Регуляция противоопухолевого иммунитета эпигенетическими изменениями, вызванными воспалением

Хроническое воспаление способствует развитию, прогрессированию и метастатическому распространению опухоли и вызывает резистентность к лечению. Накопление генетических изменений и потеря нормальных клеточных регуляторных процессов связаны не только с ростом и прогрессированием рака, но также приводят к экспрессии опухолеспецифических и опухолеассоциированных антигенов, которые могут активировать противоопухолевый иммунитет. Этот антагонизм между воспалением и иммунитетом и способность раковых клеток избегать иммунного обнаружения влияет на ход развития рака и результаты лечения. В то время как воспаление, особенно острое, поддерживает примирование, активацию и инфильтрацию Т-клеток в инфицированные ткани, хроническое воспаление в основном является иммуносупрессивным. Однако основные механизмы, определяющие исход взаимодействия воспаления и иммунитета, изучены недостаточно. Последние данные свидетельствуют о том, что воспаление запускает эпигенетические изменения в раковых клетках и компонентах микроокружения опухоли. Эти изменения могут влиять и модулировать многочисленные аспекты развития рака, включая рост опухоли, метаболическое состояние, метастатическое распространение, ускользание от иммунного ответа и иммуносупрессивную или иммуноподдерживающую генерацию лейкоцитов. В этом обзоре мы обсуждаем роль воспаления в инициировании эпигенетических изменений в иммунных клетках, связанных с раком фибробластах и ​​раковых клетках и предлагаем, как и когда эпигенетические вмешательства можно сочетать с иммунотерапией для улучшения терапевтических результатов.

Хроническое воспаление может повлиять на иммунитет, и иммунная система также может регулировать хроническое воспаление.

Хроническое воспаление приводит к стойкой активации иммунной системы, нарушая нормальную иммунную функцию организма. С другой стороны, иммунная система также может влиять на развитие хронического воспаления, модулируя воспалительную реакцию.

Например, когда организм инфицирован или поврежден патогеном, иммунная система инициирует воспалительную реакцию для удаления патогена и восстановления поврежденной ткани. Однако, если воспалительную реакцию нельзя контролировать вовремя, она перерастет в хроническое воспаление. В это время иммунной системе необходимо сбалансировать воспалительную реакцию и иммунную регуляцию, чтобы избежать повреждений, вызванных чрезмерной воспалительной реакцией.

Кроме того, некоторые люди с аномальной иммунной функцией, такие как пациенты с иммунодефицитом или пациенты с аутоиммунными заболеваниями, склонны к хроническому воспалению. Поэтому поддержание хорошей иммунной функции очень важно для профилактики и лечения хронического воспаления. Поэтому надо повышать иммунитет. Цистанхе может повысить иммунитет. Полисахариды в Цистанхе могут регулировать иммунный ответ иммунной системы человека, улучшать стрессоустойчивость иммунных клеток и усиливать бактерицидный эффект иммунных клеток.

Нажмите Цистанхе пустынная добавка

Ключевые слова:

Воспаление; Эпигенетика; Противоопухолевый иммунитет; Иммунотерапия.

ВВЕДЕНИЕ

Традиционное определение воспаления, установленное патологами девятнадцатого и двадцатого веков, представляет собой активацию врожденных иммунных клеток молекулярными паттернами, связанными с повреждением и микробами, а на воспаление указывает рекрутирование макрофагов и нейтрофилов и проявление пяти основных признаков: рубор (покраснение), калор (жар), опухоль (припухлость), долор (боль) и функциональная лакша (потеря функции). Напротив, воспаление Т-клеток, которое используется для описания опухолей как «горячих» или «холодных», является новым термином, придуманным иммунологами опухолей. Хотя патогенные Т-клетки являются важными компонентами многих хронических воспалительных заболеваний, их присутствие в опухоли не обязательно отражает классическое воспаление, а их количество или плотность не всегда коррелируют с результатами иммунотерапии. Кроме того, фиброз, частое последствие хронического воспаления, может прямо или косвенно влиять на рекрутирование Т-клеток и ответы.

