Прогресс исследований механизма действия ионов меди и фиброза почек в 2023 году

Хроническая болезнь почек (ХБП) — это нарушение структуры или функции почек, вызванное различными причинами и продолжающееся более 3 месяцев. Независимо от причины ХБП характеризуется прогрессирующей потерей нефронов, микрососудистым повреждением, снижением регенеративной способности, воспалением, окислительным стрессом и метаболическими изменениями, что в конечном итоге приводит к почечной недостаточности и терминальной стадии заболевания почек. Эпидемиологические исследования показывают, что с 1990 по 2019 год распространенность ХБП значительно выросла с 6,7% до 10,6%. Среди них от 10% до 15% пациентов с ХБП прогрессировали до терминальной стадии почечной недостаточности и требовали пожизненного лечения диализом, что принесло большой вред обществу и семьям. Неся тяжкое бремя [1-2]. Фиброз почек является частым патологическим признаком и окончательным проявлением ХБП. Его морфологические характеристики включают гломерулосклероз, атрофию почечных канальцев, интерстициальное хроническое воспаление и образование рубцов. Это вызвано чрезмерным отложением компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген. К [2~3]. Исследования фиброза почек всегда были горячей точкой в ​​исследованиях ХБП, и более 50% исследований каждый год фокусируются на фиброзе почек.

Нажмите на Цистанхе при заболевании почек

Медь является важным микроэлементом для организмов. Как кофактор или структурный компонент ферментов, он участвует в различных жизненных процессах, таких как удаление свободных радикалов, синтез соединительной ткани, образование пигментов, иммунная регуляция и синтез нейромединов [4–5]. Медь имеет строгие механизмы всасывания, распределения и метаболизма в организме. Внеклеточные ионы меди существуют в форме Cu(II) и могут напрямую связываться с переносчиком двухвалентного металла 1, но эти ионы меди не могут напрямую использоваться клетками [6]. Обычно считается, что разные типы клеток имеют схожие пути поглощения меди. Две редуктазы 6-трансмембранных эпителиальных антигенов простаты человека 2 и 3 ответственны за восстановление Cu (II) на поверхности клеток млекопитающих до Cu (I). )[7]. Затем Cu(Ⅰ) может связываться с переносчиком меди 1 (CTR1) и переноситься в клетку.

Три основных белка транспортируют ионы меди к субклеточным органеллам: (1) Супероксиддисмутаза 1 медный шаперон, который может доставлять медь к SOD1. (2) медный шаперон цитохром с-оксидазы (COX17) перемещается между цитоплазмой и митохондриями, транспортируя медь к цитохромоксидазе двумя путями; один транспортирует ионы меди к цитохромоксидазе, недостающему белку 1 или 2, оба белка расположены на внутренней мембране митохондрий, и они переносят ионы меди к медь-А-сайту субъединицы 2 цитохром с-оксидазы; другой перейдет на белок сборки цитохрома с-оксидазы, цитохром c. Белок сборки оксидазы может доставлять ионы меди в сайт меди B субъединицы 1 цитохрома с-оксидазы [8]. Исследования показали, что белок, который транспортирует ионы меди из цитоплазмы в митохондрии, представляет собой неопознанный белок анионов меди [9]. (3) Антиоксидантный белок-переносчик меди 1 может принимать ионы меди, доставляемые CTR1, и транспортировать их в аппарат Гольджи. Ионы меди, попадающие в Гольджи, затем доставляют медь медным ферментам, расположенным в Гольджи, через пептид АТФазы, транспортирующий ионы меди, и пептид АТФазы, транспортирующий ионы меди, в основном включая тирозиназу [10] и супероксиддисмутазу 3 [11], LOX [12] и т. д. Когда в клетке слишком много ионов меди, пептид АТФазы, транспортирующий ионы меди, или пептид АТФазы, транспортирующий ионы меди, могут перемещаться к клеточной мембране, вытесняя избыток ионов меди из клетки и поддерживая внутриклеточный гомеостаз меди [13].

