Перепрограммирование энергетического метаболизма при заболеваниях почек

Абстрактный

Почечные канальцы обладают высокой метаболической активностью, обеспечивающей транспорт растворенных веществ и другие клеточные функции. Производство энергии впочкаво многом зависит от окислительного фосфорилирования митохондрий, особенно в проксимальных канальцах. Важные изменения в путях генерации энергии и клеточном метаболизме были выявлены на ранних ипоздние стадии заболевания почек. В этом обзоре представлен краткий обзор современной литературы о центральной роли энергетического метаболизма в патофизиологии острых ихроническая болезнь почек.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ЦИСТАНШЕ ДЛЯЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК

Введение

В последние годы почечный энергетический метаболизм привлек к себе повышенное внимание. Его важная роль в патофизиологии заболеваний почек подчеркивается в доклинической и клинической литературе. В частности, все чаще демонстрируется главенство проксимального канальцевого метаболизма при острых и хронических заболеваниях почек. Как хорошо известно, проксимальные канальцы являются одними из наиболее метаболически активных сегментов нефрона и используют митохондриальное окислительное фосфорилирование для генерации АТФ, чтобы поддерживать высокие скорости канальцевого транспорта различных ионов. Предпочтительные субстраты для производства АТФ в проксимальных канальцах включают жирные кислоты, аминокислоты и лактат для образования метаболитов цикла трикарбоновых кислот (ТСА) в митохондриях.

В физиологических условиях почки фильтруют большое количество глюкозы (180 г/день). Почти все это реабсорбируется в проксимальных канальцах через натрий-глюкозные котранспортеры на апикальной стороне и высвобождается в кровоток через вспомогательные транспортеры глюкозы на базолатеральной мембране. Концентрация глюкозы в канальцах превышает концентрацию в плазме в любой момент времени, что обеспечивает облегченный транспорт из проксимальных канальцевых клеток в перитубулярные капилляры. Проксимальные канальцы также генерируют глюкозу посредством глюконеогенеза, при этом около 60% эндогенной глюкозы высвобождается в постпрандиальный период. Таким образом, проксимальные канальцы подвергаются высокому потоку глюкозы (~20 ммоль/л/мин), но имеют ограниченную способность катаболизировать глюкозу как метаболическое топливо в физиологических условиях [1]. Из трех сегментов проксимальных канальцев сегмент S3 обладает наибольшей гликолитической способностью. Другие сегменты нефронов могут использовать глюкозу в качестве субстрата, а ее катаболизм в процессе гликолиза приводит к образованию пирувата в цитозоле. Пируват может иметь разную судьбу в зависимости от наличия кислорода в окружающей среде. Он может превращаться в ацетил-КоА и транспортироваться в митохондрии для цикла ТСА в условиях нормоксии или превращаться в лактат в условиях гипоксии.

Почечный энергетический обмен и метаболическое перепрограммирование при заболеваниях почек

В последние годы измененный метаболизм был описан вразличные заболевания почек. В частности, окислению жирных кислот, гликолизу и окислительному метаболизму уделяется значительное внимание в патогенезе и патофизиологии заболеваний почек. Сообщалось об увеличении метаболического потока с активацией гликолиза, окисления жирных кислот и цикла ТСА в коре головного мозга мышей с диабетом [2]. Это сопровождалось доказательствамимитохондриальная дисфункция. Аналогичные результаты наблюдались в биоптатах почек пациентов с сахарным диабетом 2 типа при транскриптомном анализе [2]. Более того, повышенное содержание гликолитических и ТЦА-метаболитов в моче пациентов с диабетом было обнаружено и, по сути, предсказало прогрессирование заболевания [2].

