Обоснование и дизайн проекта точной медицины почек.

Абстрактный

Хроническая болезнь почек (ХБП) и острая почечная недостаточность (ОПП) являются распространенными, гетерогенными и болезненными заболеваниями. Механистическая характеристика ХБП и ОПП у пациентов может облегчить подход прецизионной медицины к профилактике, диагностике и лечению. Проект Kidney Precision Medicine Project направлен на этичное и безопасное получение биопсии почек у участников с ХБП или ОПП, создание эталонного атласа почек и характеристику подгрупп заболеваний для стратификации пациентов на основе молекулярных особенностей заболевания, клинических характеристик и связанных с ними исходов. Дополнительная цель состоит в том, чтобы идентифицировать критические клетки, пути и мишени для новых методов лечения и профилактических стратегий. Этот проект представляет собой многоцентровое проспективное когортное исследование взрослых с ХБП или ОПП, которым в исследовательских целях проводится протокольная биопсия почки.

Это исследование сосредоточено на заболеваниях почек, которые наиболее распространены и, следовательно, существенно обременяют общественное здоровье, включая ХБП, связанные с диабетом или артериальной гипертензией, и ОПП, связанные с ишемическими и токсическими повреждениями. Также будут оцениваться эталонные ткани почек (например, биоптаты живых доноров почек). Традиционная и цифровая патология будут сочетаться с транскриптомным, протеомным и метаболомным анализом почечной ткани, а также с глубоким клиническим фенотипированием для контролируемого и неконтролируемого анализа подгрупп и анализа системной биологии. За участниками будут наблюдать проспективно в течение десяти лет, чтобы установить клинические результаты. Типы, расположение и функции клеток будут охарактеризованы в здоровом и болезненном состоянии в открытом онлайн-атласе тканей почек с возможностью поиска. Все данные Проекта точной медицины почек будут доступны для широкого использования учеными, клиницистами и пациентами.

Острая почечная недостаточность – это внезапное ухудшение функции почек, вызванное различными факторами. Это может быть вызвано такими факторами, как инфекция, прием лекарств, закупорка почек, трансфузионная реакция, травма, ишемия почек и т. д. При своевременном лечении функция почек обычно восстанавливается, но при сильном поражении почек могут развиться симптомы хронической болезни почек. Согласно нашему открытию, цистанхе влияет на острое повреждение почек. Цистанхе также содержит множество природных соединений и аминокислот, которые могут защищать структуру и функцию клеток почечных канальцев и способствовать восстановлению и регенерации клеток почечных канальцев, тем самым способствуя восстановлению и восстановление почки.

Преимущества цистанхе тубулозы Click

Отказ от ответственности издателя:

Это PDF-файл статьи, в которую после принятия были внесены улучшения, такие как добавление титульной страницы и метаданных, а также форматирование для удобства чтения, но это еще не окончательная версия записи. Эта версия будет подвергнута дополнительному редактированию, набору текста и проверке, прежде чем она будет опубликована в окончательном виде, но мы предоставляем эту версию, чтобы сделать статью доступной на раннем этапе. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

Раскрытие информации

Отчет IHdB о консультациях для Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio и Ironwood. JK сообщает о консалтинге для Aethlon; АМ Фарма; Astute Medical/bioMérieux; Астеллас; Трансплантация бальзамов; Бакстер; Цитосорбенты; ГЭ; гепа-стирка; Индало Терапевтикс; Жафрон; Лоуэлл Терапьютикс; Маллинкродт; ЦРТ; Nxэтап; Онконья; Оксфорд П.Г.; Фотофаг; Потреро; РеналСенс; TES Pharma и доля в PhotoPhage. KK сообщает о консультативном совете Goldfinch Bio, Бостон. SR отчет консультативного совета для Bayer. JS сообщает об отношениях с Maze и Goldfinch Bio. KS сообщает о доле в SygnaMap. KT сообщает о консультационных услугах для компаний Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk и Bayer. SW сообщает об отношениях с Гарвардским институтом клинических исследований/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) является консультантом Pfizer, консультативного совета RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics и основателем AKTIV-X.

Ключевые слова

хроническая болезнь почек; острая почечная недостаточность; прецизионная медицина; диабет; гипертония.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) и острая почечная недостаточность (ОПП) являются распространенными патологическими заболеваниями, которые ложатся тяжелым бременем на пациентов, их семьи и общество. Среди взрослых в Соединенных Штатах распространенность ХБП достигает 14 процентов (37 миллионов человек), с распространенностью 25 процентов и более у лиц с диабетом или гипертонией.1,2 ОПП поражает 10–15 процентов всех госпитализированных. пациентов с особенно высокими показателями заболеваемости среди пациентов с сепсисом и другими состояниями, требующими госпитализации в отделения интенсивной терапии.3,4 ХБП и ОПП могут прогрессировать до почечной недостаточности, а у людей с ХБП и ОПП наблюдается высокий уровень сердечно-сосудистых осложнений, инфекций и смертность.4–7 В результате в глобальном масштабе ХБП и ОПП связаны с огромной заболеваемостью.6

