Почечно-клеточный рак и трансплантация почки: обзор повествования Ⅱ

Патогенез

Как светлоклеточный ПКР, так и папиллярный ПКР происходят из проксимальных канальцев. Для светлоклеточного ПКР открытие гена-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL) в 1993 году улучшило наше понимание его патогенеза и ознаменовало разработку ингибиторов рецептора VEGF и других ИТК. Продукт гена, белок VHL, ингибирует факторы, индуцируемые гипоксией, которые, если им не противостоять, будут конститутивно стимулировать факторы роста, включая VEGF, и, таким образом, пролиферацию эпителиальных клеток. Дополнительные генетические изменения накапливаются с течением времени и могут ухудшить прогноз. Интересно, что некоторые из этих генов расположены на коротком плече хромосомы 3 с геном VHL. Таким образом, ясный ПКР является гетерогенным заболеванием с точки зрения молекулярной биологии, проявления и прогноза.54 Другие генетические отклонения. Эти факторы лежат в основе развития папиллярного ПКР 1 и 2 типа с частыми изменениями в путях MET- и NRF2-ARE соответственно. Что касается светлоклеточного ПКР, то большинство папиллярных ПКР являются спорадическими, но могут возникать при различных семейных синдромах. Хромофобный ПКР следует дифференцировать.16 с часто мутирующими опухолями от онкоцитомы, прессорного белка 53 (TP53) и вовлечения пути mTOR. Другие типы ПКР включают агрессивный рак собирательных трубочек и медуллярный рак почки, последний связан с серповидноклеточной анемией, включая серповидноклеточный признак. Примечательно, что около 15% опухолей почек являются доброкачественными, включая ангиомиолипому ионкоцитома почки. с дальнейшей доработкой в ​​текущих рекомендациях ЕАУ.

НОВАЯ ТРАВЯНАЯ ФОРМУЛА ДЛЯМЕТАСТАТИЧЕСКИЙ

Диагностика

В общей популяции более половины ПКР случайно выявляются на ранней стадии с помощью рентгенологической визуализации других заболеваний или неспецифических симптомов.3 Поскольку симптомы имеют тенденцию проявляться поздно, около 25% пациентов имеют позднюю стадию заболевания, когда опухоль распространяется на соседние структуры или распространился. Примерно у трети пациентов с симптомами могут наблюдаться паранеопластические симптомы, иногда связанные с секрециейразличные вазоактивные пептидыили гормоны, такие как белок, родственный паратироидному гормону, эритропоэтин, гонадотропины, хорионический соматомаммотропин человека, вещество, подобное адренокортикотропному гормону, ренин, глюкагон или инсулин. Симптомы и результаты могут включать потерю веса, ночную потливость, усталость, отеки, дисфункцию печени, боль, кашель, анемию, эритроцитоз, гиперкальциемию и другие метаболические нарушения. Это разнообразное представление исторически определило ПКР как опухоль терапевта; однако в настоящее время ее переименовали в опухоль радиолога.55

Радиология (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография) до и после внутривенного контрастирования используется для демонстрации увеличения почечных образований, указывающего на наличие солидной опухоли (по сравнению с доброкачественной кистой), хотя и для дифференциации злокачественного новообразования от доброкачественной однократной кистомы или обезжиренной ангиомиолипомы. может потребоваться биопсия.3 Аналогичным образом, КТ с контрастным усилением была основой для характеристики кист почек в соответствии с классификацией Босняка,56 с усилением утолщенных стенок или перегородок, указывающим на злокачественность. Магнитно-резонансная томография или ультразвук с контрастным усилением могут оказаться более эффективными для классификации кист. При подозрении на злокачественное новообразование биопсия перед операцией (радикальной иличастичная нефрэктомия), но для постановки диагноза необходима КТ грудной клетки, брюшной полости и таза. Согласно рекомендациям EAU и ESMO, существует консенсус в отношении того, что скелетные метастазы являются симптоматическими и что визуализация костей или головного мозга необходима только по клиническим показаниям.3,16 Ограниченные данные о чувствительности позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой оставляют рекомендации против ее использования. Системная терапия может быть показана без нефрэктомии пациентам с плохим прогнозом и метастатическим заболеванием57; в таких случаях метастаз легче биопсить, чем первичную опухоль почки, чтобы поставить гистопатологический диагноз. Другие возможные показания для биопсии включают небольшие образования, которые необходимо лечить с помощью абляционной терапии или с последующим активным наблюдением. Для чрескожной биопсии рекомендуется использовать коаксиальную канюлю, чтобы избежать обсеменения опухоли биопсийного канала3, нацеливаясь как минимум на 2 биопсийных ядра и избегая центральных некротических областей. Посев опухоли считается крайне редким (0,01%)58, хотя недавний отчет о 7 случаях посева опухоли при 218 частичных нефрэктомиях указывает на то, что может потребоваться повышенная осведомленность.59 Для биопсии кистозных поражений сообщается меньшая точность. и не рекомендуется, если нет участков твердой ткани (кисты Боснияка IV). При проведении биопсии требуется осторожность, поскольку прогностическая ценность отрицательного результата составляет всего 63%60; более того, онкоцитома (доброкачественная) и хромофобный ПКР могут выглядеть сходными при биопсии.61

