Переоценка метаболической дисфункции при нейродегенерации: фокус на митохондриальной функции и передаче сигналов кальция. Часть 2.

контроль, агрегация белков, прогрессирующая клеточная дисфункция и нейродегенерация. Известно, что некоторые из упомянутых выше митохондриальных дегидрогеназ (PDH, -KGDH и ICDH) регулируются концентрацией Ca2+ в митохондриальном матриксе [63–65].

Белок является одним из наиболее важных питательных веществ для человеческого организма и тесно связан с когнитивными функциями и памятью нашего мозга. Белок – это макромолекула, состоящая из множества аминокислот. Он играет много важных ролей в организме, например, составляет основную единицу клеточного состава, участвует в обмене веществ, переносит кислород и поддерживает иммунную функцию. В процессе познания и памяти такие важные процессы, как синтез нейротрансмиттеров и нейротрансмиттеров, а также регуляция экспрессии генов, требуют участия белка.

Кроме того, научные исследования также показали, что существует неразрывная связь между агрегацией белков и памятью. Важное исследование показало, что нейрональный белок, называемый тау в мозге, аномально агрегирует в мозгу пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Альцгеймера, что также является одним из основных проявлений этих заболеваний. Это показывает, что с точки зрения поддержания памяти и здоровья мозга правильная укладка и стабильная структура белка очень важны для нормального функционирования клеток и функций мозга.

Как обеспечить потребление достаточного количества белка для поддержания здорового тела и интеллектуального уровня? Это очень просто. Нам просто нужно потреблять достаточно белка в ежедневном рационе. Богатые белком продукты, такие как курица, рыба, бобовые и молочные продукты, могут быть основным источником нашего ежедневного рациона. Разумная структура диеты и сбалансированное питание могут не только гарантировать наше здоровье и функционирование организма, но также играть определенную роль в поддержании здоровья мозга и улучшении памяти.

Короче говоря, белок является важным питательным веществом, незаменимым для здоровья и интеллектуального развития человека. Правильное потребление и научная структура диеты могут гарантировать, что организм человека усваивает достаточно белка и обеспечивает нормальное развитие и функционирование мозга и тела. Мы должны уделять положительное внимание потреблению белка и его влиянию на здоровье мозга. Видно, что нам нужно улучшить память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Реакции, катализируемые митохондриальными дегидрогеназами, регулируемыми Ca2+-, являются лимитирующими этапами цикла ТСА, и поэтому содержание свободного Ca2+ в митохондриальном матриксе является основным регулятором метаболического выхода.

Активность ПДГ увеличивается при дефосфорилировании ее субъединицы Е1, опосредованном Ca2+-чувствительной фосфатазой (PDP1) [64]. В нейронах приток Ca2+ через потенциал-зависимые Ca2+-каналы необходим для слияния синаптических везикул с плазматической мембраной и высвобождения нейромедиаторов в синаптической щели [66, 67].

Нейрональная коммуникация посредством синаптической передачи представляет собой энергозатратный процесс, и митохондрии играют решающую роль в этом процессе, обеспечивая АТФ (через OxPhos) и буферизуя синаптический Ca2+/iCa2+ для модуляции высвобождения нейротрансмиттеров.[68] .

Эффективная регуляция и буферизация ICa2+ имеют решающее значение для предотвращения нейрональной эксайтотоксичности. Митохондрии и эндоплазматический ретикулум (ER) являются значимыми модуляторами передачи сигналов ICa2+, а роль ER в нейрональной буферизации ICa2+ хорошо известна [69, 70].

Однако наше понимание буферизации mCa2+ в нейронах ограничено и постоянно развивается. Ca2+ поступает в митохондриальный матрикс через митохондриальный кальциевый унипортерный канал (mtCU) [71, 72] и выводится через митохондриальный Na+/Ca2+ обменник (NCLX) [73, 74].

Любая дисфункция обмена mCa2+ или буферной способности матрикса может привести к нарушениям митохондриального Ca2+ гомеостаза, что приводит к перегрузке mCa2+, окислительному стрессу, метаболической дисфункции и гибели клеток, которые могут вызвать или предшествовать БА. патология [75–78].

