Радиационно-индуцированная токсичность почек: молекулярный и клеточный патогенез

Ричард Клаус¹, Максимилиан Ниязи^2,3и Бербель Ланге-Сперандио^1*

Абстрактный

Лучевая нефропатия (РН) – этопочкаранаиндуцированных ионизирующим излучением. В клинических условиях ионизирующее излучение используется в лучевой терапии (ЛТ). Использование и интенсивность лучевой терапии ограничены повреждением нормальных тканей, включая токсичность для почек. Различные пороги дляпочкатоксичность существует для различных объектов РТ. Гистопатологические признаки РН включают сосудистые, гломерулярные и тубулоинтерстициальные повреждения. Различные молекулярные и клеточные патомеханизмы, вовлеченные в РН, до конца не изучены. Ионизирующее излучение вызывает двухцепочечные разрывы ДНК с последующей гибелью клеток, включая апоптоз и некроз почечных эндотелиальных, канальцевых и гломерулярных клеток. Окислительный стресс и воспаление, особенно в латентной фазе RN, были предложены в качестве предполагаемых патомеханизмов, но до сих пор не было найдено четких доказательств. Клеточное старение, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и сосудистая дисфункция могут способствовать РН, но имеются лишь ограниченные данные. Несколько сигнальных путей были идентифицированы на животных моделях RN, и были исследованы различные подходы к смягчению RN. Были протестированы препараты, которые ослабляют гибель клеток и воспаление или уменьшают окислительный стресс и почечный фиброз. Было показано, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, антиапоптотические препараты, статины и антиоксиданты уменьшают тяжесть РН. Эти результаты служат основанием для разработки новых стратегий по предотвращению или уменьшению радиационно-индуцированных заболеваний.почкатоксичность.

Ключевые слова:Лучевая нефропатия, Облучение всего тела, Лучевая терапия,почечная фиброз, клеточное старение, повреждение ДНК,почечная воспаление

Контактное лицо: ali.ma@wecistanche.com

Нажмите чтобыЦистанхе тубулоза преимущества и побочные эффекты дляпочка болезнь

Радиационная терапия

Лучевая терапия (ЛТ) отдельно или в сочетании с химиотерапией, хирургическим вмешательством или тем и другим является основным методом лечения солидных злокачественных новообразований. Во всем мире заболеваемость раком растет из-за увеличения продолжительности жизни человека и воздействия факторов риска рака [1]. В 2018 году примерно у 18 миллионов человек был диагностирован рак, и более 9 миллионов человек умерли от рака [2]. Прогнозы заключаются в том, что рак может стать основной причиной смерти в двадцать первом веке, и более 60 процентов больных раком будут получать ЛТ на протяжении всей схемы лечения [3]. ЛТ может применяться как дистанционная лучевая терапия (телетерапия). Внутренняя лучевая терапия включает брахитерапию, при которой имплантируется источник излучения [4], интраоперационную лучевую терапию или радионуклидную терапию, при которой терапевтические радионуклиды вводят парентерально [5].

Внешняя лучевая ЛТ с использованием линейных ускорителей является наиболее распространенным видом ЛТ [6, 7]. Благодаря технологическим достижениям последних лет были внедрены новые методы облучения, такие как лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT) и ее подвид вращательной дуговой терапии с объемной модуляцией (VMAT) [8, 9]. Параллельно с этим была усовершенствована лучевая терапия под визуальным контролем (IGRT), и наиболее часто используемыми вариантами являются планарная визуализация в кВ / МВ, конусно-лучевая КТ, ультразвук, поверхностные сканеры с рентгеновским изображением и магнитно-резонансная лучевая терапия (MRgRT). ) [10–12]. И тем не менее, терапия частицами протонов или пучков тяжелых ионов может использоваться по особым показаниям, поскольку их глубинный профиль дозы допускает крутые градиенты за пределами мишени. Этот процесс сопровождался улучшенным определением объема мишени, обратным планированием лучевой терапии и возможностью адаптивной доставки дозы облучения [13, 14]. Помимо направленной ЛТ, широко используемой технологией является тотальное облучение тела (ЧМТ). Это один из режимов кондиционирования для подготовки пациентов к трансплантации костного мозга (ТКМ). Ежегодно во всем мире проводится более 20 000 ТКМ [15].

Радиационная токсичность

Во-первых, представлены общие принципы радиационной токсичности. Конкретные доказательства вклада этих предполагаемых патомеханизмов в радиационную нефропатию будут отдельно обсуждаться позже.

Хотя лучевая терапия очень эффективна для контроля роста опухоли и увеличения общей выживаемости, она оказывает неблагоприятное воздействие на здоровые ткани в поле облучения. Избирательный доступ только к раковой ткани остается одной из основных проблем в ЛТ [16]. Токсичность по отношению к здоровым тканям ограничивает применяемые дозы ЛТ и, таким образом, приводит к субоптимальному контролю над опухолью. Кроме того, комбинация с химиотерапией увеличивает токсичность для нормальных тканей и, следовательно, приводит к еще большему снижению переносимой максимальной дозы [7].