РИСУНОК 2. Эпидемиология ПКР вреципиенты трансплантата почки. А. Время до ПКР в анамнезе кисты почки. Адаптировано из Hurst et al36 с разрешения. B. Риск местного или регионального/отдаленного ПКР послетрансплантация почки. По вертикальной оси представлена ​​опасность в единицах «на 1000 человеко-год». Адаптировано из Карами и др.31 с разрешения. C — Выживаемость после диагностики ПКР в аллотрансплантате в зависимости от размера опухоли. Адаптировано из Tillou et al37 с разрешения. ПКР, почечно-клеточный рак.

Лечение ПКР у населения в целом

Варианты лечения ПКР включают хирургическое вмешательство, абляцию, ИТК и иммунотерапию с активным наблюдением в качестве варианта медленно растущих небольших поражений у пациентов с высоким хирургическим риском. инвазивные (т.е. лапароскопические или роботизированные) подходы. Термическая абляционная терапия (криотерапия, микроволновая или радиочастотная абляция) показывает многообещающие результаты,62 а при метастатическом ПКР прогноз улучшается благодаря новым онкологическим методам лечения, нацеленным на тирозинкиназы, и иммунотерапии с использованием комбинаций ингибиторов иммунных контрольных точек. Ингибирование mTOR менее эффективно, но все же может использоваться в качестве препарата третьей или четвертой линии. Стандартная химиотерапия неэффективна. Обновленный и подробный алгоритм лечения представлен в редакции рекомендаций EAU 2020 года3 и будет кратко изложен ниже. В настоящее время большинство данных исследований касаются лечения ПКР со светлыми клетками.

При локализованном заболевании (стадии I–III) хирургическая резекция в большинстве случаев приводит к излечению, хотя рецидив наблюдается в 3–30% случаев в зависимости от стадии. 1-3 Частичная нефрэктомия сохраняет функцию почки и предпочтительна для опухолей стадии Т1 и может следует учитывать при некоторых опухолях Т2. Неизвестно, улучшает ли прогноз резекция регионарных лимфатических узлов. В настоящее время существуют слабые рекомендации по резекции узлов с клиническим подозрением на метастазы (при визуализации или интраоперационной оценке), а также у пациентов с неблагоприятными клиническими проявлениями, включая большой диаметр первичной опухоли. При небольших опухолях<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littleметастатический потенциал. 

При распространенном/метастатическом ПКР с операбельным раком и небольшим количеством (менее или равных 3) метастазов следует рассмотреть возможность радикальной нефрэктомии и метастазэктомии. Циторедуктивная нефрэктомия рекомендуется, если планируется радикальное лечение олигометастазов.3 Олигометастазы можно лечить хирургическим путем, стереотаксической лучевой терапией и другими аблятивными методами. Другие неоперабельные метастатические ПКР подлежат медикаментозному лечению. В последнем случае выполнение продуктивной нефрэктомии в магазине (т. е. нефрэктомии и операции по удалению как можно большей части опухоли) не улучшило результаты по сравнению с применением только ИТК у пациентов с плохим прогнозом и в настоящее время не рекомендуется рекомендациями EAU. , хотя существует слабая рекомендация рассматривать циторедуктивную нефрэктомию после документально подтвержденного ответа на онкологическое лечение. Продолжаются исследования циторедуктивной нефрэктомии в эпоху иммунотерапии (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK и NCT04090710).