Мы и другие сообщили, что митохондриальная и метаболическая дисфункция является основным фактором патогенеза БА, причем дисфункция наблюдается до появления агрегатов А и NFT [18, 77, 79, 80].

Мы обнаружили изменения в экспрессии генов, управляющих mCa2+, в образцах, выделенных из мозга пациентов с САР посмертно, а также в модели БА на тройных трансгенных мышах (3xTg-AD) до наблюдаемой патологии БА [77].

Наши наблюдения показывают, что перегрузка mCa2+, вызванная возрастным ремоделированием механизма обмена mCa2+, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера, способствуя метаболической и митохондриальной дисфункции.

Мы также обнаружили снижение OxPhoscapacity в клеточных линиях APPswe (шведская мутация K670N, M671L), что является дополнительным доказательством нарушения митохондриального метаболизма при AD [77].

Важно отметить, что генетическое спасение нейрональной способности оттока mCa2+ путем экспрессии NCLX у мышей 3xTg-AD было достаточным для блокирования возраст-зависимой AD-подобной патологии [77].

Используя стратегии количественной сравнительной протеомики у мышей с болезнью Альцгеймера, другие группы сообщили о значительных изменениях в митохондриальном протеоме, включая цикл лимонной кислоты, OxPhos, метаболизм пирувата, гликолиз, окислительный стресс, транспорт ионов, апоптоз и синтез митохондриальных белков задолго до появления фенотипа болезни Альцгеймера [79]. –81].

Дополнительные доказательства нарушения регуляции mCa2+, полученные в результате метаболомики на A -трансгенной модели C. elegans (GRU102), где авторы показали снижение потока цикла TCA до появления значительного отложения A, при этом наибольшее снижение наблюдалось в активности -KGDH. .

Нокдаун -KGDH у контрольных червей вызывал снижение как базального, так и максимального дыхания, подобное тому, которое наблюдалось на модели червя AD [18].

Эти наблюдения позволяют предположить, что одного только снижения активности -KGDH достаточно, чтобы восполнить метаболический дефицит, наблюдаемый при БА, и это согласуется с исследованием Yao et al.[46] при этом у 3-месячных мышей 3xTg-AD наблюдалось снижение митохондриального дыхания и активности PDH в сочетании с увеличением генерации АФК [46]. В целом эти данные указывают на то, что нарушение регуляции mCa2+, вероятно, является ранним событием AD.

Митохондрии очень динамичны и проявляют специфичный для типа клеток метаболизм в головном мозге [37, 82]. Аксональмитохондрии кажутся маленькими и редкими, тогда как дендритные митохондрии удлиненные и более плотно упакованные [82].

Чтобы обеспечить необходимое энергоснабжение, особенно в дистальных областях аксонов, митохондрии должны быть правильно расположены. Действительно, митохондрии подвергаются двунаправленному аксональному транспорту, включая антероградный транспорт (от тела клетки к аксону) и ретроградный транспорт (от аксона к телу клетки) [83, 84].

Аксональный транспорт опосредуется АТФ-гидролизующими моторными белками (кинезин-I для антероградного и динеин для ретроградного) для перемещения груза по трекам микротрубочек [85], а дефекты транспорта, по-видимому, представляют собой заранее очевидные признаки болезни Альцгеймера [86, 87].

Нарушения антероградного транспорта приводят к недостаточному снабжению АТФ в синапсе, что приводит к синаптическому голоданию и дисфункции, что является ранним патологическим признаком БА [36].

Аналогичным образом, дефектный ретроградный транспорт может привести к накоплению поврежденных митохондрий, что может поставить под угрозу механизмы контроля качества митохондрий, что также наблюдается при БА [88].

Недавно данные мышиной модели APP-PS1 показали снижение плотности нейрональных митохондрий вокруг амилоидных бляшек, что указывает на нарушение митохондриального транспорта и/или контроля качества при AD [37].

Кроме того, несколько исследований показывают, что аксональный транспорт белков, связанных с БА, нарушается на ранних стадиях прогрессирования заболевания, что приводит к накоплению токсических грузов, которые вызывают агрегацию белков, отеки аксонов и дисфункцию нейронов [36, 87].