Заметный прогресс был достигнут в нашем понимании патофизиологии ХБП и ОПП. Например, многочисленные пути вовлечены в развитие ХБП вследствие диабета, генотип APOL1 был идентифицирован как сильный детерминант ХБП у афроамериканцев, а также определены молекулярные пути, опосредующие ишемическое повреждение почек.8-11

Тем не менее, было доказано, что несколько методов лечения предотвращают ХБП или ее прогрессирование, и в настоящее время не существует проверенного подхода к лечению для предотвращения или облегчения течения ОПП.6 Модели на животных, хотя и имеют решающее значение для оценки механизмов повреждения, часто не точно воспроизводят заболевание человека. , и вмешательства, эффективные в этих моделях, не обязательно распространяются на людей.12,13 У людей редко известны отдельные болезненные состояния и пораженные пути, отчасти потому, что ткань почки обычно не берется для анализа в клинической практике. В совокупности эти препятствия затрудняют определение приоритетов для разработки лекарств, проведение эффективных клинических испытаний новых терапевтических средств и применение знаний для здоровья почек человека.14–17

Обоснование прецизионной медицины почек

ХБП и ОПП диагностируются и классифицируются грубо, основываясь преимущественно на расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и экскреции белка с мочой при ХБП и кратковременных изменениях креатинина в сыворотке и диурезе при ОПП.4,18,19 Хотя это полезно для стадирования и эпидемиологии , в этих клинических оценках отсутствует детальное понимание лежащих в основе молекулярных механизмов или структурных повреждений, которые способствуют гетерогенности ХБП и ОПП, включая различия, которые могут способствовать известным расовым и этническим различиям в риске заболевания почек.

Отсутствие механистической основы в современной таксономии заболеваний почек имеет серьезные последствия для выявления новых механизмов заболевания, разработки терапевтических целей и рутинной клинической помощи. Например, важные молекулярные механизмы заболевания почек человека трудно обнаружить, если они присутствуют у относительно небольшой группы пациентов. Более того, если терапия эффективно нацелена на соответствующий молекулярный механизм, польза от этого лечения в клинических испытаниях или клинической практике может быть размыта среди пациентов с различными путями заболевания, на которые не направлено вмешательство.20 Эта головоломка дает обоснование для разработки новых определение заболевания на основе молекулярного механизма, позволяющее проводить терапию, направленную на конкретные молекулярные процессы, ответственные за повреждение почек и его прогрессирование у пациента или подгруппы пациентов со сходными молекулярными фенотипами заболевания.

Прецизионная медицина относится к стратегиям профилактики и лечения, которые принимают во внимание индивидуальную изменчивость. правильный человек.22» Этот подход требует детального понимания молекулярных основ здоровья и болезни. Достижения в области технологий теперь предлагают беспрецедентную возможность исследовать критические клетки и пути с помощью глубокого молекулярного фенотипирования, включая анализ ДНК, РНК, белков и метаболитов.

В 2016 году Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK) провел семинар, чтобы выяснить, можно ли и как использовать прецизионную медицину для улучшения диагностики и лечения ХБП и ОПП. На семинаре пациенты, клиницисты, ученые-исследователи, специалисты по биоэтике и представители отрасли обсудили возможности, ресурсы и препятствия для получения и исследования тканей почек человека с целью развития прецизионной медицины почек. В том же году NIDDK выпустил серию запросов на подачу заявок для Проекта точного лечения почек (KPMP), реализация которого началась осенью 2017 года.

Общие цели

KPMP стремится дать новое определение ХБП и ОПП путем интеграции глубоких молекулярных фенотипов с клиническими характеристиками, цифровой патологией и клиническими исходами. В частности, общими целями KPMP являются (1) этичное и безопасное получение биопсии почек у участников с ХБП или ОПП, (2) создание эталонного атласа почек, (3) характеристика подгрупп заболеваний для стратификации пациентов на основе молекулярных механизмов заболевания. и связанные с ними результаты, и (4) определить критические клетки, пути и мишени для новых методов лечения. В конечном счете, этот подход может позволить диагностировать ключевые пути развития болезни на индивидуальном уровне, определить перспективные цели для вмешательства, облегчить оценку новых вмешательств с помощью целевых клинических испытаний, помочь подтвердить биомаркеры для диагностики и лечения и способствовать применению прецизионной медицины для пациентов с ХБП и ОПП.

Для достижения целей KPMP требуется почечная ткань людей с распространенными формами ХБП и ОПП. Пациентам с ХБП, обусловленной сахарным диабетом или артериальной гипертензией, или ОПП, обусловленным ишемическим или токсическим поражением, биопсию почки проводят редко или только при необычных клинических проявлениях. В результате исследования биопсий почек с клиническими показаниями могут чрезмерно представлять необычные причины заболевания или не идентифицировать наиболее распространенные механизмы заболевания. Таким образом, эффективная оценка гетерогенности проявлений ХБП и ОПП требует набора новой когорты людей, желающих добровольно стать донорами почечной ткани, которые в противном случае, вероятно, не подверглись бы биопсии почки в рамках обычной клинической помощи. Соответственно, первой целью KPMP является этичное и безопасное получение тканей от таких участников исследования.