До недавнего времени терапия первой линии при метастатическом ПКР состояла из монотерапии ИТК. Достижения в области комбинаций ингибиторов иммунных контрольных точек улучшили прогноз и изменили рекомендации. Недавние исследования в популяции пациентов, не перенесших трансплантацию, представлены в Таблице 2. Хотя онкологические результаты и общая выживаемость улучшились, полный ответ все еще встречается редко (~ 10% при двойной блокаде контрольных точек), и для большинства пациентов лекарственная терапия продолжает оставаться паллиативной. Таким образом, бессимптомные пациенты с lметастатическое заболевание с небольшим объемомв безопасных местах окончания заболевания можно сначала проследить на предмет прогрессирования заболевания, прежде чем начинать активное лечение. Классификация риска метастатического заболевания основана на моделях, разработанных в эпоху терапии ИТК первой линии у матери, но также была подтверждена в недавних исследованиях с участием ингибиторов иммунных контрольных точек. Модель риска Международного консорциума базы данных метастатического почечно-клеточного рака разделяет пациентов на благоприятный/низкий риск (нет факторов риска), промежуточный риск (1–2 фактора риска) или плохой/высокий риск (3–6 факторов риска), используя следующие 6 факторов риска. Факторы: статус Карновского<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2,4 ммоль/л (10,0 мг/дл), абсолютное количество нейтрофилов выше верхнего контрольного предела, тромбоцитов выше верхнего контрольного предела. В эпоху монотерапии ИТК первой линии медиана выживаемости для этих групп риска составляет 43, 23 и 8 месяцев.

Рекомендуемая в настоящее время терапия первой линии при метастатическом ПКР включает либо комбинацию двух ингибиторов иммунных контрольных точек (ниволумаб плюс ипилимумаб) у пациентов из группы промежуточного или низкого риска, либо комбинацию ингибитора контрольных точек и ИТК (акситиниб плюс пембролизумаб) у пациентов из группы среднего или низкого риска. все группы риска. По сравнению с сунитинибом обе схемы улучшили выживаемость без прогрессирования, частоту объективного ответа и общую выживаемость, хотя для первой (ниволумаб плюс ипилимумаб) это не распространялось на пациентов с низким риском Международного консорциума базы данных метастатической почечно-клеточной карциномы. Положительный эффект лечения наблюдался независимо от статуса PD-L1, а статус PD-L1 в настоящее время не используется для отбора пациентов. Эти два режима не сравнивались напрямую. Пациентам, которые не могут получать или переносить ингибиторы иммунных контрольных точек, рекомендуется ИТК.

Вторая линия терапии имеет меньше доказательств и может включать ИТК, не используемые в терапии первой линии. Ингибитор mTOR не рекомендуется применять до третьей или четвертой линии. Следует отметить, что иммунотерапия также подтверждается недавними эпидемиологическими данными даже при распространенном раке с метастазами в головной мозг.65 Большинство исследований были сосредоточены на светлоклеточном ПКР. Несветлоклеточный ПКР, по-видимому, менее чувствителен к ИТК и ингибиторам mTOR, чем светлоклеточный ПКР, и пациентов следует направлять на клинические исследования, если они доступны. Последние комбинированные схемы иммунотерапии одобрены независимо от гистологии ПКР. У пациентов, не включенных в исследования, несветлоклеточный ПКР можно лечить так же, как и светлоклеточный ПКР.66

Проблемы, характерные для трансплантации почки

ПКР в донорской почке

Частота передачи ПКР от донора неизвестна. О трансплантации почек после удаления небольших опухолей ex vivo сообщалось с 1982 года.67 Систематический обзор опубликованных случаев до 2 июня017 выявил 109 таких трансплантаций.68 Большинство удаленных опухолей были ПКР (81% ), средний размер опухоли составил 2 см (диапазон 0,5–6,0 см; преимущественно<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >Возраст 60 лет или те, у кого есть проблемы с доступом к диализу и требуется согласие реципиента.68