Существует обширная литература о нарушении регуляции обмена веществ уполикистоз почек(ПКД) [3]. На животных моделях и в тканях почек пациентов с поликистозной болезнью почек наблюдалась повышенная активность гликолитических генов [4]. Ингибирование гликолиза 2-дезоксиглюкозой снижало цистогенез на животных моделях и клетках PKD человека [4, 5]. Помимо метаболического перепрограммирования в сторону аэробного гликолиза, при ПКП также наблюдаются изменения в метаболизме липидов. Транскриптомный и метаболомный анализ выявил снижение окисления жирных кислот в моделях ПКД [3]. Лечение фенофибратом, агонистом рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), который регулирует окисление жирных кислот, снижает кистогенез при ПКП [6]. При целевом метаболомном анализе сыворотки пациентов, участвовавших в исследовании HALT-PKD, наблюдались изменения в метаболизме жирных кислот [3].

В моделях развитого фиброза описаны сниженные ферменты и регуляторы метаболизма жирных кислот [7]. В биоптатах почек пациентов экспрессия генов, участвующих в метаболизме жирных кислот, и их регуляторов транскрипции была ниже при ХБП [7]. Интересно, что регуляторы гликолиза также были ниже вОбразцы почек с ХБП, что указывает на общее снижение почечного метаболизма. С помощью генетических и фармакологических подходов было показано, что снижение окисления жирных кислот играет причинную роль в патогенезе фиброза почек [7]. В недавнем исследовании условная и индуцируемая сверхэкспрессия ключевого фермента окисления жирных кислот, карнитинпальмитоилтрансферазы 1А (CPT1A), в почечных канальцах оказывала защитное действие на моделях фиброза с улучшением функции почек и снижением маркеров фиброза [8]. Он также увеличил число копий митохондриальной ДНК, что свидетельствует о митохондриальном биогенезе, митохондриальной биоэнергетике и уровнях АТФ.

Нарушение регуляции метаболизма также связано с различными формами ОПП [9]. Понижение уровня ферментов окисления жирных кислот постоянно наблюдается при ишемическом, нефротоксичном и сепсис-ассоциированном ОПП, как недавно было опубликовано в обзоре [10]. Нарушение окисления жирных кислот в митохондриях и пероксисомах показано как при ишемическом, так и при цисплатин-индуцированном ОПП [11, 12]. Это сопровождается накоплением свободных жирных кислот в канальцах, которые деполяризуют мембранный потенциал митохондрий и разобщают окислительное фосфорилирование [12]. Повышение регуляции факторов транскрипции, таких как PPAR, которые активируют окисление жирных кислот фармакологически (фенофибрат) и генетически (специфично для проксимальных канальцев), защищает от ОПП [11]. В модели лигирования и пункции слепой кишки (CLP) ОПП, связанного с сепсисом, мы наблюдали снижение экспрессии ферментов, ограничивающих скорость окисления жирных кислот, включая CPT 1 и 2 и ацил-КоА-оксидазу 2 [13].

Что касается метаболизма глюкозы, литература весьма разнообразна. В некоторых исследованиях наблюдалось раннее усиление различных гликолитических ферментов в течение первых 24 часов после ишемии, но не в других [10]. Сегмент S3 обладает более высокой гликолитической способностью, чем сегменты S1 и S2 проксимальных канальцев, но также является сегментом, который подвергается наибольшему повреждению после ишемии. В условиях ишемии гликолитическая способность сегмента S3 ингибируется, что приводит к гибели клеток канальцев. Сообщалось об изменении уровней глюкозы, лактата и пирувата после ишемии [14], но они могут иметь разные интерпретации, поскольку в почках происходят как утилизация глюкозы (гликолиз), так и выработка глюкозы (глюконеогенез), и это может влиять на ОПП. Фактически, через 24 часа после ишемии сообщалось о снижении экспрессии ферментов глюконеогенеза, а нарушение глюконеогенеза было продемонстрировано снижением продукции глюкозы и превращения лактата в глюкозу [15]. Снижение экспрессии некоторых глюконеогенеза и повышение экспрессии некоторых генов гликолиза также наблюдалось через 24 часа при секвенировании РНК [15].