Наконец, то, что мы называем внутренним воспалением эпителиальных или раковых клеток, относится к воспалительным сигнальным путям, которые активируются в этих клетках в ответ на стресс, воздействие патогенов или активацию онкогена. Таким образом, воспаление может сильно изменить профили экспрессии генов и вызвать долговременные эпигенетические изменения, приводящие к развитию памяти не только в адаптивных иммунных клетках, но и в врожденных иммунных клетках (тренированный иммунитет) и эпителиальных клетках, а также в поврежденных тканях. гомеостаз [1–3]. В этом обзоре будут подробно описаны взаимодействия между воспалением и эпигенетикой, а также их влияние на уклонение опухоли от иммунного ответа, с акцентом на раковые клетки и клеточные компоненты микроокружения опухоли. Мы также обсуждаем, как эти связи можно использовать для улучшения профилактики и лечения рака.

РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В ИНИЦИАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ

Модификации гистонов, метилирование ДНК и некодирующие РНК (нкРНК) стали главными регуляторами экспрессии генов. ДНК организована в виде структур, называемых нуклеосомами, которые содержат ДНК, обернутую вокруг октамера гистоновых белков. Каждый гистон имеет длинный хвост, который может быть посттрансляционно модифицирован фосфорилированием, ацетилированием, метилированием, SUMOилированием и убиквитиноилированием, и эти модификации влияют на компактизацию хроматина и транскрипцию генов [4]. Ацетилирование лизина нейтрализует положительные заряды, тогда как фосфорилирование добавляет отрицательные заряды, что приводит к уменьшению уплотнения хроматина и усилению транскрипции [5, 6]. Гистоновые ацетилтрансферазы (HAT), такие как p300/CBP, катализируют ацетилирование специфических остатков лизина в гистоновом хвосте. p300/CBP, в частности, взаимодействует с группой белков Trithorax для ацетилирования гистона 3 по лизину 27 (H3K27), модификации, которая в конечном счете способствует активации специфических генов во время развития [7]. Деацетилазы гистонов (HDAC) противодействуют эффектам HAT, удаляя ацетильные группы из остатков лизина в гистоновом хвосте, что приводит к репрессии транскрипции. HDAC включают в себя классические члены семейства, которые имеют цинк-зависимый каталитический сайт, и «молчащие белки, связанные с регулятором информации» (сиртуины) [8], которые зависят от NAD+. Метилирование гистонов может быть репрессивным или активирующим, в зависимости от метилируемого остатка.

Триметилирование гистона H3 по лизину 27 (H3K27me3), опосредованное энхансером гистон-метилтрансферазы (HMT) zest гомолога 2 (EZH2), члена поликомб-репрессивного комплекса 2, связано с репрессией транскрипции [9]. Эти модификации влияют на рекрутирование белков, включая факторы транскрипции (TFs), и препятствуют связыванию белковых комплексов, которые модулируют плотность и доступность хроматина [10]. Метилирование ДНК по остаткам цитозина, примыкающим к остаткам гуанина (сайты CpG), часто происходит по всему геному. Эта реакция катализируется ДНК-метилтрансферазами (DNMT), такими как DNMT3a и DNMT3b, которые ответственны за метилирование de novo неметилированной ДНК. Помимо предотвращения связывания ТФ с промоторами, метилирование ДНК может приводить к связыванию белков, содержащих метил-связывающий домен ДНК, которые дополнительно ингибируют транскрипцию генов за счет рекрутирования репрессивных комплексов, содержащих HDAC и HMT [11].

Иммунная система может поддерживать или подавлять возникновение и прогрессирование рака. Эпигенетические изменения, которые представляют собой изменения в структуре хроматина и экспрессии генов без изменения последовательности ДНК, играют фундаментальную роль в онкогенезе, подавляя гены-супрессоры опухоли или активируя онкогенную передачу сигналов. Эпителиальные клетки и раковые клетки, пораженные хроническим воспалением, изменяют метилирование ДНК и модификации гистонов, указывая на то, что воспаление приводит к эпигенетическим изменениям. Кроме того, эпигенетические модификации происходят во время дифференцировки, активации иммунных клеток и, в частности, развития памяти и оказывают выраженное влияние на продукцию воспалительных цитокинов. Более того, было замечено, что раковые клетки эпигенетически замалчивают гены, связанные с иммунной системой, чтобы избежать распознавания и отторжения иммунной системой.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ В ОСНОВЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

Имеется значительный объем эпидемиологических данных, а также исследований in vivo и in vitro, подтверждающих связь воспаления с эпигенетическими изменениями [12–17]. Одним из механизмов, с помощью которого воспаление может влиять на эпигеном, является изменение метаболического состояния клетки. Более того, влияние диет или ограничения калорийности на продолжительность жизни, рак и иммунную систему было связано со способностью этих факторов модифицировать гистоны [18-20]. Метаболизм иммунных клеток изменяется при их активации, и, в свою очередь, активированные иммунные клетки модулируют метаболические процессы в окружающих тканях [21]. Измененное метилирование ДНК, модификации гистонов и нарушение регуляции экспрессии miRNA связаны с нарушением метаболических функций в органах, активно участвующих в гомеостазе глюкозы/липидов [22].