Основной мишенью лучевой терапии является ДНК. Ионизирующее излучение вызывает прямое повреждение, разрушая химические связи и выбивая электроны. Ионизирующее излучение также наносит косвенный ущерб за счет образования активных форм кислорода (АФК) [17]. Когда АФК перевешивают антиоксиданты, возникает окислительный стресс. АФК повреждают клеточные макромолекулы, например, липиды, белки или ДНК [17, 18]. Двуцепочечные разрывы ДНК (DSB) являются наиболее тяжелым событием RT [19]. Клетки воспринимают DSB с помощью системы, называемой реакцией на повреждение ДНК (DDR). DDR запускается в течение нескольких минут после облучения и активирует контрольные точки клеточного цикла и репарацию ДНК для достижения выживания. Когда процессы репарации не увенчались успехом, DSB в конечном итоге вызывает нестабильность генома, гибель клеток или клеточное старение [20]. Реакция на DSB зависит от пораженной ткани и интеграции DDR в пораженные клетки. В быстро размножающихся тканях (таких как опухолевые клетки-мишени, а также гемопоэтические клетки и эпителий слизистой оболочки) нерепарированные DSB и последующие раунды аберрантного митоза завершаются морфотипом митотической катастрофы и гибели клеток [21]. Это отражает терапевтический эффект уничтожения опухолевых клеток, а также острую клиническую токсичность лучевой терапии как следствие гибели клеток нормальной ткани. Это обычно происходит в течение первых двух недель. Медленно воспроизводящиеся ткани (например, фибробласты) скорее реагируют длительной остановкой клеточного цикла, чем индукцией гибели клеток [22]. В то время как острая радиационная токсичность характеризуется острой гибелью клеток, процессы хронической токсичности обычно характеризуются фиброгенезом и отложением внеклеточного матрикса. Эти процессы, скорее всего, являются вторичными из-за хронического воспаления и клеточного старения [23]. Воспаление присутствует, например, при лучевых поражениях желудочно-кишечного тракта [24] и легких [25]. Фиброзная реорганизация приводит к дегенерации и снижению функции специфического органа [26].

Функции почек

почкиявляются важными органами для регуляции жидкости, электролитов и кислотно-щелочного обмена в организме. Почки выделяют метаболиты отходов, модулируют артериальное давление, вырабатывают эритропоэтин для стимуляции эритропоэза и активации витамина D [27]. После лучевого поражения,почкадисфункция приводит к гипертонии, анемии и остеодистрофии. Метаболиты токсичных отходов накапливаются и вызывают уремию, нарушения электролитного баланса, такие как гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и, в конечном итоге, хроническую почечную недостаточность [28]. Терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD) с потерей функции почек приводит к заместительной почечной терапии с необходимостью диализа или трансплантации почки [29].

Клиническое течение лучевой нефропатии

Клиническое течение лучевой нефропатии было впервые описано Luxton et al. [30] (табл. 1). Помимо очень высоких доз облучения, превышающих 50 Гр, которые не имеют отношения к человеческому опыту, в первые 6 месяцев после облучения отсутствуют какие-либо симптомы или клинические признаки. Это так называемый латентный период РН. Первые клинические повреждения проявляются в острой фазе [6–18 мес] после облучения. Люкстон и др. наблюдали первые клинические признаки через 6–13 (в среднем 8,5) месяцев после облучения [30]. Хроническое поражение почек становится клинически очевидным более чем через 18 мес после ЛТ.

Острая РН может начинаться бессимптомно. Азотемию или протеинурию можно обнаружить до появления симптомов. При наличии симптомов у пациентов могут наблюдаться утомляемость, отеки, головные боли и тяжелая анемия, непропорциональные нарушению функции почек [31]. Может возникнуть даже гипертонический криз с энцефалопатией или застойной сердечной недостаточностью [31]. Хроническая РН (ХРН) проявляется артериальной гипертензией, протеинурией и хронической почечной недостаточностью [32]. Атрофию почек, типичную для ХРН, можно измерить по потере объема почек [33] (табл. 1). В заключение, ХРН клинически неотличима от хронической болезни почек (ХБП) любой другой причины. Можно утверждать, что снижение функции почек после лучевой терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями является следствием химиотерапии или применения нескольких нефротоксичных препаратов, таких как противомикробные препараты. Однако есть две большие серии пациентов с ТКМ без ЧМТ, у которых не было сообщений о хроническом заболевании почек [34, 35]. Кроме того, ХРН реже встречается у пациентов, перенесших ЧМТ с частичным экранированием почек [36]. Наблюдения за пациентами с ЛТ с 1970-х годов показали, что латентный период для КРН может достигать 8–19 лет [37]. Когда пациенты с ХРН достигают ТПН, выживаемость намного хуже, чем при других причинах ТХПН [38].

