Обзор вариантов лечения распространенного почечно-клеточного рака: есть ли еще место для монотерапии ингибиторами тирозинкиназы (TKI)

АБСТРАКТНЫЙ

Почечно-клеточная карцинома (ПКР) представляет собой весьма гетерогенную группу опухолей почек, построенных на различных генетических и эпигенетических механизмах и молекулярных путях. Таким образом, реакция на лечение значительно различается у разных пациентов, добавляя дополнительный уровень сложности к и без того сложному процессу принятия терапевтических решений. Последнее десятилетие принесло беспрецедентный сдвиг в медицинском подходе к распространенному или метастатическому ПКР; на самом деле, комбинации на основе иммунотерапии значительно изменили терапевтический арсенал и клинические результаты этих пациентов. Международные руководящие комитеты быстро приняли эти стратегии в качестве новых стандартов лечения. Однако эта повышенная эффективность достигается за счет переносимости с предсказуемым негативным влиянием на качество жизни пациентов. Более того, подгрупповой и постфактум анализ крупных клинических испытаний показал, что не все пациенты в равной степени получают пользу от этих инновационных подходов. В этом контексте группа экспертов по раку почки встретилась и обсудила состояние дел в этой области, уделив особое внимание целесообразности использования монотерапии ингибитором тирозинкиназы (TKI) против ангиогенеза для лечения определенных подгрупп пациентов. с РЦК. В этой статье рассматриваются основные темы, которые считались уместными для обсуждения, и устанавливается профиль пациентов, для которых монотерапия ИТК остается разумным передовым вариантом, позволяющим избежать чрезмерного лечения и ненужного воздействия токсичности, связанной с лечением.

Ключевые слова

Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак (мПКР); ингибитор иммунных контрольных точек (ICI); Монотерапия; Ингибитор тирозинкиназы (TKI).

Нажмите здесь, чтобы узнать, что такое Cistanche

ВВЕДЕНИЕ

Почечно-клеточная карцинома (ПКР) представляет собой гетерогенную группу злокачественных новообразований, на долю которых приходится 2% диагнозов и смертей от рака в мире [1]. Связанная с несколькими факторами риска, характерными для так называемого современного общества, заболеваемость ПКР быстро растет в развитых странах, занимая в настоящее время седьмое место среди новообразований в этих регионах [1, 2]. Следует отметить, что ПКР имеет самый высокий уровень летальности среди урологических новообразований; в то время как общая 5-выживаемость составляет 76%, это значение резко падает до 12% у пациентов с IV стадией заболевания [1]. Кроме того, примерно у 30 % пациентов с впервые диагностированным ПКР имеются метастазы, в то время как у 20–50 % пациентов, получающих лечение по поводу локализованного заболевания, в конечном итоге возникает рецидив и прогрессирует до метастатической стадии [1, 3]. Важно отметить, что адъювантные терапевтические альтернативы еще не одобрены для этой ситуации в Европе.

Показатели заболеваемости ПКР и смертности сильно различаются в зависимости от его подтипа; фактически ПКР включает группу независимых гистологических образований, которые характеризуются характерными генетическими и эпигенетическими изменениями и молекулярными путями, и поэтому они реагируют на системную терапию [4, 5]. Наиболее распространенным подтипом ПКР является светлоклеточный, на долю которого приходится 70–75 процентов всех случаев. С генетической точки зрения этот подтип характеризуется потерей короткого плеча хромосомы 3, кодирующего ген супрессии опухоли VHL (фон Хиппель-Линдау) [4, 6, 7]. Другие формы ПКР обычно группируются под общим термином: несветлоклеточные подтипы. Среди них папиллярный вариант имеет самую высокую заболеваемость, составляя 15 процентов всех случаев рака почки [4, 6, 8]. Хромофобный ПКР, встречающийся в 5–10% всех случаев, обычно протекает вяло, хотя после метастазирования его особенно трудно лечить [4, 6, 7]. Карцинома собирательных протоков и медуллярная карцинома почки составляют менее 5% всех случаев ПКР. Эти редкие подтипы часто агрессивны и, как правило, устойчивы к большинству вариантов системной терапии, доступных на сегодняшний день [6, 7]. Наконец, около 5% всех случаев ПКР имеют саркоматоидные признаки; саркоматоидный ПКР обычно симптоматичен и очень агрессивен, и его исходы, как правило, хуже, чем у несаркоматоидных случаев [9, 10].

