Исследование прогресса синдромов болезни Альцгеймера в сочетании с моделями животных
Feb 11, 2025
Абстрактный Болезнь Альцгеймера (AD)является распространенным нейродегенеративным заболеванием. Традиционная китайская медицина эффективна в лечении рекламы. Комбинация заболевания и синдрома с моделью животных является основой и предпосылкой связанных исследований. В этой статье приведены исследования не трансгенных моделей животных AD и заболеваний AD и синдрома, комбинированных животных. Было обнаружено, что существует восемь общих не трансгенных моделей животных AD, в том числе тип старения (тип естественного старения, тип быстрого старения, индуцированный тип старения) и индуцированный инъекционный тип повреждения (модель инъекционного животного, тип повреждения тау, модель повреждения холинергического повреждения, модель нейроинфляции и модель индукционного отравления алюминия). Синдромы AD в сочетании с моделями на животных включают дефицит почек/дефицит почек/дефицит почек пустой, мокроту, блокирование мутности, отверстие для затраты на стаз крови, коллатерали, блокновое перекрытие, депрессия печени и теплоты застоя. В этой статье рассмотрены преимущества и недостатки каждого метода репликации модели, чтобы обеспечить ссылку и поддержку для будущего исследования заболевания AD и синдрома в сочетании с моделями на животных.
Ключевые слова болезни Альцгеймера; модель животных;комбинация болезней и синдрома;Исследование прогресса
Болезнь Альцгеймера (AD)является нейродегенеративным заболеванием, тесно связанным со старением, характеризующееся прогрессирующими когнитивными нарушениями и нарушениями памяти [1]. Частота рекламы увеличивается с возрастом. AD является наиболее распространенной причиной деменции, составляя от 60% до 70% случаев деменции [2]. В моей стране около 15,07 миллиона пациентов с деменцией, из которых около 9,83 миллиона являются пациентами с БА [3]. Болезнь имеет коварное начало и характеризуется постоянным прогрессированием, что серьезно влияет на качество жизни пациента и накладывает огромное экономическое бремя для семьи и общества пациента [4].
Эксперименты на животных являются важной движущей силой для развития медицины и моста между основной и клинической медициной. Установление правильной модели животных является незаменимой экспериментальной основой и предпосылкой для проведения экспериментов на животных. В настоящее время обычно используемые модели животных AD примерно разделены на четыре типа: «тип старения, индуцированный инъекционный тип, трансгенный тип и комбинированный тип» [5].
Новые травяные добавки Cistanche для болезни Антицгеймера (AD
Комбинированная модель животных с синемом заболевания является производным продуктом, разработанным под руководством комбинации идей традиционной дифференциации китайской медицины и современных медицинских теорий. Характеристики модели заключаются в том, что она повторяет те же или аналогичные факторы, что и заболевания человека и синдромы у животных, и моделируя информацию, связанную с «болезнью» и «синдромом». Это более убедительно, чем животные модели простой «болезни» или простого «синдрома» [6]. Чтобы дополнительно изучить механизм действия традиционной китайской медицины при лечении AD и оценить эффективность традиционной китайской медицины, создание стандартизированной модели животных с синемомом заболеваний является важным средством способности способствовать модернизации традиционной китайской медицины и имеет большое значение [7]. Следовательно, в этой статье систематически рассматриваются методы подготовки общих не трансгенных моделей животных AD и их соответствующие преимущества и недостатки. Исходя из этого, он суммирует существующие модели с сининдомом AD-синрома, комбинированные модели на животных, и суммирует их методы строительства, модели оценки и т. Д., Чтобы обеспечить ссылку на исследования на синромных моделях животных и обеспечить модель животных для будущих исследований TCM по AD (рис. 1).
Рисунок 1 Общая модель не трансгенных животных и синхронизированных животных
ТАБЛИЦА1 Сводка характеристик не трансгенных моделей животных AD
1.1 Животные модели старения AD
AD является нейродегенеративным заболеванием, тесно связанным со старением. Очень важно построить модель животных, которая похожа на старение и согласуется с клиническими проявлениями пожилых пациентов для дальнейшего изучения старения. В настоящее время модели на животных общего старения включают три типа: «естественный тип старения, тип быстрого старения и индуцированный старение».