Пороги дозы и особые последствия радиационной токсичности почек

The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Гр [41, 42]. Дозы, используемые в клинических условиях при полном или частичном облучении тела и внутреннем облучении, намного ниже, как указано ниже, и вызывают отдаленные эффекты, затрагивающие клубочки, тубулоинтерстиций и сосудистую сеть почек [43]. Данных о конкретных порогах лучевой терапии для различных отделов почки нет.

In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 месяцев наблюдения [45]. Имеются данные количественного анализа нормальных тканевых эффектов в клинике (QUANTEC). Данные QUANTEC показывают, что у 50% пациентов развивается клинически значимая дисфункция почек, если обе почки облучаются средней дозой > 18 Гр. Только если менее 20 процентов объема почки подвергается облучению в дозе 28 Гр (V28 < 20=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">

У пациентов, перенесших ЧМТ при подготовке к ТКМ, лучевая нефропатия с ХБП и артериальная гипертензия по-прежнему относятся к частым поздним последствиям. Однако из-за новых рабочих процессов и методов их количество уменьшилось [31, 47, 48]. В серии с 1993 г. до 25% больных развили лучевую нефропатию [31]. В метаанализе 2006 г. Kal et al. предположил, что биологически эффективная доза (БЭД) должна быть менее 16 Гр по фракциям<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">

Фракционирование доз позволяет получить более высокие общие дозы, поскольку это позволяет восстанавливать сублетальные повреждения, репопуляцию, реоксигенацию и рекомбинацию клеток в клеточном цикле. В действующих стандартах внешнее облучение применяется в долях 1,5–2 Гр [16]. По оценкам, у человека однократное облучение в дозе 4 Гр может привести к повреждению почек [50]. Облучение однократными дозами с высокой мощностью дозы больше не используется в клинической практике, но может иметь место при радиационных авариях или радиологическом терроризме. Анно и др. подсчитали, что однократная доза ионизирующего излучения с высокой мощностью дозы 7 Гр может выжить при доступной в настоящее время оптимальной медицинской поддержке [51]. Десятилетия назад 50-процентные смертельные дозы в Нагасаки и Чернобыле составляли 2–4 Гр и 5–6 Гр соответственно. Эти данные подразумевают, что радиационная нефропатия будет актуальной проблемой для выживших в таких сценариях [52].

При радионуклидной терапии — форме внутренней лучевой терапии, применяемой при различных видах рака, включая нейроэндокринные опухоли, — почки особенно восприимчивы к лучевой токсичности из-за клубочковой фильтрации, канальцевой абсорбции и удержания радионуклидов в проксимальных канальцах [5]. После клубочковой фильтрации примерно 3% всей активности реабсорбируется и удерживается проксимальным тубулином, что приводит к длительному облучению почек [53]. У пациентов, получавших радионуклиды, наблюдалась тяжелая нефротоксичность с до 14% нежелательных явлений 4-5 степени (ТХПН или смерть) [50]. Из-за разного характера применения пороги отличаются от внешней лучевой терапии. В то время как внешнее облучение применяется однородно при высокой мощности дозы, радионуклиды распределяются по органу неоднородно, а мощность дозы намного ниже, изменчива во времени и экспоненциально снижается. Для доз 90Y-DOTATOC и 177Lu-DOTATATE менее 40 Гр были безопасными для пациентов без каких-либо факторов риска, в то время как для пациентов с факторами риска ХБП, в основном гипертонией и диабетом, был рекомендован порог 28 Гр [54]. Для уменьшения всасывания в проксимальных канальцах рекомендуется совместная инфузия положительно заряженных аминокислот, таких как L-лизин и L-аргинин. Он снижает поглощенную дозу в пределах от 9 до 53 процентов. Адаптация дозиметрии к конкретным пациентам является важной мерой для улучшения терапевтического потенциала и снижения почечной токсичности.

Хотя дозовые пороги и ЭД почки могут различаться при различных режимах лучевой терапии, не следует ожидать, что молекулярные и клеточные патомеханизмы различаются. Травмирующий раздражитель — ионизирующее излучение — всегда остается одним и тем же. Следовательно, патомеханизмы обсуждаются независимо от формы заявки.

гистопатология

Острые морфологические изменения в почках после ЛТ носят преимущественно сосудистый и гломерулярный характер. Потеря эндотелиальных клеток с субэндотелиальной экспансией является ранним признаком радиационного поражения. Капиллярные петли закупорены и перегружены. В капиллярах клубочков присутствуют как тромбозы, так и цилиндры дегенерировавших эритроцитов. Мезангиолиз - еще одна распространенная находка. Электронная микроскопия показывает повреждение эндотелиальных клеток и субэндотелиальное расширение базальной мембраны клубочков [55, 56]. Хронические изменения характеризуются увеличением почечного интерстициального фиброза и потерей массы нефрона. Склероз междольковых и дуговых артерий, тубулярная атрофия и рубцевание клубочков являются поздними признаками РН [56, 57].