Механизмы, регулирующие аксональный транспорт, до конца не изучены, но некоторые исследования предполагают, что он опосредован взаимодействием моторного белка кинезина с белками-адапторами митохондрий Миро и Милтона (известными как семейство белков трафиккинезина (TRAK)) [89].

Миро представляет собой ГТФазу с двумя Ca2+-связывающими доменами EF-hand, которая локализована на внешней митохондриальной мембране (OMM) и играет важную роль в Ca2+-зависимой регуляции митохондриального транспорта. Интересно, что Miro1 может также служить цитоплазматическим сенсором Ca2+ и может увеличивать поглощение mCa2+ посредством взаимодействия с N-концевым доменом MCU [90, 91].

Было показано, что увеличение mCa2+ ингибирует митохондриальный аксональный транспорт, а блокирование притока mCa2+ в митохондрии путем прямого ингибирования MCU усиливает митохондриальный транспорт в аксонах [90].

Хотя множественные молекулярные механизмы, вероятно, способствуют патогенезу БА, данные показывают, что перегрузка нейронов mCa2+ является основным медиатором прогрессирования БА, вызывая нарушение митохондриального метаболизма и выработки АТФ, митохондриального транспорта и увеличение проницаемости митохондрий, открывая переходные поры (мПТП) (рис. . 1). Это, в свою очередь, приводит к потере синаптической функции, отложению амилоида, тау-патологии и гибели клеток.

Болезнь Паркинсона (БП)

БП является вторым по распространенности НДЗ, поражающим % населения старше 60 лет [92]. Клинически оно характеризуется двигательными дисфункциями, такими как тремор (непроизвольное дрожание), брадикинезия (медленность движений), ригидность (сопротивление движению) и акинезия, а также немоторные нарушения, такие как депрессия, тревога, утомляемость и деменция.

Эти симптомы вызваны снижением уровня нейромедиатора дофамина из-за дегенерации дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции среднего мозга и отложения внутринейрональных белковых включений, известных как тельца Леви, которые в основном состоят из -синуклеина [93]. Большинство случаев БП являются спорадическими, единственная причина которых неизвестна.

Семейная БП связана с мутациями во многих генах, включая SNCA (-синуклеин) [94], PRKN (паркин) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (богатая лейцином повторная киназа 2) [97 ] и PINK1 (киназа 1, индуцируемая фосфатазой и тензином (PTEN)) [98].

Исследования показывают, что гомозиготные мутации Паркина являются наиболее распространенной причиной ювенильной БП, но их роль при идиопатической БП неясна.

Мутации Паркина достоверно не связаны с патологией телец Леви. Посмертное обследование пациентов с мутациями Паркина показывает клинический фенотип потери дофаминергических нейронов и глиоза, но без патологии с тельцами Леви.

Однако это остается спорным, поскольку несколько сообщений о случаях демонстрируют наличие патологии Леви у пациентов с мутациями Паркина. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли патологии с тельцами Паркина и Леви линейными (обзор в [99]).

Лекарственная терапия БП ограничена и в основном направлена ​​на повышение уровня дофамина путем введения 1-3,4-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА или леводопы), который метаболизируется до дофамина после прохождения гематоэнцефалического барьера [100]. , 101].

Однако эта терапия эффективна только на ранних стадиях заболевания, обеспечивает облегчение симптомов при многих неблагоприятных побочных эффектах и ​​недостаточна для блокирования прогрессирования БП [15, 102], что указывает на острую необходимость в новых, эффективных методах лечения [103, 104]. .

Хотя точные механизмы патогенеза БП не ясны, было предложено множество возможных молекулярных событий, способствующих этому процессу. В нескольких исследованиях в качестве вероятных механизмов, управляющих патогенезом БП, оказались митохондриальная дисфункция и нарушение клеточной биоэнергетики [105, 106] [105, 106]. Дофаминергические нейроны потребляют в 20 раз больше энергии по сравнению с другими нейронами из-за своего анатомического строения (обширные длинные и разветвленные аксоны), большего количества мест высвобождения медиатора и их пейсмекерской активности [107].

