vol. 74, нет. 13, стр. 1560–1569, 2008.
[37] Ю.-Ж. Сурх, «Химиопрофилактика рака с помощью диетических фитохимических веществ», Nature Reviews Cancer, vol. 3, нет. 10, стр. 768–780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha и G. Schwartsmann, «Открытие и разработка противораковых препаратов в Бразилии: целенаправленный сбор растений как рациональная стратегия для приобретения потенциальных противораковых соединений», The Oncologist, vol. 5, нет. 3, стр. 185–198, 2000.
[39] Дж. Ван, Р. Чжу, Д. Сунь и др., «Внутриклеточное поглощение твердых липидных наночастиц, содержащих куркумин, проявляет противовоспалительную активность, превосходящую активность куркумина через сигнальный путь NF-κB», Журнал биомедицинских нанотехнологий, об. 11, нет. 3, стр. 403–415, 2015.
[40] С. Фазель Набави, Р. Тиагараджан, Л. Растрелли и др., «Куркумин: натуральный продукт для лечения диабета и его осложнений», Текущие темы медицинской химии, том. 15, нет. 23, стр. 2445–2455, 2015.