Патомеханизмы лучевой токсичности

Молекулярные и клеточные патомеханизмы хронической болезни почек (ХБП) в целом представляют большой интерес, поскольку ХБП поражает более 700 миллионов пациентов во всем мире [58]. Хотя существует множество этиологий ХБП, по-видимому, существует общий конечный путь с гломерулосклерозом, почечным интерстициальным фиброзом и канальцевой атрофией с нарушением функции почек [23]. Хроническое воспаление и клеточное старение являются движущими факторами фиброзных процессов почти при всех этиологиях ХБП [59, 60].

При РН первоначальное повреждение почечных клеток, которое может запустить каскад к ХБП, представляет собой DSB ДНК посредством ионизирующего излучения, либо путем прямой ионизации в ДНК, либо косвенно через продукты ионизации воды и/или активные формы кислорода. 61] (рис. 1). Это острое повреждение ДНК может вызвать немедленную гибель клеток в почках [62–64]. У онкологических больных, подвергающихся лучевой терапии, исследования по профилированию транскриптома показывают нефротоксичность с активацией генов почечного некроза и апоптоза [65]. В клетках, переживших острую фазу, сильно активируются механизмы репарации ДНК [66]. Даже когда клетки не погибают от острого повреждения, неправильно репарированные DSB могут вызывать гибель клеток или клеточное старение в долгосрочной перспективе [20]. Цитокины, высвобождаемые при гибели клеток [67], клеточном старении [60] и самом ионизирующем излучении [7], вызывают хроническое воспаление. Наконец, хроническое воспаление и клеточное старение могут привести к почечному фиброзу [23].

Таким образом, предполагаемые молекулярные и клеточные сигнальные пути RN начинаются в спектре повреждений ДНК и механизмов ее восстановления в почках. Гибель клеток, окислительный стресс, сосудистая дисфункция, клеточное старение, воспаление, высвобождение профибротических агентов и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) являются предполагаемыми патомеханизмами лучевой нефропатии (таблица 2). Патомеханизмы и имеющиеся в настоящее время данные будут обсуждаться в следующих параграфах.

Окислительный стресс

Окислительный стресс (ОС) возникает, когда активные формы кислорода (АФК) перевешивают ферментативные и неферментативные антиоксиданты. АФК реагируют с липидами, белками и ДНК [17]. Тис приводит к повреждению клеток и старению [92]. При радиационно-индуцированном повреждении тканей роль ОС в острой фазе с повреждением ДНК хорошо известна [17]. Кроме того, ОС является важным патомеханизмом при ХБП, ее осложнениях и прогрессировании ХБП [93, 94]. Следовательно, ОС также может играть роль в RN.

Однако важно понимать разницу между ОС, генерируемой сразу после облучения, и ОС в латентном периоде РН. Для доказательства того, что ОС играет роль в этиологии хронической лучевой нефропатии, необходимо наличие ОС в латентном периоде. Такие данные редки и до сих пор противоречивы. Чжао и др. предположили, что хроническая ОС ответственна за РН. Авторы показали усиление окисления ДНК в жизнеспособных клубочках и тубулина у крыс через 4–24 недели после однократного облучения в дозе 20 Гр [71]. Напротив, Lenarczyk et al. не обнаружили признаков хронической ОС в латентном периоде у крыс, перенесших ЧМТ либо 18,8 Гр за 6 фракций, либо 10 Гр однократно. Не было никаких признаков перекисного окисления липидов или окисления белков в моче в первые 42 дня. Через 89 дней в почечной ткани не было обнаружено признаков окисления ДНК или белка [74]. Аналогичным образом, анализ экспрессии генов не выявил значимого увеличения количества генов, связанных с ОС, в первые 49 дней после однократной ЧМТ в дозе 10 Гр [73]. У крыс появились симптомы протеинурии примерно через 6 недель после облучения, а заболеваемость уремией возникла через 26 недель. Следовательно, исследованные моменты времени находились в латентной фазе экспериментальной РН, не показывая признаков ОС в латентном периоде.