Известно, что даже среди светлоклеточного подтипа распространенный или метастатический ПКР (мПКР) является весьма гетерогенным с точки зрения клинического прогрессирования и результатов лечения. По этой причине было разработано несколько моделей прогностического риска, две из которых наиболее часто используются: модель Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) и модель Международного консорциума баз данных mRCC (IMDC). Модель MSKCC была основана на ретроспективном анализе 463 пациентов с мПКР, получавших интерферон-а, у которых авторам удалось выявить пять факторов риска: низкий уровень работоспособности по Карновскому (менее 80 процентов), высокий уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке (выше 1,5). превышает верхнюю границу нормы), низкий гемоглобин (ниже нижней границы нормы), высокий скорректированный уровень кальция в сыворотке (выше 10 мг/дл) и короткий период между первоначальным диагнозом и началом системной терапии (менее 1 года) [11]. ]. Затем пациенты были разделены на три категории в соответствии с количеством присутствующих факторов риска: те, у кого не было факторов риска, были классифицированы как благоприятный риск; лица с одним или двумя факторами риска были отнесены к промежуточному риску; и те, у кого было три или более факторов риска, были классифицированы как низкий риск. Соответственно медиана общей выживаемости (ОВ) составила 30, 14 и 5 мес в каждой из этих групп соответственно [11]. IMDC был разработан несколько лет спустя на основе ретроспективного анализа 645 пациентов с мПКР, получавших терапию, нацеленную на сосудистую сеть опухоли. Авторы IMDC сохранили четыре фактора риска MSKCC: низкий уровень работоспособности по Карновскому (менее 80 процентов), высокий скорректированный кальций в сыворотке (выше верхней границы нормы), низкий гемоглобин (ниже нижней границы нормы) и короткий период между диагноз и начало системной терапии (менее 1 года) и добавление высокого уровня нейтрофилов и тромбоцитов (выше верхней границы нормы) [12]. Через 2 года 75% пациентов с благоприятным риском были еще живы, как и 53% пациентов со средним риском и 7% пациентов с плохим риском [12]. Впоследствии в эти модели было внесено несколько корректировок либо для проверки их в условиях спасения [13, 14], либо для включения других важных факторов, таких как расположение метастазов [15]. Тем не менее, несмотря на несколько общепризнанных ограничений, классическая версия этих прогностических моделей по-прежнему широко используется как в клинических испытаниях, так и в повседневной клинической практике.

За последние 30 лет ведение распространенного или мПКР резко изменилось. Первоначально основанная на неспецифическом иммунном подходе (высокие дозы интерлейкина-2 [ИЛ-2] и интерферона-а), эта стратегия эволюционировала, чтобы воздействовать на сосудистую сеть опухоли, внутриклеточные онкогенные пути и иммунную систему. сигнальный каскад. Новые агенты, добавленные в терапевтический арсенал мПКР, включают молекулы, нацеленные на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR) и новые ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) [3, 6]. Недавно международные руководства предложили комбинацию двух из этих препаратов (ICI/ICI или ICI/VEGF-направленный агент) в качестве наилучшей стратегии лечения светлоклеточного mRCC [16–18]. Однако, несмотря на неоспоримые преимущества этих комбинированных стратегий, которые были продемонстрированы в нескольких клинических испытаниях, они также представляют собой повышенную токсичность по сравнению с монотерапией с предсказуемым негативным влиянием на качество жизни (КЖ) пациента и, вероятно, ограничивают выбор последующих методов лечения. лечебные линии. Хотя это может быть результатом применения специфического ингибитора тирозинкиназы (TKI) против VEGF (например, пазопаниба или сунитиниба), следует тщательно учитывать возможную высокую степень токсичности при метастазировании. Однако остается открытым вопрос, всегда ли комбинированное лечение является наиболее разумным вариантом лечения мПКР. Принимая во внимание, что эффективность любого лечения является ключевым фактором в процессе принятия терапевтических решений, следует также тщательно рассмотреть вопрос о том, чтобы избежать чрезмерного лечения и ненужной токсичности. В этом контексте группа португальских экспертов приняла участие в серии виртуальных встреч, проведенных в период с февраля по апрель 2021 г., целью которых было рассмотрение клинических данных, касающихся передового лечения мПКР, а также профиля пациентов, для которых монотерапия ИТК является по-прежнему лучшая доступная терапия. Темы, которые считаются актуальными для этого обсуждения, рассматриваются ниже, как и основные выводы, сделанные этой группой экспертов. Эта статья основана на ранее проведенных исследованиях и не содержит каких-либо новых исследований с участием людей или животных, проведенных кем-либо из авторов.