Ключевым результатом KPMP является атлас почек, в котором представлены типы клеток и их функции в норме и при патологии. Атлас будет интерактивным инструментом, объединяющим молекулярные данные с клинической картиной, данными визуализации и клиническими результатами. Будет разработана стандартизированная и машинно-интерпретируемая номенклатура почек (онтология) для поддержки совместного использования и интеграции данных, а также создания новых инструментов для анализа данных. Молекулярные данные, полученные с помощью новых тестов, разработанных, оптимизированных и внедренных исследователями KPMP, будут интегрированы с цифровой патологией и клиническими фенотипами с использованием подхода системной биологии для создания новых подтипов заболеваний и целей для терапии (рис. 1).23,24

Учебная организация

KPMP широко включает пациентов, нефрологов, рентгенологов, патологоанатомов, поставщиков первичной медико-санитарной помощи, реаниматологов, координаторов исследований, руководителей проектов, специалистов по этике, информатиков, ученых-исследователей из разных дисциплин и других лиц, инвестирующих в улучшение здоровья людей с заболеванием почек. Места набора и места опроса тканей связаны и организованы центральным концентратором, который содержит административное ядро, центр координации данных и центр визуализации данных (https://kpmp.org/consortium-members/). За исследованием наблюдают три независимых органа, в том числе Совет по мониторингу безопасности данных, центральный Институциональный контрольный совет (Вашингтонский университет, Сент-Луис) и Внешняя группа экспертов, созванная NIDDK.

Пациенты водят КПМП

Отличительной чертой KPMP было установление равноправного партнерства с пациентами с заболеваниями почек. Пациенты принимали неотъемлемое участие в KPMP на протяжении всего времени и на всех уровнях процесса разработки.25 Пациенты с заболеванием почек были включены в семинар NIDDK 2016 года по прецизионной медицине почек, чтобы определить этичный и осуществимый подход к биопсии почек, ориентированной на исследования. . Пациенты из всех центров KPMP также были приглашены на первое заседание Руководящего комитета KPMP, и первые пациенты впоследствии работали с исследователями, чтобы набрать других представителей, чтобы проиллюстрировать разнообразие целевых групп KPMP.

По мере разработки протокола исследования пациенты информировали участников исследования о передовых методах участия и участвовали в составлении формы информированного согласия KPMP (таблица 1). На разработку протокола повлияли взгляды пациентов на достоинства и трудности процедур исследования. Пациенты решительно выступали за включение в исследование разнообразной и репрезентативной популяции, привлечение зачисленных участников исследования в качестве партнеров по исследованию и предоставление результатов исследования полностью прозрачным и своевременным образом. Пациенты представлены в каждом комитете KPMP, в том числе в Руководящем комитете, где они активно участвуют и руководят как равные. Этот вклад помог сделать протокол исследования подходящим для потенциальных участников и гарантировать, что конечные продукты KPMP будут оптимально ориентированы на ценности и предпочтения пациентов.

Дизайн исследования

KPMP — это многоцентровое проспективное когортное исследование людей с ХБП или ОПП, которым при включении в исследование была проведена протокольная биопсия почки. Полный протокол исследования и подробные руководства по процедурам находятся в свободном доступе на сайте kpmp.org/researcher-resources. KPMP фокусируется на заболеваниях почек, которые являются наиболее распространенными и, следовательно, существенно обременяют общественное здравоохранение. Для ХБП это клинические проявления, связанные с диабетом, артериальной гипертензией или и тем, и другим. Для ОПП это проявления, связанные с сепсисом, ишемическим или токсическим повреждением. Некоторые пациенты, которым была предложена биопсия почки по клиническим показаниям, могут выбрать участие в исследовательском протоколе KPMP вместо стандартной клинической биопсии и предоставить дополнительную ткань для исследовательских целей. Однако ожидается, что большинство участников, которые добровольно участвуют в KPMP, в противном случае не подверглись бы биопсии почки.

Стратегии зачисления включают в себя набор в учреждениях, оказывающих медицинскую помощь (например, в клинике, отделении неотложной помощи или пребывании в больнице), электронных медицинских информационных ресурсах (например, существующих регистрах и электронных медицинских картах), а также в общественных сетях и информационно-разъяснительной работе. Подходы к конкретным местам оптимизируют стратегии набора в соответствии с их местными условиями здравоохранения и целевой группой (группами) исследования. Координационный центр данных KPMP отслеживает демографические характеристики и характеристики заболеваний зарегистрированных участников, сравнивает эти характеристики с характеристиками основных целевых групп населения и передает эти данные обратно в места набора для определения приоритетности усилий по набору по мере необходимости. С этой целью общественные консультативные советы в каждом пункте приема на работу содействуют привлечению местных групп пациентов и групп защиты интересов.

Информированное согласие рассматривается как лонгитюдный процесс, в котором участвуют пациенты, доверенные консультанты пациентов, медицинские работники и обученный персонал KPMP, и длится от нескольких дней (при ОПП) до недель (при ХБП) в зависимости от клинической картины. Этот процесс включает в себя предоставление доступа к обширным учебным материалам в дополнение к письменному информированному согласию и предназначен для обеспечения того, чтобы участники полностью понимали масштаб исследования и его возможные риски.