Коэн и др. не обнаружили снижения RN для антиокислительного агента деферипрона, генистеина и апоцинина при введении в латентном периоде после однократной дозы ЧМТ 10 Гр у крыс [72]. Напротив, защита от ОС была показана в экспериментальных условиях, когда перед облучением вводили антиоксидантные вещества. Меркатепе и др. показали, что антиоксидант N-ацетилцистеин, удаляющий АФК, повышает уровень глутатиона у крыс, облученных ЧМТ в дозе 6 Гр. N-ацетилцистеин смягчал гистопатологический РН и снижал экспрессию каспазы-3. В этом исследовании N-ацетилцистеин вводили за 5 дней до ЧМТ и через 2 дня после ЧМТ. Авторы пришли к выводу, что преимущества были получены за счет снижения ОС [68]. Аналогичные результаты были получены Amiri et al. использование гиполипидемических статинов при экспериментальной РН. Помимо воздействия на липидный обмен, статины обладают противовоспалительным, антиапоптотическим и антиоксидантным действием [95]. Ежедневное лечение аторвастатином за 7 дней до ЧМТ 2 Гр снижало перекисное окисление липидов как маркер ОС, улучшало функцию почек, снижало экспрессию каспазы 3- и уменьшало повреждение канальцев у мышей [70]. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов также показали нефропротекторный и антиоксидантный эффекты. Монтелукаст является селективным антагонистом лейкотриеновых рецепторов CysLT1-, который был разработан для лечения респираторной дисфункции. Этот противовоспалительный препарат также улучшал ОС [96]. Хормати и др. обнаружили, что монтелукаст, вводимый мышам за 2 недели до ЧМТ в дозе 3 Гр, способен снижать ОВ и смягчать РН [69].

В целом данные по ОВ при лучевой нефропатии ясно свидетельствуют о том, что ОВ играет важную роль в повреждении ДНК сразу после облучения. Кроме того, применение антиоксидантов перед облучением, следовательно, снижает РН. Напротив, в латентной фазе ОС не обнаруживалась в значительных количествах, и фармакологическая аттенуация ОС не могла смягчить РН. Таким образом, OS, по-видимому, не играет роли после самого раннего момента облучения. Однако последствия ОС — повреждение ДНК, гибель клеток и индукция клеточного старения — имеют решающее значение при РН.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) состоит из ферментов и их пептидных субстратов и включает в себя множество органов. РААС является важным регулятором кровяного давления и электролитов. Ренин вырабатывается в почках. Он расщепляет ангиотензиноген из печени на ангиотензин I (АТ I), который затем превращается в ангиотензин II (АТ-II) под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких. Однако все отдельные компоненты РААС присутствуют в почках и называются внутрипочечными РААС. Внутрипочечная активация РААС играет критическую роль при почечных заболеваниях, особенно при почечной гипертензии [97].

Ингибирование РААС каптоприлом уменьшало РН в рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов после ЧМТ 14 Гр в 9 фракциях с экранированием почек, что дало общую дозу 9,8 Гр при подготовке к ТКМ. Каптоприл или плацебо вводили после приживления трансплантата и улучшали СКФ на 1 год и общую выживаемость пациентов [76]. Ингибирование РААС было полезным на животных моделях РН (однократная доза 10 Гр ЧМТ у крыс, применение 177Lu-DOTATATE у мышей) [77–79]. Смягчение за счет ингибирования РААС было более эффективным в экспериментах на животных, чем у пациентов после ТКМ. Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что у больных ЧМТ не является единственным нефротоксическим агентом в процессе ТКМ. Химиотерапия, инфекция и противоинфекционные препараты способствуют ХБП после ТКМ, а ингибирование РААС не смягчает все формы почечного повреждения.

Ингибирование РААС также полезно при лучевых поражениях легких [98] и головного мозга [99]. Эти данные остро ставят вопрос о том, играет ли РААС механистическую роль в РН после ЛТ. До сих пор не существует убедительных доказательств индукции РААС при РН. Коэн и др. не показали вообще никакой активации РААС при нормальной активности ренина, нормальных уровнях белка ренина и нормальных значениях сывороточного и внутрипочечного AT-II после ЧМТ 17 Гр в 6 фракциях [82]. Связывание рецептора AT-II мембраны почечных клеток одинаково наблюдалось у крыс после ЧМТ с дозой 18,8 Гр или 20,5 Гр, введенной шестью фракциями в течение 3 дней, и в контрольной группе [81]. Альдостерон является периферическим компонентом системы РААС, вовлеченным в различные виды почечных повреждений [100]. В одном исследовании не было продемонстрировано повышения уровня альдостерона после однократной дозы ЧМТ в дозе 10 Гр у крыс, а антагонист альдостерона спиронолактон не ослаблял РН [79]. Однако другая группа обнаружила, что спиронолактон смягчает РН после внутреннего облучения альфа-частицами у мышей [101]. По-видимому, так же, как АТ II-блокада, антагонисты альдостерона могут смягчать РН, хотя сам альдостерон не активируется.