1.1.1 Натуральное старение типа
Объявление распространено у людей старше 65 лет [21]. Модели естественного старения обычно используют мышей и крыс. Возраст старших мышей составляет от 12 до 20 месяцев, возраст крыс в раннем возрасте составляет от 21 до 26 месяцев [22], а возраст крыс позднего возраста составляет от 30 до 32 месяцев [23]. Модель естественного старения показывает снижение обучения и способностей к памяти, что сопровождается атрофией нейронов мозга, что согласуется с клиническими проявлениями пожилых пациентов [5]. По сравнению с нечеловеческими приматами, эксперименты с грызунами имеют более короткий экспериментальный цикл, являются относительно экономичными и экономят время и усилия [8]. Недостаток заключается в том, что на естественных стареющих моделях животных не могут моделировать все проявления AD и подвержены смерти во время эксперимента. Например, Lu Xia et al. [9] обнаружили, что белок тау с высокой молекулярной массой в сером веществе, белом веществе и спинном мозге у крыс в возрасте 24 месяцев. Они также обнаружили, что содержание тау средней молекулярной массы в сером веществе и белом веществе этих крыс было значительно выше, чем у взрослой группы, что может быть компенсаторным ответом на процесс старения. Gao Lin et al. [10] обнаружили, что способность к памяти пожилых крыс (старше 12 месяцев) была нарушена, а большое количество 1-42 было отложено в гиппокампе, сопровождаемое усадкой или потерей нейронов и проникновением глиальных клеток.
1.1.2 Тип быстрого старения
Ускоренная старение мыши (SAM) получена из инбридинга мышей AKR/J и разделена на девять субстраций. Среди них SAMP8 является широко признанной моделью старения. Его мозговая ткань содержит большое количество осажденного амилоидного -белка (а), что указывает на то, что модель SAMP8 имеет характеристики, аналогичные основным патологическим изменениям AD. Следовательно, это относительно зрелая модель для изучения AD [24] и часто используется при изучении обучения и дефицита памяти и механизмов, связанных с старением [25-26]. Мыши SAMP8 показали признаки старения, такие как выпадение волос в возрасте 4 месяцев. В возрасте 5 месяцев снижение количества нейронов, аномального метаболизма нейротрансмиттера и атрофия нервных клеток наблюдалось у мышей. В то же время произошли такие изменения, как снижение способности к обучению и памяти и когнитивные нарушения. В возрасте 8 месяцев появились изменения в дендритах, синапсах и нейронах, которые согласуются с клиническими характеристиками и невропатологическими изменениями пациентов с БА. Тем не менее, его короткий жизненный цикл, высокая цена и сложные механизмы делают его непригодным для долгосрочных исследований и исследований на одном месте.
Исследование механизма [27-28]. Zan Shujie et al. [11] обнаружили, что мыши SAMP8 показали признаки нарушения пространственного обучения и кратковременной памяти в возрасте 4 месяцев, и выражение 1-42 в гиппокампе значительно увеличилась. Duan Liqi et al. [29] установили быструю стареющую модель мыши SAMP8 и обнаружили, что введение отваров XIXIN улучшило их пространственное обучение и способности памяти и уменьшило генерацию и осаждение 1-42 в тканях гиппокампа и толстой кишки.