На моделях сепсиса-ОПП было показано усиление активности гексокиназы наряду с увеличением уровней фосфоенолпирувата, пирувата и лактата [10]. Мы наблюдали увеличение экспрессии гликолитических ферментов, ограничивающих скорость, через 24 часа после CLP наряду со снижением экспрессии пируватдегидрогеназы, которая облегчает превращение пирувата в ацетил-КоА для митохондриального цикла ТСА [13]. Однако при оценке функционального гликолиза в проксимальных канальцах все параметры, включая базальный и компенсаторный гликолиз, а также гликолитическую емкость и резерв, были ниже в CLP. Это может указывать на истощение гликолиза из-за его чрезмерного потребления в качестве источника выработки энергии или нарушение доступности глюкозы для организма.гликолизпродолжать. Следовательно, детальная функциональная оценка, помимо экспрессии ферментов, может дать важную информацию о метаболических изменениях при ОПП.

Недавние исследования изучали роль метаболического перепрограммирования при переходе ОПП к ХБП, в основном с использованием животных моделей ишемии-реперфузии. Через 2 недели после ишемии, хотя несколько канальцев, казалось, восстановились, дискретные канальцы с атрофированной морфологией и окружающим фиброзом также показали самую высокую экспрессию гликолитических ферментов [14]. Это предполагает, что повышенная гликолитическая способность канальцевых клеток может быть связана с отсутствием восстановления или фенотипом неадаптивной репарации. Недавно в продольной модели ОПП с переходом к ХБП после введения аристолохиевой кислоты наблюдалось подавление нескольких генов, участвующих в гликолизе, цикле ТСА и путях окисления жирных кислот, которое сохранялось от ранних до поздних стадий [16]. Интересно, что пути биосинтеза жирных кислот активируются и связаны с гиперлипидемией, что позволяет предположить, что метаболическое перепрограммирование почек может привести к липидным аномалиям, наблюдаемым при ХБП.

Резюме и перспектива

Роль энергетического метаболизма все чаще признается в различных этиологиях заболеваний почек. Хотя недавняя литература предоставила важную информацию о нарушении регуляции и перепрограммировании энергетического метаболизма, остается несколько безответных вопросов относительно значимости, временных эффектов и адаптивного и неадаптивного воздействия ОПП и ХБП. Можно предположить, что, поскольку гликолиз обеспечивает синтез биомассы, что важно для клеточного восстановления и пролиферации, гликолитический фенотип индуцируется как адаптивный механизм после повреждения канальцев. Это может быть полезно на ранней стадии после травмы для поддержки восстановления и восстановления. Однако сохранение этого фенотипа, по-видимому, связано с усилением фиброза. Дополнительные исследования адаптивного или дезадаптивного воздействия метаболического перепрограммирования во время травм, восстановления и восстановления являются оправданными и будут способствовать разработке потенциальных терапевтических средств для борьбы с нарушением регуляции энергетического метаболизма при заболеваниях почек.

Рекомендации

1 Алсахли М, Герих Дж.Э. Почечный метаболизм глюкозы в норме и при сахарном диабете. Клиническая практика по лечению диабета. 2017; 133: 1–9.

2 Сас К.М., Каямпилли П., Бюн Дж., Наир В., Хиндер Л.М., Хур Дж. и др. Тканеспецифическое метаболическое перепрограммирование стимулирует приток питательных веществ при диабетических осложнениях. JCI-инсайт. 2016 г.; 1(15): е86976.

3 Новак К.Л., Хопп К. Метаболическое перепрограммирование при аутосомно-доминантном типе наследования.поликистоз почек: доказательства и терапевтический потенциал. Клин Дж Ам Сок Нефрол. 2020;15(4):577–84.

4 Роу И., Кьяравалли М., Маннелла В., Улиссе В., Куиличи Г., Пема М. и др. Нарушение метаболизма глюкозы при поликистозе почек определяет новую терапевтическую стратегию. Нат Мед. 2013;19(4):488–93.