Трава цистанхе

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛАНДШАФТ MRCC

Первыми препаратами, одобренными для лечения мПКР, были интерферон-а и высокие дозы ИЛ-2. Однако, несмотря на то, что у ограниченного числа пациентов индуцировался очень стойкий ответ, эффективность этих препаратов была значительно низкой (зарегистрированные показатели ответа составляли 12 % для интерферона и 15 % для IL-2), а их токсичность была довольно высокой. (в частности, IL-2) [5, 6, 19]. Таким образом, позже они были заменены таргетными подходами, направленными либо на эндотелий сосудистой сети опухоли (препараты против VEGF), либо на пути онкогенеза опухоли (ингибиторы mTOR). Препараты против VEGF включают пероральные ИТК, нацеленные на сам циркулирующий VEGF или его рецепторы (акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб и тивозаниб), а также внутривенно вводимое антитело против VEGF (бевацизумаб в сочетании с альфа-интерфероном). 13}}а), тогда как ингибиторы mTOR включают темсиролимус и эверолимус [6, 19]. Все эти агенты продемонстрировали преимущество выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с существующими альтернативами и были подробно рассмотрены в других источниках [20–22].

В последнее время возродился интерес к иммунотерапии для лечения пациентов с мПКР; в отличие от первоначального неспецифического подхода, самые последние стратегии, основанные на иммунотерапии, успешно нацелены на определенные иммунные контрольные точки, участвующие в периферической толерантности. Ниволумаб, антитело против запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), которое избирательно блокирует взаимодействие между PD-1 и его лигандом (PD-L1), было первым ICI, одобренным для этой цели. По сравнению с эверолимусом у пациентов, ранее получавших лечение, ниволумаб значительно увеличивал ОВ (25,0 против 19,6 месяцев; отношение рисков [HR] 0,73; 98,5-процентный доверительный интервал (ДИ) {{ 16}},57–0,93; p {{20}},002) и получить более высокую частоту объективных ответов (ЧОШ 25% против 5%; отношение шансов [ОШ] 5,98). ; 95% ДИ 3,68–9,72; р<0,001) [23].

Наконец, в терапевтическом арсенале мПКР произошел значительный сдвиг парадигмы, поскольку были введены комбинации двойных препаратов, которые во многих случаях заменили стратегию монотерапии ИТК в качестве стандарта лечения (СОК). Одна из этих комбинаций включает согласованное действие двух ИКИ: ниволумаб? ипилимумаб (анти-CTL4 [цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4] антитело) [24–26]. Тем не менее, большинство этих двойных методов лечения состоят из комбинации ИКИ с препаратом, нацеленным на VEGF: авелумабом. акситиниб [27], атезолизумаб? бевацизумаб [28], пембролизумаб? ленватиниб [29], пембролизумаб? акситиниб [30, 31] и ниволумаб? кабозантиниб [32]. Обоснованием этой стратегии является одновременная атака двух основных особенностей опухоли ПКР: ангиогенеза и иммуногенной регуляции. Действительно, активируя иммунную систему и подавляя передачу сигналов из сосудов в микроокружении опухоли, эти комбинированные стратегии теоретически должны преодолевать ограничения каждого препарата в отдельности, приводя к длительному ответу, вызванному иммунотерапией, поддерживаемому эффективной модуляцией микроокружения опухоли. 33, 34].

1. Стратегии лечения, рекомендованные Международным руководством

Перед лицом этого быстро меняющегося терапевтического ландшафта международные руководства были адаптированы для учета новых комбинаций лечения. Некоторые из этих комбинаций являются многообещающими, но пока не рекомендуются, поскольку они не продемонстрировали значимого сигнала ОВ (например, авелумаб + акситиниб и акситиниб + атезолизумаб). Однако другие комбинации уже рассматривались в качестве новых SOC при мПКР. Фактически, в обновлении, опубликованном в сентябре 2021 года, Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует использовать пембролизумаб. ленватиниб, пембролизумаб? акситиниб или кабозантиниб? ниволумаб в качестве терапии первой линии для всех пациентов со светлоклеточным мПКР, независимо от их группы риска по IMDC (все рекомендации, уровень I, A; ESMO-MCBS v1.1, оценка 4) [16]. У пациентов с IMDC благоприятным прогнозом риска сунитиниб или пазопаниб являются потенциальными альтернативами комбинированному лечению на основе ингибиторов PD{8}} из-за отсутствия явного превосходства комбинаций на основе ингибиторов PD{10}} над сунитинибом в этих пациентов, а также сходную эффективность сунитиниба и пазопаниба в исследовании COMPARZ [35] (уровень I, B) [16].