1.1.3 индуцированное старение
Индуцированный тип старения-это модель животных AD, в которой метаболические нарушения индуцируются подкожным или внутрибрюшинным инъекцией D-галактозы (D-GAL) для индуцирования старения. Этот метод моделирования имеет преимущества низких экспериментальных затрат, стабильных экспериментальных результатов, простого метода моделирования, короткого времени моделирования и высокой повторяемости, и широко используется учеными дома и за рубежом [30]. Например, Yu et al. [31] использовали индуцированную D-GAL модель стареющего крыс и обнаружили, что задержка побега модельных крыс была продолжена, и время, когда они оставались в целевом квадранте, было уменьшено после тестирования водного лабиринта Морриса. В дополнение к вышеуказанным преимуществам, использование D-GAL для построения стареющей модели AD по-прежнему имеет недостатки длительного цикла моделирования, у животных, скорее всего, развиваются другие заболевания или умирают во время моделирования, и не существует характерной патологии, связанной с AD, такой как осаждение в ткани мозга [32]. Следовательно, он часто используется для создания композитной модели и для построения модели животного AD вместе с другими методами индукции. Например, Qu Yan et al. [12] установили модель AD, объединив подкожную инъекцию D-GAL с инъекцией 1-42 олигомеров в гиппокамп. Результаты показали, что модель мышей показали, как тревожное поведение и нарушение пространственной учебной памяти и эпизодической памяти. Кроме того, существуют также композитные методы моделирования, такие как D-GAL в сочетании с олигомерами, D-GAL в сочетании с хлоридом алюминия (ALCL3) и D-GAL в сочетании с нитритом натрия [33], что может преодолеть ограничения одной модели, которая не может имитировать все патологические манифесты AD.
1.2 Модель животных, вызванных инъекцией.
Этиология и патогенез AD являются относительно сложными. Основываясь на различном патогенезе, было предложено несколько гипотез, включая гипотезу, аномальное фосфорилирование гипотезы белка тау, холинергическую гипотезу, гипотезу воспалительного повреждения и гипотеза отравления алюминия [34]. На основании полного понимания этиологии и патогенеза AD, создание модели животных AD, которая тесно связана с гипотезой заболевания, имеет большое значение для оценки лечения и передовых исследований AD.
1.2.1 Модель инъекционного животного
Патогенез AD является сложным и включает множественные патогенные факторы, среди которых гипотеза A занимает доминирующее положение среди текущих гипотез [35]. Осаждение может вызвать каскадную реакцию, способствовать структурной дегенерации нейрональных сетей, вызывает синаптическое повреждение и потерю нейронов и вызывает необратимую атрофию нейронов и нейродегенерацию в мозге, что является ключевым фактором, вызывающим AD [36]. А -индуцированная модель AD животных в основном включает инъекцию фрагментов в определенные области мозга животных, чтобы вызвать осаждение. Обычно введенные области мозга включают гиппокамп и боковые желудочки. Например, Zhang Jingfan et al. [13] воспроизводили модель AD крысы путем инъекции 5 мкл раствора 1-42 (10 мкг) в двусторонний гиппокамп крыс. После репликации результаты теста на водную лабиринта Морриса показали, что задержка побега модельных крыс была значительно продлена по сравнению с пустой группой, и количество раз, когда платформа была пересечена, и время, проведенное в квадранте платформы, было значительно уменьшено;
В то же время окрашивание гематоксилином-эозином (HE) показало, что количество нейронов у реплицированных модельных крыс было снижено, а некоторые ядра клеток показали усадку; Большое количество положительных клеток также наблюдалось в области CA1 гиппокампа. Приведенные выше результаты исследования показывают, что инъекция 1-42 может вызвать осаждение, повреждение нейронов гиппокампа и нарушение способностей к обучению и памяти у крыс. Модель A -индуцированная -это острая травма, которая может быстро создать патологическую модель AD. Повторные инъекции необходимы для достижения стабильности. Кроме того, неправильная инъекция может легко привести к накоплению в месте инъекции, что приведет к чрезмерным местным концентрациям и локальному повреждению.
1.2.2 Повреждение белка тау
Белок тау, гиперфосфорилированный тубулин, играет важную роль в апоптозе нейронов AD. Гипотеза аномального фосфорилирования белка тау утверждает, что перефосфорилированный белок тау теряет свою способность связываться с микротрубочками и теряет свою первоначальную функцию. Перфосфорилированные агрегаты белка тау в клетках в форме двойных спиральных филаментов, прямых филаментов и запутанных скелетов с образованием внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (NFT), которые в конечном итоге приводят к дегенерации нейронов и смерти, таким образом, образуя AD [37]. Внутренняя инъекция белка тау может продуцировать NFTS-подобные структуры и ускорять образование связанных патологических характеристик у мышей AD Model [38-39]. Преимущества и недостатки инъекционного белка тау для воспроизведения модели AD такие же, как и при инъекции a. Кроме того, в настоящее время широко используется внутримозребовая инъекция ингибиторов фосфатидной кислоты, таких как окадаиновая кислота, что также может привести к гиперфосфорилированию белка тау. Гиперфосфорилированный белок тау присутствует в NFT в нейронах, что является важной патологической особенностью AD [40]. Этот метод моделирования имеет характеристики простой работы, низкой стоимости и короткого цикла моделирования [41], но в модели отсутствуют амилоидные поражения.
