Переоценка метаболической дисфункции при нейродегенерации: фокус на митохондриальной функции и передаче сигналов кальция. Часть 5

Окислительный стресс

Нарушение метаболизма при НДЗ связано с выработкой РНС и АФК. Множественные признаки NDD, включая митохондриальную дисфункцию, неправильно свернутые белки и воспаление, являются известными последствиями повышенного производства RNS/ROS [274].

Обмен веществ – химический процесс в организме человека, контролирующий баланс многих жизненных функций. Когда обмен веществ нарушен, это может повлиять на здоровье и физическую функцию человека. Однако когда дело касается памяти, нарушение обмена веществ может навредить ей только в тяжелых случаях.

В большинстве случаев влияние нарушения обмена веществ на память неочевидно. Мы можем увидеть эту взаимосвязь только тогда, когда происходит значительное изменение метаболизма. Например, метаболические нарушения часто приводят к повреждению нейронов, что может повлиять на память и когнитивные способности человека.

Однако мы не хотим думать об этом вопросе негативно. По сравнению с нарушениями обмена веществ и памяти нам следует больше думать о том, как улучшить обмен веществ и память. Вот несколько эффективных предложений:

Во-первых, обратите внимание на выбор здоровых продуктов в своем рационе, например, ешьте больше овощей, фруктов и зерновых. Это может помочь организму усваивать больше питательных веществ и способствовать нормальному функционированию обмена веществ.

Во-вторых, высыпайтесь. Недостаток сна может повлиять на обмен веществ, а также ухудшить память и когнитивные способности.

В-третьих, делайте правильные физические упражнения. Умеренные физические упражнения могут увеличить скорость метаболизма, улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы, а также улучшить физическую функцию и функцию мозга.

Наконец, память — пластическая способность. Благодаря непрерывному обучению и тренировкам мы можем улучшить нашу память и когнитивные способности. Хотя нарушение обмена веществ может навредить нам, если мы правильно его улучшаем, мы все равно можем жить здоровой, счастливой и полноценной жизнью. Видно, что нам нужно улучшить память, и Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите сейчас, чтобы улучшить работу мозга

Взаимосвязь между митохондриальной дисфункцией, аберрантной передачей сигналов АФК и нейродегенерацией рассматривалась в другом месте [275]. Считается, что повышенная выработка РНС при НДЗ происходит в результате повышенной концентрации ICa2+, которая увеличивает выработку оксида азота (NO) нейрональной синтазой оксида азота. (nNOS) и эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS).

Избыток NO, в свою очередь, способствует митохондриальной дисфункции, которая может усугубить биоэнергетический компромисс и ускорить нейродегенерацию [276].

Это может происходить посредством обратимого S-нитрозилирования остатков цистеина в белках, важных для митохондриального гомеостаза, таких как Parkin и Drp1, а также в таких белках, как протеиндисульфидизомераза (PDI), которые помогают обеспечить правильное сворачивание белков (обзор опубликован в [276]).

Оксид азота также может реагировать с супероксидом с образованием пероксинитрита, который необратимо модифицирует тирозиновые остатки посредством нитрования тирозина [277]. Оксид азота ингибирует многочисленные белки, участвующие в обмене веществ, обеспечивая механистическую связь между повышенными уровнями ICa2+ и измененным метаболизмом при NDD.

NO ослабляет гликолиз и окисление жирных кислот посредством ингибирования S-нитрозилирования ключевых ферментов этих путей, таких как GAPDH [274, 276]. Такие эффекты будут препятствовать метаболизму за счет ограничения поступления углерода в цикл ТЦА.

Кроме того, наблюдалось S-нитрозилирование ферментов цикла ТСА - цитратсинтазы, аконитазы, изоцитратдегидрогеназы, альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, сукцинил-КоА-синтетазы, сукцинатдегидрогеназы и малатдегидрогеназы [278, 279] и часто является ингибирующим [280, 281] .

В частности, изоцитратдегидрогеназа является арат-лимитирующей стадией в цикле ТСА [282], а ингибирование S-нитрозилирования этого фермента может ограничивать поток ТСА-цикла и общий митохондриальный метаболизм. Ниже цикла ТСА S-нитрозилирование может ингибировать комплексы ETC I [283–285], IV [286] и V (АТФ-синтаза) [287]. Нитрование тирозина также ингибирует все комплексы ЭТС[288, 289].

Таким образом, чрезмерная продукция РНС при НДР может нарушать митохондриальный метаболизм путем прямого воздействия на множество мишеней и путей. Многое еще предстоит определить в отношении специфической роли стресса митохондриального РНС в прогрессировании НДР.

Некоторые недавние исследования подтверждают связь между увеличением производства NO и изменением митохондриальной активности. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, экспрессирующие мутацию А53Т в -синуклеине, вызывающую семейную БП, демонстрируют снижение митохондриального дыхания, что объясняется аберрантным S-нитрозилированием транскрипционного фактора MEF2C, что приводит к нарушению экспрессии PGC1 [290].