Такие изменения также были обнаружены у лиц с ожирением и диабетом 2 типа (СД2) [23, 24], у которых было показано, что они поддерживают хроническое воспаление и развитие рака. Стеатоз печени связан с активацией сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT) 3, а активированный STAT3 может регулировать метаболизм, индуцируя аэробный гликолиз и снижая митохондриальную активность [25]. Многие эпигенетические ферменты для своей активности нуждаются в метаболических промежуточных продуктах [26]. S-аденозилметионин (SAM) является необходимым кофактором для DNMT и HMT, тогда как S-аденозилгомоцистеин является ингибитором. SAM вырабатывается в результате 1-углеводного обмена и в результате потребления с пищей доноров метильных групп (например, фолиевой кислоты). Недавно было показано, что раковые клетки нарушают метаболизм метионина в CD8 плюс Т-клетках, потребляя метионин и вытесняя Т-клетки за эту аминокислоту за счет высокой экспрессии переносчика метионина SLC43A2. Было показано, что более низкие внутриклеточные уровни метионина и донора метила SAM в CD8 плюс Т-клетках приводят к потере H3K79me2, что снижает уровни STAT5 и нарушает Т-клеточный иммунитет [27].

HDM и белки транслокационной метилцитозиндиоксигеназы ten-eleven используют в качестве кофактора альфа-кетоглутарат, промежуточное соединение цикла TCA [28, 29]. Ацетил-КоА (Ас-КоА) образуется в результате метаболизма глюкозы и является важным кофактором для ГАТ. NAD plus является важным кофактором для HDAC SIRT1, а SIRT1 связан с метаболическими нарушениями. В связи с этим лактатдегидрогеназа A (LDHA) индуцируется в активированных Т-клетках для поддержки аэробного гликолиза и стимулирования продукции IFN. LDHA поддерживает высокие концентрации Ac-CoA для усиления ацетилирования гистонов и транскрипции Ifng [30].

Более того, введение двухцепочечных разрывов ДНК, которые накапливаются при старении и хроническом воспалении, приводит к рекрутированию эпигенетических модуляторов SIRT1, EZH2, DNMT1 и DNMT3b в места повреждения ДНК [9, 17, 31, 32].

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КОМПОНЕНТОВ МИКРООКРУЖЕНИЯ ОПУХОЛИ

Клетки врожденного иммунитета, макрофаги и антигенпрезентирующие клетки

Немедленный ответ на инфекцию, повреждение клеток или нарушение структуры ткани обеспечивается системой врожденного иммунитета, которая состоит из эпителиальных клеточных барьеров и иммунных клеток, включая макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки (ДК) и естественные клетки-киллеры (NK). . Эта реакция приводит к классическому воспалению, состоящему из пяти признаков, описанных выше [33–35]. Резидентные в тканях макрофаги, ДК и тучные клетки обычно инициируют острые воспалительные реакции при распознавании молекулярных паттернов, связанных с патогеном или повреждением, Toll-подобными и Nod-подобными рецепторами (NLR) посредством продукции хемоаттрактантов, цитокинов и медиаторов воспаления. которые вызывают кардинальные признаки воспаления и привлекают врожденные иммунные клетки к месту повреждения или инфекции [36]. Эти клетки, особенно ДК, дифференцируются после захвата антигенов, которые затем могут быть представлены адаптивным иммунным клеткам, что приводит к активации и рекрутированию этих клеток. На этом этапе воспалительная реакция может поддерживаться адаптивными иммунными клетками, которые также поддерживают иммунную память. Эпигенетические программы контролируют молекулярные механизмы, регулирующие иммунологическую память. Недавно было показано, что эпигенетическое программирование может также регулировать фенотип, подобный памяти, в клетках врожденного иммунитета.