Явный благоприятный эффект ингибирования РААС без заметного повышения активности РААС предполагает, что либо нормальная активность РААС вредна для облученных субъектов, либо РААС-противодействующие системы, такие как оксид азота (NO), уменьшаются после облучения [79]. Имеются данные о снижении NO в RN у крыс после ЧМТ 17 Гр в 6 фракциях в течение 3 дней, и RN может быть смягчен каптоприлом [102]. В целом ингибирование РААС стабилизирует течение многих заболеваний почек различной этиологии. Его нефропротекторный эффект опосредуется снижением внутриклубочкового давления и, следовательно, уменьшением протеинурии с последовательно меньшим тубулоинтерстициальным повреждением [103]. В заключение, ингибирование РААС может иметь защитный эффект за счет снижения внутриклубочкового давления, почечного фиброза и уравновешивания снижения NO в RN. Таким образом, блокада РААС является очень многообещающей стратегией РН-терапии.

Клеточное старение

Клеточное старение (CS) представляет собой комбинацию остановки клеточного цикла, подавления путей апоптоза, высокой метаболической активности и секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). SASP включает повышенную секрецию IL-1, IL-6, IL-8, фактора роста соединительной ткани, трансформирующего фактора роста, фактора роста эндотелия сосудов и TNF- [104, 105]. В то время как это является частью нормального хронологического процесса старения, характеризующегося истощением теломер, преждевременное старение вызывается факторами стресса, такими как ионизирующее излучение, прямо или косвенно через ОС [106, 107]. В головном мозге [108], сердце [109] и легких [98] ХС способствует радиационно-индуцированному поражению органов. При ХБП другой этиологии, кроме ХРН, ХС также является предполагаемым патомеханизмом [60]. В экспериментальной РН с однократной дозой 18 Гр у крыс ХС был показан в эндотелиальных клетках клубочков и в подоцитах крыс, что подчеркивает влияние ХС на РН. Повреждение эндотелия клубочков было доминирующим, что приводило к увеличению тромботической микроангиопатии, коллапсу клубочков и уменьшению количества эндотелиальных клеток в экспериментальной РН. Почечные клетки демонстрировали повышенную регуляцию маркеров клеточного старения (p53, p21, p16), остановку клеточного цикла и имели SASP с повышенной секрецией IL-6. Секреция TNF-, IL-8 и VEGF-A существенно не увеличивалась. В этой экспериментальной модели РН было обнаружено повреждение клубочков и нарушение функции почек [83]. Таким образом, клеточное старение, по-видимому, активируется при РН.

инфаммация

Воспаление было предложено в качестве механизма РН, поскольку оно присутствует при других лучевых поражениях, таких как лучевое поражение желудочно-кишечного тракта [110] и лучевой пневмонит [25]. Кроме того, механистическое воспаление связывает повреждение почечных клеток и ХБП. Некротические тубулярные клетки высвобождают молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMP), и запускают секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов в тканевых резидентных клетках и привлеченных лейкоцитах [111]. Макрофаги, например, продуцируют цитокины, такие как TNF- и IL-6. Такие принудительные ответы приводят к еще большей гибели клеток и подпитывают порочный круг гибели клеток и воспаления [67], за которым следует снижение функции почек и инициация почечного фиброза [112]. Однако данных об активном воспалении при РН очень мало. Было обнаружено, что провоспалительные цитокины, такие как TNF-, IL-1 и интерферон-, являются первичными восходящими регуляторами активируемых транскриптов у мышей после введения 177Lu-октреотата [84]. Уровни экспрессии TNF- увеличивались и коррелировали с метаболической активностью, обнаруженной в [18F]-FDG-PET-CT у мини-свиней Tibet после однократной дозы ЧМТ 2, 5, 8, 11 и 14 Гр [85]. Дополнительные доказательства участия воспаления в РН получены из наблюдения, что монтелукаст был способен смягчать РН у мышей после однократной дозы ЧМТ в дозе 3 Гр дозозависимым образом [69]. Монтелукаст оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования активации ядерного фактора-κB и снижения уровня противовоспалительных цитокинов, таких как TNF- и IL -6 [113].

Напротив, недавние исследования, проведенные на макаках-резусах, показали, что воспаление играет лишь незначительную роль или не играет никакой роли в РН. Ван Клиф и др. исследовали хроническую РН у макак с помощью гистологического анализа через 6–8 лет после однократного облучения в дозе 4,5–8,5 Гр или двух фракций по 5 Гр. По сравнению с контрольной группой того же возраста не было существенной разницы в инфильтрации лейкоцитов в почках, а в корковом веществе почек присутствовало лишь незначительное увеличение количества макрофагов [57]. Однако после такого длительного периода времени следует ожидать, что воспаление уже прекратилось и фиброз взял верх. Паркер и др. подвергали макак частичному облучению тела в дозах 10, 11 или 12 Гр с 5-процентной защитой костного мозга. Воспалительная клеточная инфильтрация или повышенная популяция макрофагов не имели заметных гистологических признаков примерно через 100 дней после облучения [56]. Совсем недавно Коэн и соавт. не выявили соответствующего клеточного воспаления в почках через 180 дней после частичного облучения тела в дозе 10 Гр у макак при 5-процентном или 2,5-процентном сохранении костного мозга. Клеточное воспаление почти никогда не превышало 1% площади почечной паренхимы [87]. Стимуляция кроветворных ростков гранулоцитостимулирующим фактором не изменяла лейкоцитарную инфильтрацию и не оказывала ни отрицательного, ни положительного действия при экспериментальной РН. При испытании на облученных кроликах мощное противовоспалительное средство преднизолон неблагоприятно повлияло на выживаемость в течение 6 недель и 9 месяцев [86]. Хотя возможно, что неклеточное, но цитокин-опосредованное воспаление играет роль в РН, это кажется маловероятным, поскольку клетки, которые осуществляют цитокин-опосредованное воспаление, отсутствовали. В настоящее время невозможно полностью исключить роль макрофагов в функциональном анализе RN этих популяций, поскольку известно, что резидентные в тканях макрофаги способствуют заболеванию почек [114].