Критерии включения были разработаны для включения популяции, широко репрезентативной для этих клинических состояний, включая ранние клинические проявления (таблица 2). Для ХБП участники ограничены теми, у кого расчетная СКФ больше или равна 30 мл/мин/1,73 м2, чтобы повысить вероятность выявления аномалий, которые инициируют и распространяют заболевание на относительно ранней стадии, предоставляя наилучшие возможности для вмешательства.

Критерии приемлемости для ОПП разработаны для отбора участников с минимальной базовой ХБП, что может затруднить идентификацию механизмов, характерных для ОПП. Пациенты, подвергающиеся чрескожной биопсии почки, также должны иметь повышенный уровень креатинина в сыворотке, который либо сохраняется, либо сопровождается признаками паренхиматозного повреждения, 26 в то время как пациенты, подвергающиеся лапаротомной биопсии почки (обычно в условиях отделения неотложной помощи), имеют более широкий набор критериев включения, предназначенный для включают раннее ОПП или высокий риск неминуемого ОПП. Также учитываются особые группы населения. При ХБП людей с длительно существующим диабетом 1 типа без признаков ХБП (диабетическая нефропатия «резистенты») оценивают для поиска путей, связанных с защитой от ХБП. При ОПП людям, перенесшим диагностическую лапаротомию и имеющим признаки ранней дисфункции почек или имеющим высокий риск развития ОПП после операции, проводят открытую биопсию во время операции.

Критерии исключения были разработаны в первую очередь для защиты безопасности участников. Эти критерии исключения были основаны на опубликованной литературе и клиническом опыте и в основном были направлены на снижение риска кровотечения (таблица 2). Дополнительные критерии исключают людей с заболеваниями почек, которые уже исследуются в других крупных когортных исследованиях (например, людей с гломерулярными заболеваниями и поликистозом почек), а также лиц с необычными клиническими сценариями, для которых в основе заболевания могут лежать уникальные аномалии, но для которых будет набрано недостаточное количество участников. сделать обоснованные выводы о патогенезе.

За участниками наблюдают в течение 10 лет с момента биопсии почки посредством комбинации ежегодных личных визитов для исследования и интервальных удаленных визитов для документирования клинически важных событий, включая потерю функции почек, почечную недостаточность, интервальные госпитализации, сердечно-сосудистые события и смертность. Таблица 3). Участники, зарегистрированные для лечения ОПП, проходят дополнительный личный визит через три месяца после биопсии почки, чтобы установить клинический исходный уровень после ОПП. Наблюдение за электронными медицинскими картами и национальными базами данных, такими как Система почечных данных США и Национальный индекс смертности, дополнят эти подходы, особенно для долгосрочного наблюдения. Обширный биорепозиторий сыворотки, плазмы и циркулирующих лейкоцитов, сохраненных для анализа ДНК и РНК, временные и разовые образцы мочи и образцы стула собираются во время биопсии почки и личных визитов для исследования. Образцы биорепозитория хранятся для будущих проектов, направленных на дальнейшее понимание патогенеза заболевания, а также на разработку и проверку биомаркеров, отражающих гетерогенность заболевания. В настоящее время нет планов повторять биопсию почки в KPMP, но это может быть рассмотрено в будущем.

Биопсия почки

Центральным элементом исследовательского протокола KPMP является биопсия почки, которая используется для постановки традиционного диагноза на основе гистологии, а также новых молекулярных фенотипов. Этическое проведение биопсии почки является абсолютным требованием KPMP и было предметом обсуждения на протяжении всего планирования и разработки. В целом, в процессе планирования врачи и ученые полагали, что, хотя биопсия почек в запланированных популяциях может иногда давать полезную информацию для диагностики или прогноза, большинство отдельных участников вряд ли получат непосредственную пользу от своей биопсии.

Представители пациентов выразили более широкую концепцию потенциальных преимуществ, ценя знание процесса их болезни, даже если это не меняет медикаментозную терапию, а также возможность бескорыстно вносить свой вклад в свои сообщества посредством открытий. Независимо от потенциальных преимуществ, биопсия почки сопряжена с неотъемлемыми рисками, включая риск серьезных осложнений, таких как потребность в переливании крови, госпитализация, потеря почки и смерть. риски для потенциальных участников и их провайдеров.29 Кроме того, KPMP направлена ​​на минимизацию этих рисков и раскрытие их посредством всестороннего процесса информированного согласия, который является прозрачным и уважает индивидуальную автономию. Кроме того, KPMP будет в перспективе собирать данные как о преимуществах (для участников и медицинских работников), так и о рисках для уточнения информированного согласия с течением времени и более качественной количественной оценки результатов биопсии для более широкого сообщества.

Руководящим принципом при выполнении биопсии почки является оптимизация безопасности пациента. Безопасность была подчеркнута во всем KPMP путем разработки культуры безопасности, конкретных протоколов, ориентированных на безопасность, и процедур для мониторинга и адаптации протокола по мере необходимости (таблица 4). Многие элементы протокола биопсии почки KPMP стандартизированы, в то время как некоторые элементы являются гибкими, чтобы соответствовать процедурному опыту в отдельных центрах набора KPMP.