Первоначальный воспалительный ответ, вызванный врожденными клетками, также влияет на эпителиальные, эндотелиальные и мезенхимальные клетки в окружающем микроокружении и способствует перепрограммированию хроматина в этих клетках [2, 3, 37]. Цитокины активируют специфические сигнальные пути в эпителиальных и мезенхимальных клетках, что приводит к продукции большего количества хемокинов и цитокинов, а также к пролиферации эпителиальных или мезенхимальных клеток. Активные формы кислорода и реактивные формы азота повреждают липиды, белки и ДНК в пораженных эпителиальных клетках, вызывая активацию различных путей реакции на стресс. Основные TF, активируемые этими путями ответа, являются членами семейств AP-1 и CREB белков bZIP, STAT, таких как STAT1 и STAT3, и членов семейства NF-kB, которые также регулируют и часто регулируются HDAC и HAT. . Более того, эпигенетические процессы играют фундаментальную роль в развитии и дифференцировке клеток врожденного иммунитета, хотя знания об этих ролях ограничены по сравнению со знаниями о ролях, влияющих на развитие и дифференцировку клеток адаптивного иммунитета. Двумя примерами являются роли эпигенетических факторов в поляризации макрофагов [31, 38] и развитие фенотипа, похожего на память, в клетках врожденного иммунитета, что приписывается эпигенетическому перепрограммированию [1]. Известно, что активные и репрессивные метки хроматина регулируют экспрессию ключевых генов цитокинов в соответствии с фенотипом поляризации макрофагов [39].

Другое исследование показало, что переход от M2-подобного к M1-подобному фенотипу контролируется DNMT3b при ожирении [40]. В частности, в ответ на стеариновую кислоту в макрофагах индуцируется экспрессия DNMT3b, за которой следует связывание DNMT3b с промотором рецептора гамма-1, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR 1), ключевого регулятора поляризации макрофагов. Это приводит к гиперметилированию промотора Ppar 1 и, вероятно, способствует переключению фенотипа [40].

Более того, в макрофагах орнитиндекарбоксилаза, которая является важным ферментом в синтезе полиаминов, контролирует противомикробный M{0}}-подобный ответ во время инфекций Helicobacter pylori и Citrobacter rodentium, регулируя модификации гистонов как в энхансерах, так и в промоторах генов провоспалительных цитокинов. 41]. Недостаток глюкозы снижает цитоплазматическое соотношение NADH: NAD plus и способствует связыванию NAD(H)-чувствительного корепрессора транскрипции CtBP с p300, который, в свою очередь, блокирует связывание p300 и NF-kB с промоторами провоспалительных генов посредством регуляции p65/ Ацетилирование RelA[42]. Уровни NAD plus также модулируют активность сиртуинов (например, SIRT1 и SIRT2), что влияет на активацию NF-κB p65/RelA посредством деацетилирования p65/RelA по лизину 310 [43, 44]. Эти модификации, которые также влияют на воспалительную активность NLRP3, демонстрируют, как метаболиты регулируют врожденный иммунитет посредством эпигенетических механизмов [31, 44].

Адаптивные иммунные клетки: Т-клетки и В-клетки

Адаптивные иммунные реакции высокоспецифичны и обеспечивают долговременную защиту благодаря иммунной памяти, которая делает возможными ответные реакции. Наивные В- и Т-лимфоциты, экспрессирующие антигенные рецепторы (BCR и TCR соответственно), находятся в лимфатических узлах. Антигенпрезентирующие клетки врожденной иммунной системы активируют лимфоциты, специфичные к презентируемому антигену, запуская пролиферацию лимфоцитов и их дифференцировку в эффекторные клетки. Наивные CD4 плюс и CD8 плюс Т-клетки распознают антигены, которые представлены главным комплексом гистосовместимости (MHC) II или I соответственно. Когда наивные CD4 плюс Т-клетки сталкиваются с антигенами, связанными с MHC II, инициируется каскад событий, включая активацию и релокализацию различных TF. Эти изменения в экспрессии генов определяют, станут ли наивные Т-хелперы (h) клетками Th1, Th2, Th17 или Treg. Хотя ETF играют ключевую роль в определении судеб Т-клеток, более стабильный контроль этих транскрипционных изменений достигается с помощью эпигенетических механизмов, включая метилирование ДНК, модификации гистонов, нкРНК и ремоделирование хроматина [45]. Наивные CD4 плюс Т-клетки и клетки Th2 характеризуются наличием H3K27me3, репрессивной модификации гистонов, в локусе Ifng, тогда как клетки Th1 демонстрируют повышенные уровни H3K4me2, гистонового маркера, связанного с активно транскрибируемым хроматином, в том же локусе [46]. ].