Комбинации пембролизумаба? акситиниб, кабозантиниб? ниволумаб и пембролизумаб? ленватиниб также рекомендуется в качестве предпочтительной терапии первой линии для всех пациентов с ПКР в соответствии с последним обновлением рекомендаций Национальной комплексной онкологической сети (с категорией 1 в качестве уровня доказательности) [18]. Кроме того, ниволумаб? ипилимумаб также считается предпочтительным выбором для лечения пациентов с низким или промежуточным риском со светлоклеточным мПКР. Тем не менее, монотерапия кабозантинибом также признана предпочтительной терапией для пациентов с плохим/промежуточным риском в соответствии с этой организацией с уровнем доказательности 2А [18].

Наконец, обновленные рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) 2021 года также отводят иммунным комбинациям центральную роль в лечении светлоклеточного мПКР, рекомендуя пембролизумаб. акситиниб, ниволумаб? кабозантиниб или пембролизумаб? ленватиниб в качестве SOC для всех пациентов со светлоклеточным мПКР и ниволумаб? комбинация ипилимумаба у пациентов с плохим/промежуточным риском (все с уровнем доказательности 1b) [17]. Как и в рекомендациях ESMO, монотерапия ИТК отнесена к альтернативным вариантам для пациентов, которые не могут получать или не переносят ИКИ.

Цистанхе порошок

2. Рекомендуемые в настоящее время комбинированные методы лечения: профиль эффективности и безопасности.

В этом разделе мы рассмотрим основные имеющиеся на сегодняшний день данные об использовании комбинаций для лечения светлоклеточного мПКР. Мы ориентируемся на ниволумаб. ипилимумаб, пембролизумаб? акситиниб, ниволумаб? кабозантиниб и пембролизумаб? ленватиниб, которые рекомендуются тремя организациями, упомянутыми ранее [16–18], и имеют наибольшее количество накопленных доказательств.

Ключевое исследование, которое привело к одобрению и последующей рекомендации ниволумаба? ипилимумаб был CheckMate{{0}} [24–26]. Авторы этой фазы 3 клинического исследования проанализировали результаты и профиль безопасности 1096 пациентов с ранее не леченным светлоклеточным мПКР, которые были рандомизированы для получения ниволумаба в дозе 3 мг/кг. ипилимумаб 1 мг/кг каждые 3 недели в течение четырех доз, затем ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или сунитиниб 50 мг один раз в день 6-недельными циклами (4 недели приема, 2 недели перерыва) ) [24–26]. Первичными конечными точками этого исследования были ОВ, ЧОО и ВБП у пациентов с промежуточным/плохим риском, определенных IMDC, которые составляли примерно 77 процентов популяции, начавшей лечиться (ITT). Последний выпуск данных соответствует медиане наблюдения 55 месяцев и демонстрирует превосходство ниволумаба. ипилимумаб по сравнению с сунитинибом в популяции среднего/низкого риска: фактически риск смерти для пациентов в экспериментальной группе был на 35 процентов ниже, чем у пациентов в контрольной группе (HR {{40}} 0,65; 95-процентный ДИ 0,54–0,78) [26]. Более того, несмотря на отсроченное улучшение, ВБП также была значительно дольше при приеме ниволумаба. пациенты, получавшие ипилимумаб, с 4-годовой вероятностью 32,7 процента против 12,3 процента (HR 0,74; 95-процентный ДИ {{60}},62–0,88). Наконец, ЧОО был выше среди пациентов в экспериментальной группе (41,9 процента против 26,8 процента, p < 0,0001), как и доля пациентов, достигших полного ответа (10,4 процента против 1,4 процента), и продолжительность ответа (ОР 0,45). ; 95-процентный ДИ 0,31–0,65) [26].

Пембролизумаб? Комбинация акситиниба изучалась в исследовании KEYNOTE{{0}}, в которое были включены 861 ранее не получавшие лечения пациенты со светлоклеточным мПКР [3{{2{0}}}, 31] . Эти пациенты были рандомизированы для получения пембролизумаба в дозе 200 мг один раз каждые 3 недели. акситиниб 5 мг два раза в день или сунитиниб 50 мг один раз в день 6-недельными циклами (4 недели приема, 2 недели перерыва) [30, 31]. ОВ и ВБП были первичными конечными точками, и исходы обоих подтверждали превосходство комбинированного лечения по сравнению с сунитинибом. При медиане наблюдения 30,6 месяца ОР для общей выживаемости составил 0,68 (95-процентный ДИ 0,55–0,85; р=0,0003), а ОР для ВБП составил 0,71 (95%). процентный ДИ 0,60–0,84, p < 0,0001) [31]. ЧОО пембролизумаба? Пациенты, получавшие акситиниб, были значительно выше, чем пациенты, получавшие сунитиниб (60% против 40%; p < 0,0001), как и процент пациентов с полным ответом (9% против 3%) и средняя продолжительность ответа (23,5%). против 15,9 мес) [31].