Все чрескожные биопсии почек выполняются опытными операторами, сертифицированными KPMP, с использованием игл 16-калибровочного калибра и под визуальным контролем в режиме реального времени. Операторы, сертифицированные KPMP, должны продемонстрировать, что они выполнили 35 биопсий за последние два года с частотой серьезных осложнений менее 10 процентов, а 85 процентов биопсий должны быть достаточными для постановки диагноза. Допускается максимум пять проходов для достижения цели трех ядер биопсии. Операторы могут быть нефрологами или радиологами. Для участников, перенесших открытую лапаротомию, хирурги будут выполнять биопсию с использованием игл 16-калибра с прямой визуализацией почки. Контрольные списки используются для обеспечения того, чтобы все биопсии выполнялись только в надлежащих условиях, включая обеспечение того, чтобы основные показатели жизнедеятельности и лабораторные параметры находились в пределах безопасности. Нежелательные явления проспективно выявляются и контролируются внутренним комитетом KPMP по безопасности и вынесению решений, а также внешним советом по мониторингу безопасности данных и единым институциональным наблюдательным советом.

Обработка и анализ ткани почки

Одной из основных задач KPMP является максимальное использование ограниченной почечной ткани, доступной как для традиционной патологической диагностики, так и для множественных молекулярных оценок. С этой целью патологоанатомы, исследователи и нефрологи во всех центрах KPMP предприняли совместные усилия для разработки согласованного протокола обработки ткани биопсии почки (рис. 2). Протокол основан на серии пилотных исследований и включает строгий контроль качества на каждом этапе. Ткань биопсии почки сортируется патологом в отделении биопсии, и наиболее оптимальная сердцевина биопсии выбирается для традиционной гистологической оценки с использованием алгоритмов, доступных на сайте kpmp.org/researcher-resources/. Это диагностическое ядро ​​обрабатывается локально в месте набора для световой микроскопии, иммунофлуоресценции и электронной микроскопии, и на основе этого ядра создается отчет о клинической патологии, который возвращается участнику и команде клинической помощи. Любая оставшаяся ткань из этого ядра затем отправляется в центральный биорепозиторий для использования в исследованиях, чтобы быть доступной для участков исследования тканей для мультиплексных исследований изображений. Два других ядра быстро обрабатываются для глубокого молекулярного фенотипирования и замораживаются для транспортировки в центральный биорепозиторий в Мичиганском университете.

Все центры официально демонстрируют готовность к биопсии почки и сохранению тканей, включая сертификацию для поддержания квалификации. Все реагенты и расходные материалы поставляются в виде стандартизированных предварительно маркированных наборов из центрального биорепозитория. Слайды, созданные в местах набора, сканируются централизованно для цифрового просмотра и анализа, а ткани, предназначенные для научных исследований, отправляются в центральный биорепозиторий, а затем распределяются по местам исследования тканей.

Технологии, применяемые к ткани почек, охватывают визуализацию, транскриптомику, протеомику и пространственную метаболомику (рис. 2). Ожидается, что эти технологии будут развиваться, и будут добавлены дополнительные технологии. Особое внимание уделяется контролю качества при обработке и анализе, включая пристальное внимание к преаналитическим условиям, таким как обращение с тканями и их хранение, надежность анализа, сравнение технологий, а также изменение и дрейф результатов анализа с течением времени.

Эталонные ткани почек

Эталонные ткани почек, исследованные с использованием технологий KPMP, необходимы для заполнения атласа почек в норме и предоставления контекста для заболеваний почек. Нефрэктомия и ткани почки умершего донора использовались в пилотных исследованиях KPMP для оптимизации протокола и разработки начальной версии эталонного атласа. содержание в тканях. Таким образом, KPMP разрабатывает партнерские отношения и протоколы для получения лучших источников здоровых эталонных тканей почек от живых доноров почек, а также от людей без клинически очевидных заболеваний почек, которые подвергаются инвазивным процедурам на почках, например, чрескожной нефролитотомии при изолированном нефролитиазе. Эти эталонные ткани будут обработаны и опрошены с использованием протоколов KPMP и включены в атлас тканей KPMP.

Результаты исследования

KPMP устанавливает ряд результатов, соответствующих ее всеобъемлющим целям (таблица 3). Они начинаются с оценки рисков и преимуществ самой биопсии почки, поскольку опыт биопсии почки в целевых группах ограничен. Исходы биопсии почки выявляются с помощью проспективных анкет, раздаваемых участникам, клиницистам и исследователям, а также путем тщательного наблюдения за нежелательными явлениями. Кроме того, разработка атласа почечной ткани с открытым исходным кодом и молекулярных подтипов заболеваний считается явными результатами KPMP.