CD8 плюс Т-клетки памяти имеют повышенный уровень диацетилированного гистона H3 в локусе Ifng по сравнению с наивными CD8 плюс Т-клетки, при этом степень ген-специфического ацетилирования прямо пропорциональна эффективности ответа на отзыв [47]. Кроме того, было показано, что обработка Т-клеточных линий ингибитором DNMT 5-азацитидином приводит к продукции IL-2 и IFN- [48, 49]. Связывание T-bet с промотором Ifng приводит к замещению HDAC и рекрутированию HAT, тем самым обеспечивая транскрипцию Ifng и способствуя дифференцировке клеток Th1 [50]. Что касается линии клеток Th17, было показано, что STAT3 связывается с промоторами Il17a и Il17b и индуцирует ацетилирование гистонов, тем самым стимулируя транскрипцию этих генов [51]. Пролиферация и дифференцировка В-клеток также контролируются модификациями гистонов, о чем свидетельствует способность панобиностата-ингибитора HDAC (HDACi) контролировать количество В-клеток в модели мышей, склонных к волчанке [52, 53]. Более того, EZH2 необходим для формирования зародышевого центра, регуляции дифференцировки В-клеток, метаболизма плазматических клеток и продукции антител [54, 55]. Пищевое и энергетическое состояние также влияет на эпигеном иммунных клеток. Различные уровни различных метаболитов влияют на состояние хроматина и метилирование ДНК, влияя на ферментативную активность модификаторов хроматина и DNMT. Повышенный гликолиз и -окисление в иммунных клетках приводят к повышенным внутриклеточным уровням Ac-CoA, который, когда он используется в качестве группового донора HAT, вызывает расслабленное, более транскрипционно активное состояние хроматина [53]. Более того, EZH2 эпигенетически регулирует дифференцировку Т-клеток и функцию Treg-клеток, и было показано, что его модуляция в Т-клетках повышает эффективность терапии иммунных контрольных точек (ICT) [56–58].

Организация хроматина также играет центральную роль в истощении Т-клеток. В дополнение к модели хронической инфекции LCMV модели опухолей подтвердили роль эпигенетических модификаций в истощении Т-клеток. ATAC-seq показал, что последовательная программа ремоделирования хроматина доминирует над превращением эффекторных Т-клеток в истощенные Т-клетки, что отсутствовало в программе формирования Т-клеток памяти [59]. Существует два дискретных состояния хроматина, связанных с истощением, одно, при котором истощение Т-клеток может быть обращено вспять, и другое, при котором Т-клетки становятся истощенными навсегда [59].

Фибробласты

Тканевые резидентные фибробласты становятся одним из ключевых типов клеток, которые регулируют локальные реакции иммунных клеток при персистирующих инфекциях, воспалении и раке [60-62]. Фибробласты представляют собой гетерогенные клетки с функционально различными популяциями. Интересно, что их широкомасштабные способности регулировать иммунный ответ, по-видимому, варьируются в зависимости от контекста. Более того, их фенотипы различаются в зависимости от ткани происхождения, заболевания и типа воспаления. Иммунологические свойства фибробластов также разнообразны: от поддержания воспалительной среды при хроническом воспалении, рекрутирования иммунных клеток и активации сильного иммунного ответа до иммуносупрессии, исключения иммунных клеток и инкапсуляции инфицированных клеток [60, 63–66]. . Ассоциированные с раком фибробласты (CAF) могут рекрутировать адаптивные и врожденные иммунные клетки в микроокружение опухоли, продуцируя хемокины и цитокины, такие как CC-хемокиновый лиганд (CCL) 2, CCL5, CXC хемокиновый лиганд (CXCL) 8, CXCL12, хитиназа {{ 14}}подобный белку 1 (CHI3L1) и IL-6 [61, 62, 67–69]. CAF могут способствовать дисфункции Т-клеток посредством антиген-зависимой делеции, при которой CAF представляют антигены через MHC класса I, в то же время взаимодействуя со своими лигандами PD-L1/2 и FAS с PD-1 и FAS на Т-клетках соответственно. CAF также активно исключают Т-клетки из опухолей, продуцируя трансформирующий фактор роста и CXCL12 [61, 67, 70]. Наконец, CAF вносят вклад в иммуносупрессивную среду опухоли, сохраняя и рекрутируя регуляторные Т-клетки (Treg) и IgA плюс клетки, поляризуя макрофаги в сторону супрессивного фенотипа и снижая способность DCs презентовать антигены и активируя адаптивный иммунитет [61, 68]. Более того, гипоксия индуцирует экспрессию хемокинов фибробластами рака предстательной железы [67] и эпигенетическое перепрограммирование нормальных фибробластов при раке молочной железы, что приводит к прогликолитическому CAF-подобному транскриптому [71].