Высокая энергетическая потребность дофаминергических нейронов делает их более восприимчивыми к томитохондриальной дисфункции и, в конечном итоге, к гибели клеток по сравнению с другими нейрональными клетками [108, 109]. Дефекты митохондриального дыхания подтверждаются данными о снижении утилизации глюкозы у пациентов с БП [110], а также снижением окисления пирувата в фибробластах, полученных от пациентов с БП [111], что предполагает снижение входа ацетил-КоА в цикл ТСА. Первое исследование, показывающее, что дефекты митохондриального дыхания могут быть причиной БП, было проведено в начале 1980-х годов. В этом исследовании экспериментальное ингибирование комплекса I (НАДН-убихинонредуктаза) ЦЭТ было достаточным, чтобы вызвать паркинсонизм [112, 113].

Это последовательно подтверждается наблюдениями за глубоким снижением активности ЦЭТ, в основном комплекса I, в черной субстанции, тромбоцитах и ​​скелетных мышцах пациентов с БП [114]. Кроме того, ингибиторы комплекса I, такие как MPP+ (1-метил-4-фенилпиридиний), 6-гидроксидофамин, ротенон и аннонацин, вызывают PD-подобные фенотипы, что позволяет предположить, что митохондриальной дисфункции достаточно, чтобы способствовать дисфункции нейронов. при БП [115–117].

Комплекс I является ключевой точкой входа электронов в дыхательную цепь и отвечает за 40% продукции митохондриального АТФ [118, 119]. Помимо комплекса I, у пациентов с БП также сообщалось о снижении активности комплексов II и III и фактора транскрипции митохондриальной ДНК (мтДНК) TFAM [120–122].

Снижение емкости ЦЭТ при БП может привести к значительному снижению уровня АТФ [123], что приведет к кризису клеточной энергии, который может повлиять на различные процессы, включая (1) АТФ-зависимые протонные насосы, которые вызывают везикулярное накопление дофамина [124, 125]; (2) аксональный транспорт груза [126]; (3) динамика митохондрий (слияние, деление, оборот, биогенез и транспорт) [127, 128] и (4) АТФ-зависимые системы деградации белков (например, убиквитин-протеасома и аутофагия) [129, 130].

Кроме того, дефицит комплексов I и III при БП связан с увеличением продукции свободных радикалов, которые еще больше нарушают функцию митохондрий, приводят к агрегации белков и приводят к гибели клеток [131–133].

Дофамин очень нестабилен и изолируется внутри синаптических везикул посредством АТФ-зависимого везикулярного переносчика моноаминов.

Если он не секвестрируется, он метаболизируется моноаминоксидазой до токсичного метаболита дофамина 3,4-дигидроксифенилацетальдегида, который способствует окислительному стрессу, открытию mPTP и гибели дофаминергических нейронов [134].

За последние десятилетия было обнаружено, что многие генетические мутации, связанные с БП, вызывают изменения в функции и метаболизме митохондрий, что подтверждает представление о том, что митохондриальная дисфункция участвует в потере нейрональных клеток, связанной с семейной БП, и наоборот [98]. Мутантный -синуклеин локализуется во внутренней митохондриальная мембрана [135] ингибирует активность комплекса I и способствует окислительному стрессу [136].

Взаимодействие -синуклеина с митохондриями может приводить к высвобождению цитохромов, повышению уровня mCa2+, изменениям морфологии митохондрий и снижению митохондриального дыхания.

-синуклеин-митохондриальное взаимодействие может также ингибировать аутофагический клиренс и повышать его склонность к агрегации (обзор в [137]). Недавнее исследование показало, что митохондриальные нарушения возникают при образовании телец Леви [138].

Кроме того, мутации потери функции DJ-1 вызывали нарушения OxPhos и сборки комплекса I, что приводило к снижению продукции АТФ, окислительному стрессу и усилению гликолиза [139, 140].

Эти данные повышают вероятность того, что митохондриальная дисфункция является причиной неадаптивной агрегации белков. Более того, Паркин, как убиквитинлигаза Е3, непосредственно участвует в протеасомной деградации белковых агрегатов.

Он локализует томитохондрии и предотвращает высвобождение цитохрома С, набухание митохондрий и накопление -синуклеина, который может защищать дофаминергические нейроны от митохондриальной и нейрональной дисфункции [141–143].