Таким образом, текущие данные свидетельствуют о том, что воспаление, в отличие от других органов, не является значимым патомеханизмом для РН, и поиск вариантов лечения должен быть сосредоточен на других путях.

Сосудистая дисфункция

Эндотелиальная дисфункция и измененная гемодинамика являются известными признаками радиационно-индуцированной почечной токсичности [88]. Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (ЭЭТ) продуцируются в эндотелии ферментами эпоксигеназы CYP. EET происходят из арахидоновой кислоты, и было показано, что они защищают почки при различных моделях почечной патологии [89, 90]. Экспериментальное облучение приводит к снижению уровня эпоксигеназ CYP в почках и уровня ЭЭТ в моче, к повреждению эндотелия и сосудов с дисфункцией афферентных артериол и нарушением ауторегуляторных реакций в почках. Eet-аналоги вводили ежедневно со 2 дня до 12 недель крысам после однократной дозы 11 Гр ЧМТ. Функция афферентных артериол улучшилась, гипертензия уменьшилась, а почечный апоптоз уменьшился посредством Fas/FasL-пути [91]. Таким образом, аналоги EET, по-видимому, смягчают РН за счет механизмов, отличных от ОС и воспаления, и, следовательно, могут быть перспективными для будущих методов лечения.

Фиброз

Фиброз почек – это образование рубцов в паренхиме. Это патологический путь нормального заживления ран с активацией и миграцией миофибробластов, отложением внеклеточного матрикса и ремоделированием почек. Фиброз является общим конечным путем почти для всех этиологий ХБП. Механизмы, приводящие к фиброзу, могут быть полезными для восстановления тканей при остром повреждении, однако, когда они происходят постоянно при ХБП, они приводят к нефункционирующей ткани и вызывают снижение функции почек [23]. Мифибробласты являются основным источником внеклеточного матрикса. Коллаген I является наиболее распространенным матриксным белком при почечном фиброзе, но также встречаются типы II, IV, V и XV [115]. Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-) стимулирует дифференцировку миофибробластов при почечном фиброзе [116].

Другими важными стимулами для активации миофибробластов и почечного фиброза являются врожденная и адаптивная иммунная система [112]. Имеется лишь немного гистологических и механистических данных о фиброзе при хронической РН. Однако имеющиеся данные подтверждают гипотезу о наличии фиброза при РН. У макак почечный фиброз был показан примерно через 100 дней после ЧМТ 10, 11 или 12 Гр при 5-процентной защите костного мозга. Все результаты были обнаружены повсеместно по всей почке, включая корковое и мозговое вещество. Во время вскрытия TGF- был одинаково повышен в облученных почках и контроле, что было неожиданно, учитывая обширный фиброз после лучевой терапии. Эти данные свидетельствуют о - -независимом от TGF влиянии на почечный фиброз. Почечный фиброз в основном присутствовал у самых долгоживущих животных, что позволяет предположить, что это долгосрочный эффект, как это известно при других формах почечного повреждения [56]. Блокада РААС с использованием ингибиторов АПФ, а также аналогов ЭЭТ уменьшала отложение внеклеточного матрикса и почечный фиброз и оказалась полезной при экспериментальной РН.