Подобный эффект аномального S-нитрозилирования MEF2 связан с нейродегенерацией при AD [291]. Любое первоначальное нарушение дыхательной активности митохондрий может спровоцировать избыточную продукцию АФК и РНС, что приводит к дальнейшему окислительному или нитрозативному стрессу [112, 292, 293], что приводит к нарушению митохондриального метаболизма.

В соответствии с этим представлением повышенное производство АФК с помощью ETC действительно наблюдается при нейродегенерации [274, 294]. Хотя увеличение производства АФК при NDD может быть прямым следствием увеличения концентрации mCa2+, заманчиво предположить, что увеличение клеточного производства NO может также способствовать этому эффекту, инициируя дисфункцию ЭТК.

Наконец, стоит отметить, что существуют данные, подтверждающие нейропротекторную роль оксида азота при некоторых НДР.

По данным Calabrese et al., в контексте нормальной физиологии NO может оказывать нейропротекторное действие посредством нескольких механизмов, включая стимуляцию сигнальных путей pro-survivalAkt и белка, связывающего циклический АМФ-чувствительный элемент (CREB), S-нитрозилирование рецептора NMDA. для ограничения клеточного поглощения Ca2+ и эксайтотоксичности, ингибирования S-нитрозилирования каспаз и повышения регуляции гемоксигеназы 1 для стимуляции выработки клеточных антиоксидантов [295].

Транскрипционная регуляция

Некоторые наблюдения показывают, что изменения в программах транскрипции способствуют изменению метаболизма NDD. Экспрессия ключевых энергетических и метаболических генов, таких как компоненты ETC, снижается как на уровне мРНК, так и на уровне белка в аутопсийном мозге AD [262].

Более того, репрессия транскрипции PGC-1, коактиватора транскрипции, играющего центральную роль в митохондриальном биогенезе, наблюдается на мышиных моделях HD [270]. Эти примеры иллюстрируют общий феномен, свойственный NDD, — снижение транскрипции генов, участвующих в митохондриальном и окислительном метаболизме [296].

Еще предстоит много работы для определения ответственных за это механизмов, но некоторые данные подтверждают мнение о том, что восстановление транскрипции полезно при NDD. В частности, активация транскрипционных факторов, включая CREB, NF-κB и NRF2, является защитной моделью этих заболеваний у мышей (обзоры приведены в [174, 297]).

Интересно отметить, что физические упражнения и аэробная активность могут активировать некоторые из этих нейропротекторных факторов транскрипции [174]. Таким образом, интересный вопрос заключается в том, уменьшают ли нарушение локомоции и снижение физической активности при некоторых NDD активацию полезных транскрипционных программ и, таким образом, приводят к дальнейшим транскрипционным и метаболическим дефектам.

Одним из примеров того, как метаболическая транскрипция генов может быть нарушена при NDD, является нарушение коактиватора 1 рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PPAR) (PGC-1).

Как описано в другом обзоре [298], PGC-1 активируется AMPK во время метаболического стресса и совместно с транскрипционным фактором NRF-1 увеличивает экспрессию ядерных генов, участвующих в митохондриальном биогенезе [299, 300] .

PGC-1 также активирует митофагические гены [301, 302] и, таким образом, может влиять на контроль качества митохондрий, их оборот и чистое митохондриальное содержание. NDD обычно связаны со сниженной экспрессией PGC-1, что, вероятно, представляет собой общий механизм метаболических нарушений при этих заболеваниях.

Снижение экспрессии PGC-1 наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера и на мышиной модели AD (трансгенная экспрессия шведской мутации APP) [303].

Мутантные формы пресенилина, связанные с семейным БА, связаны со снижением экспрессии PGC-1 [304], в то время как восстановление PGC-1 in vitro в клеточных линиях БА улучшает общую функцию [303, 305].

Это предполагает, что снижение функции PGC-1 и, возможно, последующее повреждение митохондрий способствуют патогенезу БА. Аналогичные данные о снижении активности PGC-1 имеются при болезни Паркинсона.

У пациентов с БП наблюдается сниженная экспрессия генов-мишеней PGC-1, таких как компоненты ETC [306]. В клеточных и животных моделях потеря PGC-1 увеличивает восприимчивость к БП [307,308], тогда как сверхэкспрессия PGC-1 защищает от гибели нейронов [306, 309]. Недавняя работа показывает, что белок PARIS (ген ZFN746), который в норме убиквитинируется Паркином, может репрессировать экспрессию PGC-1 [310].