Эти CAF демонстрируют метаболический сдвиг в сторону производства лактата и пирувата и питают пути биосинтеза раковых клеток [71]. Более того, лактат-опосредованное эпигенетическое перепрограммирование регулирует образование CAF поджелудочной железы человека и регулирует экспрессию их цитокинов [72]. CAF обычно демонстрируют глубокие изменения в экспрессии генов по сравнению с тканевыми фибробластами, что связано с эпигенетическими изменениями в CAF во время развития рака, поскольку в CAF, выделенных из солидных опухолей, обычно не обнаруживают генетических изменений [73-75]. Однако было показано, что при остром лимфобластном лейкозе у детей и младенцев мезенхимальные стволовые клетки костного мозга содержат некоторые генетические изменения [76, 77]. Подобно тому, что наблюдается при воспалительных заболеваниях, сохранение уникальных характеристик каждой субпопуляции CAF может быть обусловлено эпигенетическим импринтингом опухолевых фибробластов. В самом деле, CAF демонстрируют различные паттерны метилирования ДНК, которые сохраняют их патологические свойства [78, 79]. Следовательно, нацеливание на CAF с использованием эпигенетических модификаторов может быть многообещающим инструментом для изменения фенотипа CAF с иммуносупрессивного на иммуностимулирующий.

Эпигенетическая регуляция раковых клеток

Аберрантные эпигенетические изменения вносят вклад в патогенез различных заболеваний, в том числе рака[80]. Аберрантное метилирование ДНК участвует в инициации и прогрессировании рака. В частности, в раковых клетках наблюдается глобальная потеря метилирования ДНК наряду с одновременным фокальным гиперметилированием, особенно на промоторных CpG-островках [81-83]. Гиперметилирование CpG-островков в генах-супрессорах опухолей может привести к их молчанию и в конечном итоге способствовать развитию рака. Однако здесь мы сосредоточили наше обсуждение на эпигенетических изменениях, которые позволяют раковым клеткам уклоняться от иммунного надзора и отторжения. Способность избежать разрушения иммунной системой является отличительной чертой рака [84, 85]. Как врожденные, так и адаптивные иммунные клетки могут участвовать в прямом уничтожении раковых клеток. Эпигенетические механизмы имеют решающее значение для многих процессов в так называемом цикле рак-иммунитет [86, 87]. Здесь мы обсуждаем влияние внутренних эпигенетических модификаций раковых клеток. Опосредованное иммунными клетками уничтожение требует, чтобы раковые клетки экспрессировали определенные молекулярные свойства, включая рецепторы смерти, индуцированные стрессом лиганды, молекулы MHC-I, интактный механизм презентации антигена и антигены, ассоциированные с опухолью. Опосредованное иммунными клетками уничтожение раковых клеток включает антигензависимые и антигеннезависимые процессы. Первый осуществляется в основном CD8 плюс и CD4 плюс Т-клетками, тогда как последний выполняется в основном NK-клетками [32, 88]. Чтобы Т-клетки эффективно убивали раковую клетку, последняя должна процессировать и представлять опухолеассоциированные иммуногенные пептиды на своей поверхности через молекулы MHC-I. Для этого раковые клетки должны обладать полностью активным механизмом процессинга и презентации антигена (AgPPM). Опосредованное NK-клетками уничтожение раковых клеток активируется, когда раковая клетка является MHCI-отрицательной и требует, чтобы раковая клетка экспрессировала рецепторы смерти, такие как рецептор лиганда Fas и рецептор TNF, а также различные индуцированные стрессом лиганды на своей поверхности [89]. Эпигенетические процессы играют важную роль в способности раковых клеток уклоняться от распознавания и уничтожения иммунной системой.