Вывод

Хотя данные о молекулярных и клеточных патомеханизмах радиационно-индуцированной почечной токсичности существуют, они редки. На сегодняшний день точная передача сигналов и патомеханизмы полностью не изучены. Есть некоторые данные о пациентах, но большая их часть получена на экспериментальных моделях (в основном на крысах и нечеловеческих приматах). Схемы применения ионизирующего излучения и дозы различаются, что еще больше усложняет сопоставимость. Во многих аспектах РН имеет общие черты с острой почечной недостаточностью, переходящей в хроническую болезнь почек. Острым раздражителем при РН является ионизирующее излучение, а общей конечной стадией является почечный фиброз с атрофией органов и снижением функции почек. Окислительный стресс и воспаление были предложены в качестве соответствующих патомеханизмов в латентной фазе, но убедительных доказательств ни для одного из них нет.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система кажется многообещающим кандидатом. Ингибиторы РААС смягчают прогрессирование РН у пациентов и в экспериментальных моделях. Почечная сосудистая дисфункция присутствует при РН и может быть ослаблена эпоксиэйкозатриеновыми кислотами. Показано, что клеточное старение присутствует в экспериментальных РН. Поскольку фиброз является конечной стадией РН, блокирование отложения внеклеточного матрикса может быть многообещающей мишенью для будущих методов лечения. Биомаркеры для диагностики и оценки прогрессирования и тяжести РН все еще отсутствуют, и их необходимо идентифицировать. Они могут указать новые пути для будущих исследований и терапевтических целей при РН.

использованная литература

1. Уайлд С.П., Эспина С., Баулд Л., Бонанни Б., Бреннер Х., Браун К. и др. Профилактика рака в Европе. Мол Онкол. 2019;13(3):528–34.

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Глобальная статистика рака за 2018 г.: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире для 36 видов рака в 185 странах. CA Рак J Clin. 2018;68(6):394–424.

3. Бристоу Р.Г., Александр Б., Бауманн М., Братман С.В., Браун Дж.М., Кампхаузен К. и др. Сочетание прецизионной лучевой терапии с молекулярным нацеливанием и иммуномодулирующими агентами: руководство Американского общества радиационной онкологии. Ланцет Онкол. 2018;19(5):e240–51.

4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X и др. Будущие направления брахитерапии. Семин Радиат Онкол. 2020;30(1):94–106.

5. Erbas B, Tuncel M. Оценка функции почек во время радионуклидной терапии пептидных рецепторов. Семин Нукл Мед. 2016;46(5):462–78.

6. Орт М., Лаубер К., Ниязи М., Фридл А.А., Ли М., Майхофер С. и соавт. Современные концепции клинической радиационной онкологии. Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.

7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi-Johnson F. Токсичность лучевой терапии. Праймеры Nat Rev Dis. 2019;5(1):13.

8. де Кревуазье Р., Шове Б., Барийо И., Лафонд С., Маэ М., Дельпон Г. Лучевая терапия под визуальным контролем. Рак Радиотер. 2016;20(Прил.):S27-35.

9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Дуговая терапия с объемной модуляцией: обзор современной литературы и клиническое применение на практике. Бр Дж Радиол. 2011;84(1007):967–96.

10. Грегуар В., Гукенбергер М., Хаустерманс К., Лагендейк Дж. Дж. В., Менар С., Поттер Р. и соавт. Руководство по изображениям в лучевой терапии для лучшего лечения рака. Мол Онкол. 2020;14(7):1470–91.

11. Коррадини С., Аонги Ф., Андрачке Н., Белка С., Болдрини Л., Челлини Ф. и другие. МРТ-руководство в клинической реальности: текущие проблемы лечения и перспективы на будущее. Радиат Онкол. 2019;14(1):92.

12. Кугеле М., Маннерберг А., Норринг Бекке С., Алкнер С., Берг Л., Махмуд Ф. и др. Поверхностная лучевая терапия (SGRT) повышает точность настройки пациента с раком молочной железы. J Appl Clin Med Phys. 2019;20(9):61–8.

13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Отбор пациентов для лучевой терапии протонами с целью уменьшения побочных эффектов: модельный подход. Радиотер Онкол. 2013;107(3):267–73.

14. Дюранте М., Ореккья Р., Лофер Дж.С. Терапия заряженными частицами при раке: клиническое применение и перспективы на будущее. Нат Рев Клин Онкол. 2017;14(8):483–95.

15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L, et al. Общее облучение тела в режимах кондиционирования при аллогенной трансплантации костного мозга: обзор. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 123:138–48.

16. Шауэ Д., Макбрайд В.Х. Возможности и проблемы лучевой терапии для лечения рака. Нат Рев Клин Онкол. 2015;12(9):527–40.

17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X и другие. Радиационно-индуцированное повреждение нормальных тканей: окислительный стресс и эпигенетические механизмы. Оксид Мед Селл Лонгев. 2019;2019:3010342.

18. Lord CJ, Ashworth A. Реакция на повреждение ДНК и лечение рака. Природа. 2012;481(7381):287–94.

19. Гольдштейн М., Кастан М.Б. Реакция на повреждение ДНК: последствия для реакции опухоли на лучевую и химиотерапию. Анну Рев Мед. 2015;66:129–43.

20. Махамуд О., Со Дж., Чуа М.Л.К., Бристоу Р.Г. Ориентация на репарацию ДНК для прецизионной лучевой терапии: балансирование терапевтического соотношения. Текущая проблема Рак. 2017;41(4):265–72.