Таким образом, потеря Паркина при БП может вызвать накопление PARIS и снижение уровня PGC-1. В подтверждение этого предположения следует отметить, что стереотаксическая инъекция рекомбинантного PARIS в черную субстанцию ​​мышей вызывает гибель нейронов, но это предотвращается одновременным введением экзогенного рекомбинантного PGC-1 [310]. В совокупности эти данные подтверждают идею о том, что снижение регуляции PGC-1 является вторичным по отношению к мутациям гена NDD, но снижает содержание митохондрий и нарушает контроль качества, тем самым способствуя дисфункции нейронов и прогрессированию заболевания.

Болезнь Хантингтона более тесно связана с дефектами передачи сигналов PGC-1, чем другие NDD. Удаление PGC-1 у мышей вызывает нейродегенерацию и повторяет симптомы БГ [311, 312], а индукция PGC-1 может избавить от симптомов БГ у мышей [313].

Как и следовало ожидать, у пациентов с HD и на мышиных моделях наблюдается пониженная экспрессия PGC-1 и сниженная экспрессия митохондриальных генов [314]. Эти особенности можно объяснить связыванием мутантного белка хантингтина с промотором PGC-1, который репрессирует транскрипцию PGC-1 [270].

Удаление PGC-1 в моделях мышей HD усугубляет нейродегенерацию, тогда как сверхэкспрессия PGC-1 в полосатом теле достаточна для защиты от атрофии нейронов [270]. В целом, PGC-1, вероятно, играет центральную роль в прогрессировании NDD и поэтому является привлекательной терапевтической мишенью.

Передача сигналов инсулина

Многочисленные исследования подтверждают связь между передачей сигналов измененного инсулина и NDD. Изменение метаболизма глюкозы часто встречается как при БА, так и при БП [174, 315], и оба этих заболевания связаны с диабетом 2 типа [316–318].

Действительно, многие из одних и тех же факторов риска развития ожирения или диабета (недостаточная физическая активность, избыточное потребление калорий и т. д.) предрасполагают к развитию НДЗ, особенно БА и БП [319].

Варианты генов сигнального пути инсулина, такие как AKT [320] и GSK3 [321], повышают риск развития БП. Таким образом, снижение чувствительности к инсулину и нарушение утилизации глюкозы могут способствовать нарушению нейронального метаболизма у некоторых пациентов с НДЗ. Это является еще одним доказательством того, что ухудшение метаболического здоровья может инициировать развитие NDD.

Транспортеры глюкозы GLUT1 (инсулин-нечувствительный) и GLUT3 (инсулин-чувствительный) уменьшаются в мозге с болезнью Альцгеймера [322, 323]. Эти изменения могут ограничивать поглощение глюкозы мозгом и способствовать когнитивным нарушениям при AD[324].

Отчет о снижении экспрессии GLUT1 на моделях мышей с AD и ухудшении амилоидной нагрузки, нейродегенерации и когнитивных функций [325] подтверждает эту идею. способствует прогрессированию АД.

В соответствии с этим, нарушение метаболизма глюкозы является хорошо документированной особенностью мозга при БП [174], а более низкие уровни окисления пирувата наблюдаются в фибробластах при БП [111]. Эти эффекты повторяются на животных моделях БП [327–329] и могут отражать нарушение передачи сигналов инсулина.

Активация АКТ, классической нижестоящей мишени передачи сигналов инсулина, снижается в черной субстанции мозга БП и в клеточных моделях БП in vitro [330–333].

Генетические мутации в белках, связанных с БП, включая DJ-1 и PINK1, также связаны со снижением передачи сигналов AKT [334] и предоставляют дополнительные доказательства изменения чувствительности к инсулину при этом заболевании. В той степени, в которой измененная передача сигналов инсулина/АКТ ограничивает метаболизм углерода (т.е. глюкозы) внутри нейронов, это будет ограничивать поступление топлива в цикл ТСА и уменьшать выработку митохондриального АТФ [335].

Ограниченная митохондриальная энергетика может быть лишь одним из последствий снижения поглощения или утилизации глюкозы при БП. Дофаминергические нейроны не переносят глюкозного голодания [336], а депривация глюкозы in vitro достаточна, чтобы вызвать агрегацию -синуклеина и гибель дофаминергических нейронов [337].

Эти данные подтверждают идею о том, что нарушение утилизации глюкозы является ранней причиной патологии БП и может приводить не только к нарушению митохондриального метаболизма, но также к амилоидозу и гибели нейронов.

Изменение метаболизма глюкозы является ранним признаком БГ, хотя экспрессия транспортеров глюкозы нормальна на начальных стадиях заболевания [153, 338, 339].

Этот дефект объясняется уменьшенной локализацией транспортеров глюкозы на плазматической мембране нейронов [340]. Интересно, что дефекты метаболизма наблюдаются до атрофии полосатого тела, а снижение метаболизма глюкозы строго коррелирует с прогрессированием ГБ [341–343].

Финансирование, которое увеличивает экспрессию GLUT3 или ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы, может защитить от прогрессирования ГБ [344, 345] усиливает эту точку зрения.

For more information:1950477648nn@gmail.com