Например, çakır et al. [14] инъецировали окадаиновую кислоту в двусторонние желудочки крыс, чтобы воспроизвести модель AD. Результаты показали, что уровни каспазы -3, фосфорилированного тау- (Ser396), A, фактора некроза опухоли- (TNF-) и интерлейкина -1 (IL -1) в коре головного коры и Hippocampal Ca3 областей кровей модели были увеличены. Эксперимент по водяному лабиринту Морриса показал, что инъекция окадаиновой кислоты может ухудшить вероятность пространственной памяти крыс.
1.2.3 Модель повреждения холинергической системы
Холинергическая система отвечает за регулирование способностей организма и памяти, а появление и развитие AD тесно связаны с нарушениями в этой системе. Обычно используемые химические агенты, которые повреждают холинергическую систему, включают колхизин и скополамин. В этой модели отсутствуют типичные патологические характеристики AD, и некоторые химические агенты, которые повреждают холинергическую систему, имеют обратимые эффекты, что несовместимо с необратимым неврологическим повреждением AD [42]. Колкалоид представляет собой алкалоид, полученный из семян растения Colchicum. Внутрицеребровентрикулярная инъекция колхицина может вызвать прогрессирующие нарушения памяти и нейродегенерацию у крыс, что характерно для спорадической модели AD [43]. Lakshmisha et al. [15] использовали колхицин для индукции модели AD AD для оценки влияния ресвератрола и ресвератрола в сочетании с донепезилом на численную экспрессию микроглии и астроцитов в лобной доле и гиппокампе модельных крыс. Результаты показали, что количество микроглии у крыс модели AD было значительно увеличено. Сил и др. [16] обнаружил, что внутриметробная инъекция колхицина может вызвать мозговой
Дегенерация нейронов лошадей и нейровоспалительный ответ, а также увеличение дегенерации нейронов согласуется с увеличением нейровоспалительного ответа в этой области, что позволяет предположить, что эта модель крыса может служить спорадической моделью AD.
Холинергическая гипотеза утверждает, что холинергический дефицит, вызванный потерей холинергических клеток, и восстановлением ацетилхолина (ACH) является важной причиной ранней AD [{0}}]. Скополамин представляет собой антагонист М-холинергического рецептора, который может пересекать гематоэнцефалический барьер, чтобы достичь нервного центра и связываться с М-рецепторами в центральной нервной системе, тем самым блокируя связывание рецепторов с ACh, ингибируя функцию центральной нервной системы, вызывая хлолинергические расстройства и, в конечном итоге, приводя к манифуциям, таким как обучение, и память на emySfccmion, и, в конечном итоге, приводя к манифуциям, таким как обучение, и память на emySfccction, и, в конечном итоге, приводят к манифуциям, таким как обучение и память e-dyS-функции. Скополамин является одним из наиболее широко используемых методов для создания моделей AD. Он может ингибировать обучение и память в краткосрочной перспективе, но его эффект не селективен и не может точно идентифицировать тип рецептора в конкретной области мозга. В нем также не хватает характерных патологических изменений AD, таких как гиперфосфорилирование белка тау и осаждение [48]. Yerraguravagari et al. [17] использовали скополамин для воспроизведения модели AD крысы с обучением и нарушениями памяти и обнаружили, что способности к обучению и памяти реплицированных модельных крыс были значительно снижены, уровни холинэстеразы были значительно увеличены, а нейротрофический фактор, полученный из мозга (BDNF), снизился. В дополнение к двум химическим агентам, которые повреждают холинергическую систему, упомянутую выше, несколько исследователей использовали иммунотоксин 192- Igg-сапорин, чтобы установить модель AD повреждения холинергической системы [49].