KPMP также отслеживает участников по более традиционным исходам для здоровья, включая прогрессирование ХБП, исходы ОПП (для участников ОПП) и другие события со здоровьем, как определено в таблице 4. Данные по этим исходам получают путем наблюдения за электронными медицинскими картами, USRDS. реестр и национальный индекс смертности в дополнение к очным и дистанционным учебным визитам. Прилагаются всесторонние усилия, чтобы удержать участников для последующего клинического наблюдения, при этом представители пациентов в масштабах KPMP и консультативные советы сообщества на местах набора играют ключевую роль в разработке и реализации комплексных планов взаимодействия и удержания.

Размер образца

В настоящее время недостаточно данных для расчета надежных оценок мощности или размеров выборки, необходимых для достижения целей KPMP. Таким образом, KPMP планирует зарегистрировать 200 участников, число которых считается безопасным и выполнимым, учитывая сложность клинического протокола, на первом этапе (до середины-2022). Биопсии этих участников будут использоваться для оценки безопасности, создания первоначальных версий эталонного атласа почек (вместе с эталонными тканями) и определения начальных подгрупп заболеваний на основе механизма. Кроме того, биопсии этих участников будут использоваться для понимания изменчивости в клетках почек сходного происхождения, между различными типами клеток, в образцах тканей одного и того же человека, между людьми с одним и тем же подтипом заболевания почек, между подтипами заболевания и в ассоциациях подтипы заболеваний с клиническими исходами для изучаемых групп населения и технологий, используемых KPMP. Эти данные помогут рассчитать размер выборки для будущей работы.

Атлас почек

Новый атлас почечной ткани, характеризующий типы, расположение и функции клеток в норме и при патологии, станет центральным продуктом усилий KPMP. Атлас будет объединять цифровую патологию, транскриптомику, протеомику и метаболомику с клиническими данными, представлять набор тщательно подобранных мультискалярных двух- и трехмерных карт почечной ткани, а также предлагать пользователям инструменты анализа и визуализации (рис. 3). Будут разработаны онтологии для семантической интеграции этих компонентов и их связи с дополнительными ресурсами данных. Атлас будет содержать данные о клинической здоровой эталонной ткани, чтобы помочь понять структуру и функцию почек в новых деталях, а также наборы данных, содержащие результаты зарегистрированных участников KPMP с ХБП или ОПП, определенные с помощью биопсии почки и подробными клиническими характеристиками. Для просмотра цифровой гистологии и поиска структурных особенностей в режиме реального времени будут использоваться самые современные алгоритмы. Атлас почек будет доступен через kpmp.org и обеспечит доступ ко всем обработанным и необработанным данным (после очистки), созданным KPMP. Порталы входа будут созданы для ожидаемых типов пользователей, включая клиницистов, патологоанатомов, ученых и пациентов.

Платформа с открытым исходным кодом

KPMP был задуман как платформа с открытым исходным кодом для оперативного обмена новыми данными с пациентами, клиницистами и учеными, изучающими здоровье и болезни почек или широко изучающими биологию человека. Таким образом, следователи KPMP обязуются сделать данные общедоступными, как только они пройдут внутренний контроль качества, начиная с весны 2020 года, при этом защищая конфиденциальность участников. С этой целью данные KPMP доступны для загрузки через веб-сайт KPMP, kpmp.org. Для доступа к данным, которые несут риск индивидуальной идентификации, требуется соглашение об использовании данных, в котором оговаривается, что не будет предприниматься попыток повторной идентификации участников. Политики обмена данными KPMP, протоколы и руководства по процедурам также находятся в свободном доступе на веб-сайте исследования.

Чтобы максимизировать интеграцию, распространение и сотрудничество, KPMP разработала и использует онтологии для классификации всех собранных данных. Онтологии — это системы, которые классифицируют симптомы, признаки, состояния и их отношения. Использование общих онтологий может облегчить объединение данных разных исследований.32 KPMP взяла на себя ведущую роль в разработке и совершенствовании онтологий заболеваний почек. Например, летом 2018 года KPMP организовал международную встречу по онтологии почек в Сиэтле, штат Вашингтон.

Партнерские отношения

KPMP также поощряет новые партнерские отношения, в том числе партнерские отношения с учеными-исследователями, системами здравоохранения и промышленностью. Такие партнерские отношения активно запрашиваются посредством запросов на объявления о возможностях финансирования (https://kpmp.org/opportunitypool/), а также могут быть инициированы с помощью дополнительных исследовательских приложений для доступа к участникам или образцам KPMP. Предлагаются конкурсные гранты на поездки для представления исследовательских плакатов на заседаниях руководящего комитета KPMP, на которые особенно рекомендуется подавать заявки молодым исследователям. Кроме того, KPMP предназначен для интеграции и синергии с другими усилиями по созданию атласа, такими как HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) и Атлас клеток человека (https: //www.humancellatlas.org/). Правила внешнего сотрудничества и дополнительных исследований KPMP доступны на сайте kpmp.org.