Серия случаев восстановления почек чаще всего описывает случайно обнаруженные опухоли у живых или умерших доноров, хотя в некоторых программах трансплантации также используются почки пациентов, перенесших нефрэктомию по поводу известного ПКР. Последнее было впервые использовано австралийскими трансплантационными центрами, и в недавнем отчете суммируется, что среди 107 таких трансплантаций только 2 рецидива (1,87%) наблюдались после медианы 7 лет наблюдения, что является веским аргументом в пользу низкой онкологической смертности. риск.69 Однако большинству пациентов с небольшим ПКР требуется только частичная нефрэктомия, что исключает донорство.70 Подробности хирургической техники и мониторинга рассматриваются в других источниках.71

Не существует единого мнения относительно приемлемого размера опухоли перед восстановлением донорской почки для трансплантации, хотя в нескольких обзорах упоминается<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

Непреднамеренная трансплантация почкис необнаруженным ПКР является редким событием, и до декабря 2012 г. согласно систематическому обзору оно было зарегистрировано только у 20 пациентов.74 Хотя прогноз может быть более благоприятным, чем при передаче других типов рака, то есть более 70% реципиентов выживали по крайней мере в течение Через 24 месяца после трансплантации также существуют сообщения о вредной передаче инфекции.72 Вероятна систематическая ошибка публикации. Всемирная организация здравоохранения и Итальянский национальный центр трансплантологии рекомендуют сообщать о случаях заболевания в базу данных эпиднадзора — библиотеку NOTIFY (www.notifylibrary.org).

ПКР у кандидата на трансплантацию почки

Оценка реципиента перед трансплантацией направлена ​​на исключение рака по двум основным причинам: (1) чтобы избежать ухудшения прогноза любого рака при иммуносупрессии и (2) чтобы избежать трансплантации у пациентов с короткой продолжительностью жизни, поскольку донорские органы являются дефицитным ресурсом.29 Чтобы избежать усугубления риска раннего рецидива, обычно требуется период наблюдения между завершением лечения рака и трансплантацией (или зачислением в армию). Ранее общие рекомендации различались по периоду наблюдения от 2 до 5 лет, хотя при небольшом или случайно обнаруженном ПКР период наблюдения не требовался.75 Клиническое практическое руководство KDIGO 2020 г. по оценке и ведению кандидатов на трансплантацию почки содержит неклассифицированная рекомендация «проверять кандидатов с повышенным риском ПКР (например, диализ более или равный 3 годам, семейный анамнез рака почки, приобретенная кистозная болезнь или анальгетическая нефропатия) с помощью ультразвукового исследования».76 Также допускается длительное курение. упоминается как фактор риска. Кроме того, в руководстве указано, что опухоли почки размером менее 1 см не исключаются для трансплантации, радикально леченный ПКР < 3 см не требует периода наблюдения, а для «раннего» или «крупного и инвазивного» рака почки периоды наблюдения составляют 2 и 5. y предлагаются соответственно. Рекомендуется, чтобы онкологи, трансплантологи-нефрологи, пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, принимали участие в принятии решения о трансплантации пациентов, находящихся в стадии ремиссии рака.76

Упомянутые выше длительные периоды наблюдения недавно были поставлены под сомнение. Наша группа проанализировала случаи смерти от рецидива рака в рамках национальной программы трансплантации в Норвегии, в которой требуется только 1-y период наблюдения без рака перед трансплантацией (или зачислением в список). Мы не обнаружили связи между периодами наблюдения и смертностью от всех причин или от рака.77 Среди 100 KTRs с ПКР до трансплантации 13 умерли от рецидива ПКР после трансплантации; однако ни у одного из этих 13 пациентов не было короткого (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 лет. Аналогичные результаты были отмечены при анализе 501 пациентов со злокачественным новообразованием почек (связанной причиной терминальной стадии почки) из США.78 Период наблюдения не был связан со смертностью от рака, а общая выживаемость была лучше. с более короткими (0–2 года), чем более длинными периодами наблюдения. Кроме того, французское исследование 143 KTRs с предыдущим ПКР выявило рецидив у 13 в среднем через 3 года после трансплантации, опять же без какой-либо связи с периодом наблюдения.79 В совокупности эти публикации обнаруживают отсутствие преимуществ при назначении длительных периодов наблюдения, и что в результате длительное время диализа может ухудшить общий прогноз.