Например, метилирование ДНК и определенные модификации гистонов способствуют молчанию различных генов, участвующих в процессинге и презентации антигена, а также генов опухолеассоциированных антигенов, генов МНС класса I и II и генов костимулирующих молекул [90, 91]. В связи с этим лечение раковых клеток с помощью эпигенетических терапий, таких как активаторы HDACis или HAT, приводит к усилению регуляции лигандов NK-клеток [92] и компонентов AgPPM, включая антигены, ассоциированные с опухолью, антигены раковых яичек, субъединицы иммунопротеасом, переносчики пептидов, NLRC5. , и молекулы MHC класса I и II [90]. Например, клетки колоректального рака с дефицитом DNMT демонстрируют пониженное метилирование и повышенную экспрессию генов MHC класса I и лигандов NK-клеток [93]. Более того, мы обнаружили, что два различных препарата, повреждающих ДНК, платиноид оксалиплатин и ингибитор топоизомеразы митоксантрон, сильно активируют MHC-I AgPPM способом, зависящим от активации NF-κB и p300/CBP посредством не до конца изученного механизма, зависящего от при высвобождении митохондриальной ДНК. Удаление или ингибирование NF-κB и p300 предотвращало вызванную химиотерапией активацию MHC-I AgPPM, отменяя отторжение опухолей с низким уровнем экспрессии MHC-I за счет повторной активизации CD8 плюс ЦТЛ. Было описано, что как мутации потери, так и приобретения функции в локусе EP300 человека усиливают прогрессирование опухоли, предполагая зависимые от контекста опухолесупрессивные или онкогенные функции [94, 95]. Подавление EP300 при раке человека было связано со снижением экспрессии MHC-I AgPPM и изменениями в количестве неоантигена и презентации [90]. В совокупности эти исследования подтверждают, что эпигенетические процессы играют ключевую роль в способности раковых клеток уклоняться от иммунного ответа.

Другие эпигенетические модификации, приводящие к гиперметилированию или гипометилированию ДНК в раковых клетках, которые связаны со сверхэкспрессией DNMT и EZH2, особенно у пациентов с меланомой, коррелируют с экспрессией PD-L1 и функцией Т-клеток и контролируют ответ на иммунотерапию [96]. EZH2 также регулирует иммуногенность и презентацию антигена [97].

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ И СВЯЗЬ С ПРОФИЛАКТИКОЙ И ЛЕЧЕНИЕМ РАКА

Эпигенетическое молчание генов, связанных с иммунитетом, является важной особенностью генома рака, которая позволяет уклоняться от иммунитета во время раннего роста опухоли, метастатического распространения и приобретения устойчивости к иммунотерапии. Это явление влияет на процессинг антигена и представление антигена злокачественными клетками, в то время как его реверсирование усиливает иммунный надзор и иммунное отторжение, что может быть полезно как для профилактики рака, так и для лечения рака. Дальнейшая модуляция микроокружения опухоли за счет измененной экспрессии иммуносупрессивных цитокинов приводит к нарушению функции антигенпрезентирующих клеток и цитотоксических Т-клеток. Потенциальная реверсия иммуносупрессии путем эпигенетической модуляции является многообещающим и универсальным терапевтическим подходом к восстановлению эндогенного иммунного распознавания и лизиса опухоли. Недавно были предприняты попытки определить, можно ли использовать эпигенетическую терапию для повышения эффективности иммунотерапии рака. Такие препараты, как оксалиплатин и митоксантрон или активаторы HDACis и HAT, могут усиливать ответ на иммунотерапию.

Эпигенетические модифицирующие соединения (EMC) и химиотерапевтические средства могут повышать экспрессию опухолевого антигена и процессинг эндогенного антигена, увеличивать присутствие поверхностных антигенов молекулами MHC и стимулировать примирование Т-клеток за счет повышенной экспрессии костимулирующих молекул. EMC также могут усиливать как клеточные, так и цитокин-опосредованные функции эффекторных Т-клеток и лизис опухоли. EMC могут изменять ингибирование контрольных точек путем нацеливания на оси PD-1/PD-L1 и CTLA-4/CD28, что приводит к более эффективной функции эффекторных Т-клеток и последующему отторжению опухоли. В таблице 1 представлена ​​сводка текущих клинических испытаний, сочетающих модификаторы гистонов и ИКТ [98, 99]. Набор в большинство этих испытаний все еще продолжается или еще не завершен; таким образом, еще слишком рано делать вывод о том, какая комбинация будет наиболее эффективной для увеличения презентации антигена и активации Т-клеток и поддержки сильного противоопухолевого иммунного ответа. Кроме того, изменения в составе пищи, ограничение калорийности и использование определенных метаболитов, которые регулируют модификацию гистонов [18-20], обеспечивают многообещающие стратегии для лечения и профилактики рака и улучшения иммунотерапии. Однако для полного понимания этого сложного взаимодействия необходимы более глубокие механистические исследования (рис. 1).

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG и соавт. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в норме и при болезни. Наука. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Наик С., Ларсен С.Б., Гомес Н.С., Алавердян К., Сендоэль А., Юань С. и др. Воспалительная память повышает чувствительность эпителиальных стволовых клеток кожи к повреждению тканей. Природа. 2017; 550:475–80.