Проблемы

Первоначальные задачи KPMP включают разработку нового протокола, который был бы безопасным, этичным, строгим, выполнимым и приемлемым для участников. В этом отчете освещаются основные аспекты этого протокола, а в дальнейших отчетах будут представлены дополнительные сведения о привлечении пациентов, обработке тканей и патологии, молекулярном опросе и визуализации данных. Остаются многочисленные дополнительные проблемы. Контроль качества должен поддерживаться на протяжении всего сбора и анализа тканей и данных. Конечное количество почечной ткани должно быть разделено между несколькими информативными технологиями, в том числе многообещающими новыми технологиями, которые появляются в ходе исследования. Необходимо зарегистрировать достаточное количество участников для устранения всех источников изменчивости, объем которых еще полностью не определен. Состояние почечной ткани на одном снимке во времени должно быть связано с заболеваниями, которые развиваются с течением времени, и с долгосрочными клиническими исходами. Для создания новых классификаций заболеваний могут потребоваться обширные клинические фенотипические данные о функции почек выше и выше рСКФ и альбуминурии. Данные будут доступны для публичного использования таким образом, чтобы способствовать интеграции с дополнительными ресурсами, опираясь на общие метаданные и онтологии, которые требуют дальнейшей разработки.

Видение будущего

KPMP — это новая инициатива, направленная на переопределение и реклассификацию распространенных заболеваний почек путем сочетания глубокого молекулярного фенотипирования с клиническими характеристиками, инновационной цифровой патологией и соответствующими клиническими результатами. Данные, полученные KPMP, улучшат базу знаний для широкого круга исследований в нефрологии и за ее пределами, организованные в атлас почечной ткани и распространяемые через платформу с открытым исходным кодом. Ближайшие цели этой работы включают разработку новых подтипов заболеваний почек, основанных на механизмах, которые являются распространенными, но гетерогенными, и помогают определить и определить приоритеты для вмешательства. Такие достижения будут поддерживать клинические испытания, позволяя проводить испытания на платформе и другие инновационные методы тестирования новых средств диагностики и лечения.33

В процессе KPMP стремится пересмотреть диагностику и понимание как ХБП, так и ОПП. Будет всесторонне оценена роль биопсии почки в диагностике и лечении этих заболеваний почек. Ожидается, что новые методы молекулярного анализа, цифровой патологии, методов визуализации и биоинформатики станут стандартом для диагностики заболеваний почек, и могут быть разработаны новые протоколы для снижения рисков биопсии почек, облегчения правильного отбора пациентов и выявления тех, может получить наибольшую пользу от процедуры. Эти вклады должны улучшить соотношение пользы и риска биопсии почки и увеличить ее использование в клинической практике. Сами пациенты могут иметь право запросить у своих поставщиков биопсию почки. Кроме того, могут быть разработаны биомаркеры для точного выявления патологии почек. Точная медицина почек предлагает множество возможностей для улучшения науки и здоровья, и KPMP вместе с аналогичными исследовательскими инициативами будет стимулировать интерес к нефрологии, чтобы побудить новое поколение к инновациям на основе KPMP.

В конечном счете, цель KPMP состоит в том, чтобы улучшить здоровье пациентов с заболеваниями почек и подверженных риску заболеваний путем обеспечения диагностики и лечения на индивидуальном уровне. Для достижения этой цели исследователи KPMP намерены улучшить здоровье почек путем классификации подгрупп заболеваний для стратификации пациентов на основе молекулярных механизмов заболевания и выявления критических клеток и путей в качестве мишеней для новых клинических стратегий. Данные будут визуализироваться и распространяться через новый атлас тканей почек, а также открыто делиться ими, чтобы стимулировать новые диагностические и терапевтические подходы к ХБП и ОПП.

Рекомендации

1. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Сайт системы эпиднадзора за хроническими заболеваниями почек. https://nccd.cdc.gov/CKD (по состоянию на 26 августа 2019 г.).

2. Афкариан М., Зелник Л.Р., Холл Ю.Н. и соавт. Клинические проявления заболевания почек среди взрослых с диабетом в США, 1988–2014 гг. ЯМА 2016; 316(6): 602–10. [В паблике: 27532915]

3. Аль-Джагбир М., Дилмейда Д., Билдербак А., Амброзино Р., Келлум Дж.А. Клиническая поддержка принятия решений при внутрибольничном ОПП. J Am Soc Нефрол 2018; 29(2): 654–60. [В паблике: 29097621]

4. Келлум Дж. А., Ламейр Н., Группа KAGW. Диагностика, оценка и лечение острой почечной недостаточности: резюме KDIGO (часть 1). Крит Уход 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Чавла Л.С., Эггерс П.В., Стар Р.А., Киммел П.Л. Острая почечная недостаточность и хроническая болезнь почек как взаимосвязанные синдромы. N Engl J Med 2014; 371(1): 58–66. [В паблике: 24988558]

6. Левин А., Тонелли М., Бонвентре Дж. и соавт. Глобальное здоровье почек, 2017 г. и далее: дорожная карта для устранения пробелов в уходе, исследованиях и политике. Ланцет 2017; 390 (10105): 1888–917. [В паблике: 28434650]