Ионы меди связаны с возникновением и развитием фиброза в различных органах. При фиброзе различных органов содержание ионов меди в тканях увеличивается. Ван и др. обнаружили, что перегрузка ионами меди вызывает образование митохондриальных активных форм кислорода, способствуя экспрессии генов, связанных с фиброзом, и дифференцировке миофибробластов [14]. Накопление меди в митохондриях кардиомиоцитов вызывает повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома С и апоптоз клеток, что в дальнейшем приводит к повреждению сердца и усугубляет фиброз сердца [15]. При болезни Вильсона ионы меди аномально накапливаются в митохондриях. При использовании хелаторов меди пеницилламина или метанектина структура и функция митохондрий значительно улучшаются, а фиброз печени уменьшается [16]. Ионы меди в плазме значительно повышены у больных с почечной недостаточностью, что указывает на то, что ионы меди в определенной степени накапливаются в организме при нарушении функции почек [17]. Аналогично, на модели диабета у крыс использование селективных хелаторов ионов двухвалентной меди может ингибировать активацию аномального трансформирующего фактора роста 1 (TGF- 1) и улучшать фиброз почек [18]. Однако механизм, посредством которого ионы меди вызывают нарушение функции почек и фиброз почек, неизвестен.

Исследования нашей исследовательской группы в основном сосредоточены на роли ионов меди и связанных с ними путей при фиброзе почек. Предыдущие исследования показали, что содержание ионов меди в плазме значительно увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью, что указывает на то, что ионы меди в определенной степени накапливаются в организме при нарушении функции почек [17]. Мы провели предварительное расследование по этому поводу. Мы обнаружили, что на крысиной модели фиброза почек, вызванного односторонней обструкцией мочеточника, содержание меди в ткани почки было значительно увеличено; экспрессия CTR1 была увеличена как в моделях фиброза, так и в почечной ткани пациентов с почечным фиброзом. Аналогичные результаты были обнаружены в эпителиальных клетках и фибробластах почечных канальцев, обработанных TGF- 1-. Механически усиление CTR1 зависит от сигнального пути TGF- 1-Smad3, а результаты иммунопреципитации хроматина также доказали, что Smad может связываться с промотором CTR1 в почечных фибробластах. Повышенный CTR1 вызывает повышенный внутриклеточный приток меди. Повышенное содержание внутриклеточных ионов меди активирует лизилоксидазу (LOX), усиливая сшивку коллагена и эластина, тем самым способствуя фиброзу почек. Использование хелатора ионов меди тетратиомолибдата аммония или подавления CTR1 для снижения внутриклеточных ионов меди может улучшить фиброз почек, вызванный односторонней обструкцией мочеточника, и ингибировать активацию почечных фибробластов, индуцированную TGF- 1. Таким образом, внутриклеточное накопление меди активирует LOX и способствует сшиванию коллагена и эластина, что приводит к усилению фиброза почек. Ингибирование внутриклеточной перегрузки медью может быть потенциальным способом уменьшения фиброза почек [5]. Однако при фиброзе почек распределение внутриклеточных ионов меди неизвестно.

17 марта 2022 года исследователь опубликовал исследовательскую работу, посвященную смерти меди, в ведущем международном академическом журнале Science [19]. Это исследование на клетках человека подтверждает, что медь-зависимая гибель клеток представляет собой новый тип гибели клеток, который отличается от известных механизмов гибели клеток. Когда известные методы гибели клеток (такие как апоптоз, пироптоз, ферроптоз) блокируются, некроз и т. д.), ионы меди все равно могут вызывать гибель клеток. Исследовательская группа назвала этот метод гибели клеток — медная смерть. Исследовательская группа также раскрыла механизм смерти меди. Эта медь-зависимая гибель клеток происходит за счет прямого связывания ионов меди с жирно-ацилированными компонентами в цикле трикарбоновых кислот при митохондриальном дыхании, что приводит к агрегации жирно-ацилированных белков и последующему снижению экспрессии белков железо-серного кластера, вызывая протеотоксичность. стресс и, в конечном итоге, гибель клеток.

Митохондрии являются не только важными резервуарами меди, но и основными органеллами, утилизирующими медь, внутри клетки. Потому что клеткам почечных канальцев требуется большое количество АТФ для поддержания жидкости в организме и кислотно-щелочного баланса. Следовательно, почки богаты митохондриями. Предыдущие исследования показали, что апоптотические эпителиальные клетки канальцев могут способствовать фиброзу почек посредством паракринных профибротических факторов или иммунных ответов. Апоптоз делится на эндогенный и экзогенный пути, и митохондрии играют центральную роль в процессе эндогенного апоптоза клеток. О связи между перегрузкой медью в митохондриях эпителиальных клеток почечных канальцев и функцией митохондрий, клеточным апоптозом и фиброзом почек не сообщалось. Роль и регуляторный механизм гомеостаза меди в митохондриях требуют выяснения.