3. Пласек К., Шульце Ю.Л., Ашенбреннер А.С. Эпигенетическое перепрограммирование иммунных клеток при повреждении, восстановлении и разрешении. Джей Клин Инвест. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Регулируемая подвижность нуклеосом и гистоновый код. Nat Struct Mol Biol. 2004; 11:1037–43.

5. Ахтар А., Беккер П.Б. Активация транскрипции посредством ацетилирования гистона H4 с помощью MOF, ацетилтрансферазы, необходимой для компенсации дозы у дрозофилы. Мол Ячейка. 2000; 5: 367–75.

6. Рен К., Горовский М.А. Ацетилирование гистона H2A.Z модулирует участок основного заряда. Мол Ячейка. 2001; 7: 1329–35.

7. Тай Ф., Банерджи Р., Стрэттон К.А., Прасад-Синха Дж., Степаник В., Злобин А. и др. CBP-опосредованное ацетилирование лизина 27 гистона H3 противодействует сайленсингу Drosophila polycomb. Разработка. 2009; 136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции до новых стратегий терапии и профилактики. Онкоген. 2007; 26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. Роль метилирования лизина 27 гистона H3 в молчании группы Polycomb. Наука. 2002; 298:1039–43.

10. Тессарз П., Кузаридес Т. Модификации ядра гистонов, регулирующие структуру и динамику нуклеосом. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:703–708.

11. Кифер Дж.К. Эпигенетика в развитии. Развивающая дин. 2007; 236:1144–56.

12. Абу-Ремайле М., Бендер С., Раддац Г., Ансари И., Коэн Д., Гутекунст Дж. и др. Хроническое воспаление индуцирует новую эпигенетическую программу, которая сохраняется при аденомах кишечника и колоректальном раке. Рак Рез. 2015;75:2120–30.

13. Маэкита Т., Наказава К., Михара М., Накадзима Т., Янаока К., Игучи М. и др. Высокий уровень аберрантного метилирования ДНК в слизистой оболочке желудка, инфицированной Helicobacter pylori, и его возможная связь с риском рака желудка. Клин Рак Рез. 2006; 12: 989–95.

14. Чиба Т., Марусава Х., Усидзима Т. Развитие рака органов пищеварения, связанное с воспалением: механизмы и роль генетической и эпигенетической модуляции. Гастроэнтерология. 2012; 143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. Поддержание внешнего вида NF-κB: эпигенетический контроль иммунитета или эпигенетика, вызванная воспалением. Биохимическая фармакология. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY и др. Окислительный стресс вызывает эпигенетические изменения экспрессии CDX1 в клетках колоректального рака. Ген. 2013; 524:214–9.

17. Майури А.Р., О'Хаган Х.М. Взаимодействие между воспалением и эпигенетическими изменениями при раке. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016; 144:69–117.

18. Молина-Серрано Д., Кириаку Д., Кирмизис А. Модификации гистонов как пересечение диеты и долголетия. Фронт Жене. 2019;10:192.

19. Делаж Б., Дэшвуд Р.Х. Диетические манипуляции со структурой и функцией гистонов. Анну Рев Нутр. 2008; 28: 347–66.

20. Феррере Г., Алоу М.Т., Лю П., Губе А.Г., Фидель М., Кепп О. и др. Кетогенная диета и кетоновые тела усиливают противораковые эффекты блокады PD-1. Взгляд JCI. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. Коминский Д.Дж., Кэмпбелл Э.Л., Колган С.П. Метаболические сдвиги в иммунитете и воспалении. Дж Иммунол. 2010; 184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Хроническая диета с высоким содержанием жиров в программах отцов - дисфункция клеток у потомства самок крыс. Природа. 2010; 467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campion J, Milagro FI, Zulet MA, Martinez JA. Метилирование промотора TNF-альфа в периферических лейкоцитах: связь с циркулирующим TNF, туловищным жиром и потреблением n-6 PUFA у молодых женщин. Цитокин. 2013; 64: 265–71.

24. Симар Д., Верстейхе С., Донкин И., Лю Дж., Хессон Л., Нюландер В. и др. Метилирование ДНК изменено в В- и NK-лимфоцитах у людей с ожирением и диабетом 2 типа. Метаболизм. 2014;63:1188–97.

25. Демария М., Джорджи С., Лебедзинская М., Эспозито Г., Д'Анджели Л., Бартоли А. и соавт. STAT3-опосредованный метаболический переключатель участвует в трансформации опухоли и зависимости от STAT3. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com