7. Фокс С.С., Мацусита К., Вудворд М. и др. Ассоциации показателей болезни почек со смертностью и терминальной стадией почечной недостаточности у людей с диабетом и без него: метаанализ. Ланцет 2012; 380 (9854): 1662–73. [В паблике: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Лекарства нового поколения для лечения хронической болезни почек. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15(8): 568–88. [В паблике: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Ассоциация трипанолитических вариантов ApoL1 с заболеванием почек у афроамериканцев. Наука (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 2010; 329 (5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Клеточная патофизиология острого ишемического повреждения почек. Джей Клин Инвест 2011; 121(11): 4210–21. [В паблике: 22045571]

11. Ральто К.М., Ри Э.П., Парих С.М. Гомеостаз НАД(плюс) при почечных заболеваниях и почках. Nature Reviews Нефрология 2020; 16(2): 99–111. [В паблике: 31673160]

12. Альперс К.Э., Хадкинс К.Л. Мышиные модели диабетической нефропатии. Текущее мнение в нефрологии и гипертонии 2011; 20(3): 278–84. [Пубмед: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP и др. Мышиные модели диабетической нефропатии. J Am Soc Nephrol 2009; 20 (12): 2503–2512. [Пубмед: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, et al. АКИ: путь вперед. Клинический журнал Американского общества нефрологов: CJASN 2013; 8 (9): 1606–1608. [В паблике: 23868899]

15. Брейер М.Д., Коффман Т.М., Флесснер М.Ф. и соавт. Диабетическая нефропатия: национальный диалог. Клинический журнал Американского общества нефрологов: CJASN 2013; 8 (9): 1603–1605. [В паблике: 23788618]

16. Каскель Ф., Батлле Д., Беддху С. и др. Улучшение терапии и ухода при ХБП: национальный диалог. Клинический журнал Американского общества нефрологов: CJASN 2014; 9(4): 815–817. [В паблике: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, et al. Национальный диалог по исследованию почек: подготовка к продвижению вперед. Клинический журнал Американского общества нефрологов: CJASN 2014; 9 (10): 1806–11. [В паблике: 25225184]

18. Клиническое практическое руководство KDIGO по контролю уровня липидов при хронической болезни почек. Международное приложение для почек, 2013 г.; 3(3): 259–305.

19. Холл Ю.Н., Химмельфарб Дж. Система классификации ХБП в эпоху прецизионной медицины. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–348. [В паблике: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, et al. Лекарства, соответствующие молекулярной основе диабетической болезни почек: переход от молекулярного механизма к персонализированной медицине. Трансплантация нефролового набора 2015; 30 Приложение 4: iv105–12. [В паблике: 26209732]

21. Коллинз Ф.С., Вармус Х. Новая инициатива в области прецизионной медицины. N Engl J Med 2015; 372(9): 793-5. [В паблике: 25635347]

22. Обама Б. Замечания президента о прецизионной медицине. 1 30, 2015 г. Доступно по адресу: https://obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (по состоянию на 20 ноября 2019 г.).

23. Тавассоли И., Гольдфарб Дж., Айенгар Р. Учебник по системной биологии: основные методы и подходы. Очерки биохимии 2018; 62(4): 487–500. [В паблике: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Интегративный подход системной биологии к прецизионной медицине при диабетической нефропатии. Диабет, ожирение и метаболизм 2018; 20 Приложение 3: 6–13.

25. Киммел П.Л., Джефферсон Н., Нортон Дж.М., Стар Р.А. Как участие сообщества улучшает исследования NIDDK. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [В паблике: 30917992]

26. Перазелла М.А., Кока С.Г., Холл И.Е., Иянам У., Корайши М., Парих Ч.Р. Микроскопия мочи связана с тяжестью и ухудшением острого повреждения почек у госпитализированных пациентов. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [Пубмед: 20089493]

27. Корапи К.М., Чен Дж.Л., Балк Э.М., Гордон К.Э. Кровотечения при биопсии нативной почки: систематический обзор и метаанализ. Am J Kidney Dis 2012; 60(1): 62–73. [В паблике: 22537423]

28. Моледина Д.Г., Лучано Р.Л., Кукова Л. и соавт. Осложнения, связанные с биопсией почки, у госпитализированных пациентов с острым заболеванием почек. Клинический журнал Американского общества нефрологов: CJASN 2018; 13 (11): 1633–1640. [В паблике: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, et al. Систематический обзор и метаанализ осложнений биопсии нативной почки. CJASN [в печати] 2020.

30. Озеро Б.Б., Чен С., Хоши М. и др. Конвейер одноядерного секвенирования РНК для расшифровки молекулярной анатомии и патофизиологии почек человека. Нац коммуна 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Менон Р., Отто Э.А., Гувер П. и соавт. Одноклеточная транскриптомика идентифицирует эндотелиальные биомаркеры ремиссии фокально-сегментарного гломерулосклероза. Обзор JCI 2020; 5(6).

32. Колер С., Василевский Н.А., Энгельстад М. и соавт. Онтология фенотипов человека в 2017 г. Исследование нуклеиновых кислот 2017 г .; 45(Д1): Д865–Д76. [В паблике: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Инновации в дизайне испытаний для ускорения терапевтических достижений при хронической болезни почек: переход от одиночных испытаний к постоянной платформе. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–948. [В паблике: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com