Наше последнее опубликованное исследование доказывает, что накопление ионов меди влияет на активность IV комплекса дыхательной цепи митохондрий, вызывая повреждение клеток и усугубляя фиброз почек [20]. Структура митохондрий может быть улучшена после лечения хелаторами ТМ. Настоящее исследование посвящено повреждению митохондрий, опосредованному перегрузкой ионов меди в митохондриях, выяснению конкретных механизмов, с помощью которых накопление ионов меди в митохондриях в условиях фиброза участвует в структурных и функциональных повреждениях митохондрий, апоптозе клеток и фиброзе почек путем ингибирования активности дыхательных путей. цепной комплекс IV. Молекулярные механизмы. В то же время это исследование изучает важную роль высокоэкспрессированного переносчика меди COX17 в уменьшении внутримитохондриальной перегрузки и расширяет понимание раннего компенсаторного механизма фиброза почек.

Хотя повышенное содержание ионов меди может вызывать различные формы и разную степень повреждения клеток, стоит отметить, что исследования доказали, что умеренная клеточная гибель меди может облегчить фиброз легких путем ингибирования активации фибробластов [21]. Таким образом, взаимосвязь и механизм влияния между перегрузкой ионами меди и фиброзом почек заслуживают дальнейшего изучения.

Как цистанхе лечит заболевание почек?

Цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний, включая заболевания почек. Его получают из высушенных стеблей Cistanche Deserticola, растения, произрастающего в пустынях Китая и Монголии. Основными активными компонентами цистанхе являются фенилэтаноидные гликозиды, эхинакозид и актеозид, которые, как обнаружено, оказывают благотворное влияние на здоровье почек.

Заболевание почек, также известное как заболевание почек, представляет собой состояние, при котором почки не функционируют должным образом. Это может привести к накоплению отходов и токсинов в организме, что приводит к различным симптомам и осложнениям. Цистанхе может помочь в лечении заболеваний почек посредством нескольких механизмов.

Во-первых, было обнаружено, что цистанхе обладает мочегонными свойствами, что означает, что она может увеличить выработку мочи и помочь выводить отходы из организма. Это может помочь снизить нагрузку на почки и предотвратить накопление токсинов. Способствуя диурезу, цистанхе может также помочь снизить высокое кровяное давление, частое осложнение заболеваний почек.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает антиоксидантным действием. Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между выработкой свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания почек. Они помогают нейтрализовать свободные радикалы и уменьшить окислительный стресс, тем самым защищая почки от повреждения. Фенилэтаноидные гликозиды, обнаруженные в цистанхе, особенно эффективны в удалении свободных радикалов и ингибировании перекисного окисления липидов.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе оказывает противовоспалительное действие. Воспаление является еще одним ключевым фактором в развитии и прогрессировании заболевания почек. Противовоспалительные свойства цистанхе помогают снизить выработку провоспалительных цитокинов и ингибировать активацию обязательных путей воспаления, тем самым облегчая воспаление в почках.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает иммуномодулирующим действием. При заболевании почек иммунная система может быть нарушена, что приводит к чрезмерному воспалению и повреждению тканей. Цистанхе помогает регулировать иммунный ответ, модулируя выработку и активность иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги. Эта иммунная регуляция помогает уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее повреждение почек.

Более того, было обнаружено, что цистанхе улучшает функцию почек, способствуя регенерации клеток почечных трубок. Эпителиальные клетки почечных канальцев играют решающую роль в фильтрации и реабсорбции продуктов жизнедеятельности и электролитов. При заболевании почек эти клетки могут быть повреждены, что приводит к нарушению функции почек. Способность цистанхе способствовать регенерации этих клеток помогает восстановить правильную функцию почек и улучшить общее состояние почек.

Помимо прямого воздействия на почки, было обнаружено, что цистанхе оказывает благотворное влияние на другие органы и системы организма. Такой целостный подход к здоровью особенно важен при заболевании почек, поскольку это заболевание часто поражает несколько органов и систем. Было доказано, что че оказывает защитное действие на печень, сердце и кровеносные сосуды, которые обычно страдают от заболеваний почек. Способствуя здоровью этих органов, цистанхе помогает улучшить общую функцию почек и предотвратить дальнейшие осложнения.

В заключение отметим, что цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения заболеваний почек. Его активные компоненты обладают мочегонным, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенеративным действием, что способствует улучшению функции почек и защите почек от дальнейшего повреждения. , цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы, что делает его целостным подходом к лечению заболеваний почек.