1.2.4 Модель нейровоспаления
В настоящее время все больше и больше исследований показали, что нейровоспаление также играет решающую роль в возникновении и развитии других дегенеративных заболеваний, таких как AD [2,50]. Модель нейровоспаления AD в основном основана на модели клеток. Микроглия и астроциты являются важными медиаторами нейровоспаления. Активация и пролиферация этих двух клеток происходят до образования A и NFT [51]. Модель нейровоспаления AD в основном индуцируется липополисахаридом (LPS) и стрептозоцином (STZ). LPS-это классический воспалительный агент и компонент внешней клеточной стенки грамотрицательных бактерий [52-53]. Если LPS попадает в организм человека или мозг, это вызывает воспаление и действует как эндотоксин, тем самым способствуя амилоидной патологии, патологии тау и активации микроглии, что приводит к нейродегенерации при AD [54].
Xie et al. [18] установили модель нейровоспаления путем внутрибрюшинной инъекции LPS. Результаты показали, что микроглия в мозговой ткани модельных крыс была активирована, и уровни IL -1, TNF- и IL {{3} в ткани мозга были увеличены, что указывает на то, что модель нейроинфляции была успешно воспроизведена. Спонтанная активность, новое распознавание объектов и эксперименты по водным лабиринту Морриса показали, что у модели крыс были нарушенные способности к обучению и памяти.
STZ - это производное нитросомочи. Низкая доза инъекция STZ может нарушать гомеостаз передачи сигналов инсулина в мозге, что приводит к нарушениям энергетического метаболизма, осаждению в мозге, гиперфосфорилировании тау [55] и нейровоспалению [56], которые представляют собой патологические изменения, аналогичные спорадическим AD. Это также может вызвать нарушение обучения и способностей к памяти и когнитивных нарушений [57]. Было показано, что модель AD, индуцированная интрацеребровентрикулярной инъекцией STZ, увеличивает уровни провоспалительных факторов, таких как TNF-, IL -1, и IL -6 в мозге [58] и повышают ядерный фактор-κB (NF-κB) [59]. Тем не менее, этот метод моделирования также имеет такие недостатки, как нестабильное показатель успеха моделирования и высокий уровень смертности во время моделирования [60]. Gáll et al. [19]
В 2015 году симптомы AD были индуцированы у крыс Wistar в результате интрацеребровентрикулярной инъекции STZ. Результаты открытого поля, новое распознавание объектов и тесты радиального лабиринта Arm показали, что модель крысы показали когнитивно -поведенческое снижение и значительное повышение уровня астроцитов в гиппокампе.
1.2.5 Индукционная модель отравления алюминиевым отравлением
«Гипотеза отравления алюминия» утверждает, что алюминий является нейротоксичным и может повредить нейроны после входа в мозг, а также снижение функции холинергической нервной системы и способностей к обучению и памяти [61]. Кроме того, алюминиевый может полимеризоваться с помощью мозга, тем самым вызывая большое количество свободных радикалов кислорода, способствуя перекисному окислению липидов, что приводит к повреждению мембраны нейронов гиппокампа и вызывает когнитивную дисфункцию [62]. Модели отравления алюминия обычно устанавливаются в результате внутричерепной или подкожной инъекции ALCL3 у крыс. Есть также несколько исследований, которые имитируют модели отравления алюминиевым отравлением путем перорального введения ALCL3. Эта модель проста, недорогая, имеет высокий уровень успеха и низкий уровень смертности. Это также имеет большое значение в выявлении ранних диагностических маркеров для AD и дальнейшей формулирования стратегий для предотвращения и лечения AD. Тем не менее, модель отравления алюминия может показать только одну патологическую функцию AD и обычно должна сочетаться с другими методами моделирования для ускорения образования патологии AD. Например, Cheng Houzhi et al. [20] Крысам питались ALCL3 в течение 3 месяцев подряд. Результаты эксперимента по навигазированному навигазированному лабиринту Морриса показали, что у модельных крыс была плохая траектория движения и отклонялась от платформы, что указывает на то, что модель животных, отравляющего хроническое алюминия, оказывает токсическое влияние на организм и может вызывать такие симптомы, как снижение функции обучения и когнитивной дисфункции.