Parkin и PINK1 необходимы для контроля качества митохондрий [144, 145]; таким образом, предполагается, что потеря функции Parkin/PINK1 вызывает накопление дисфункциональных митохондрий, которые нарушают функцию нейронов.

Предыдущая работа показала, что нейроны с дефицитом PINK1 демонстрируют сниженный NCLX-зависимый рефлюкс mCa2+, что приводит к перегрузке матрикса Ca2+ и последующему открытию mPTP, митохондриальному окислительному стрессу, снижению Δψm и уменьшению OxPhos [146].

Кроме того, фибробласты, полученные от пациентов с мутациями PINK1, также демонстрировали нарушение митохондриального метаболизма, низкую Δψm и низкое дыхание, что было связано со снижением доступности субстрата [147].

Кроме того, активация NCLX посредством протеинкиназы A (PKA)-зависимого фосфорилирования серина 258, предполагаемого регуляторного сайта NCLX, увеличивает рефлюкс mCa2+ и защищает нейроны с дефицитом PINK-1 от митохондриальной дисфункции и гибели клеток [148] .

Эта парадигма согласуется с предыдущими отчетами, в которых перегрузка mCa2+, вызванная повышенным поглощением mCa2+ (через ERK1/2-зависимую активацию MCU), вызывала дегенерацию дендритов в модели семейной болезни Паркинсона с поздним началом (мутация в LeucineRich Повторная киназа 2) [149] и сообщение о сверхэкспрессии MCU, вызывающей экситотоксическую гибель клеток [78].

В том же духе ингибирование MCU является защитным в моделях БП у рыбок данио [150, 151]. Эти результаты позволяют предположить, что перегрузка mCa2+вносит вклад в прогрессирование болезни Паркинсона.

Таким образом, все больше данных подтверждает центральную роль нарушения митохондриальной функции и метаболизма как при спорадической, так и при семейной БП, приводящей к окислительному стрессу, дисфункции ЦТК, нарушенному контролю качества митохондрий, агрегации белков, прогрессирующей клеточной дисфункции и нейродегенерации.

Болезнь Хантингтона (БГ)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 п.н.) в кодирующей последовательности гена хантингтина (HTT).

Мутантный белок хантингтин (mHtt) склонен к протеолитическому расщеплению, неправильному сворачиванию и агрегации. Клинически БГ характеризуется прогрессирующей моторной, когнитивной и поведенческой дисфункцией, в основном обусловленной потерей шипиковых нейронов среды альфа-аминомасляной кислоты (ГАМКергической) в полосатом теле [152].

Гипотеза энергетического дефицита при ГБ была впервые предложена в начале 1980-х годов на основе клинических наблюдений, которые выявили нарушения утилизации глюкозы мозгом и потерю веса у пациентов с ГБ [153, 154].

Таким образом, убедительные данные исследований ПЭТ свидетельствуют о снижении утилизации глюкозы в головном мозге с БГ [155, 156], что указывает на дефект метаболизма. Кроме того, по сравнению с контрольной популяцией, у детей с предсимптомной HD, без манифестных симптомов, наблюдался более низкий индекс массы тела, что указывает на энергетическую дисрегуляцию и нарушения анаболического роста [157].

У пациентов с HD экспрессия многих ключевых ферментов цикла TCA и ETC снижается, включая PDH, SDH, комплексы II, III и IV [158]. Кроме того, у пациентов с ГБ увеличивается выработка лактата в предсимптоматической фазе ГБ, что указывает на возможное снижение иноксидативного митохондриального метаболизма и метаболический сдвиг с OxPhos на гликолиз [159–162].

Необратимое ингибирование СДГ хроническим введением 3-нитропропионовой кислоты как у грызунов, так и у приматов, не являющихся человеком, вызывало регионарные поражения полосатого тела, сопровождающиеся HD-подобной патологией [163–165].

Эти результаты позволяют предположить, что дефектов ключевых ферментов цикла ТСА достаточно, чтобы вызвать патологию ГБ.

Кроме того, лечение мышиной модели HD с помощью коэнзима Q и креатина в качестве энергетической добавки привело к увеличению продолжительности жизни и улучшению двигательной функции [166, 167], что позволяет предположить, что улучшение митохондриальной функции и клеточной биоэнергетики является эффективным терапевтическим подходом к лечению HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com