CheckMate{{0}}ER — это клиническое исследование фазы 3, посвященное изучению эффективности и токсичности ниволумаба. комбинация кабозантиниба [32]. Вкратце, 651 пациент со светлоклеточным мПКР, ранее не получавший лечения, был рандомизирован для получения ниволумаба в дозе 240 мг каждые 2 недели. кабозантиниб 40 мг один раз в день или сунитиниб 50 мг один раз в день циклами в 6-недель (4 недели приема, 2 недели перерыва) [32]. После медианы наблюдения 18,1 месяца была достигнута первичная конечная точка (ВБП), при этом медиана ВБП составила 16,6 месяца среди пациентов в экспериментальной группе по сравнению с 8,3 месяца в контрольной группе (ОР 0,51; 95). процент ДИ 0,41–0,64; p \0.001). Также была существенная разница в ОВ: риск смерти при ниволумабе? Пациенты, получавшие кабозантиниб, были на 40% ниже, чем пациенты, получавшие сунитиниб (ОР 0,60; 98,89% ДИ, 0,40–0,89; p=0,001). Соответственно, ЧОО, указанный для пациентов в экспериментальной группе, был выше, чем у пациентов в контрольной группе (55,7 процента против 27,1 процента; p < 0,001), как и частота полного ответа (8,0 процента против 4,6 процента) и средняя продолжительность ответа (20,2 против 11,5 месяцев) [32].

Пембролизумаб? Комбинация лапатиниба оценивалась в исследовании CLEAR с участием 1 069 пациентов со светлоклеточным мПКР, ранее не получавших лечения [29]. Пациенты были рандомизированы для приема ленватиниба в дозе 20 мг 1 раз в сутки. пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели, ленватиниб 18 мг один раз в день? эверолимус 5 мг один раз в день или сунитиниб 50 мг один раз в день 6-недельными циклами (4 недели приема, 2 недели перерыва) [29]. При медиане наблюдения 26,6 мес медиана ВБП (первичная конечная точка) была больше при приеме пембролизумаба. ленватиниб по сравнению с сунитинибом (23,9 против 9,2 месяцев; HR 0,39; 95-процентный ДИ 0,32–0,49; p <0,001). пембролизумаб? у пациентов, получавших лапатиниб, общая выживаемость была выше, чем у пациентов, получавших сунитиниб, при этом риск смерти был на 34% ниже при приеме пембролизумаба. ленватиниб (ОР 0,66; 95-процентный ДИ 0,49–0,88; р=0,005). По сравнению с сунитинибом пембролизумаб? лапатиниб ассоциировался с более высоким ЧОО (71,0 процента против 36,1 процента), частотой полного ответа (16,1 процента против 4,2 процента) и средней продолжительностью ответа (25,8 против 14,6 месяца) [29].

Хотя комбинированные методы лечения принесли неоспоримую пользу многим пациентам со светлоклеточным мПКР, они сделали это за счет повышенной токсичности по сравнению с монотерапией. Несмотря на то, что большая часть пациентов, получавших CheckMate-214, получавших сунитиниб, страдала от нежелательных явлений, связанных с лечением (TRAE) 3 или 4 степени (64,1% против 47,9% пациентов, получавших ниволумаб + ипилимумаб), процент TRAE приводящих к прекращению лечения, было выше в экспериментальной группе (22,7% против 13,1% в контрольной группе) [26]. Что касается исследования KEYNOTE-426, частота серьезных ТРАЭ была выше среди пациентов, получавших комбинацию (28% против 16%) [31]. Кроме того, 21%, 20% и 7% пациентов в экспериментальной группе прекратили прием пембролизумаба, акситиниба и обоих препаратов соответственно из-за наличия ТРЭ, в то время как среди пациентов, получавших сунитиниб, этот процент составлял 12% [31]. В CheckMate-9ER TRAE степени 3 или выше возникали у 60,6% пациентов, принимавших ниволумаб. пациентов, получавших кабозантиниб, и 50,9% пациентов, получавших сунитиниб [32]. Кроме того, процент пациентов, прекративших лечение из-за НЯ, составил 19,7% в экспериментальной группе (6,6% пациентов прекратили прием только ниволумаба, 7,5% прекратили прием только кабозантиниба и 5,6% прекратили прием обоих препаратов) и 16,9% в контрольной группе [32]. ]. Наконец, в исследовании CLEAR частота ТРАЭ степени 3 или выше составила 71,6% при применении пембролизумаба. ленватинибом и 58,8% с сунитинибом, а НЯ привели к прекращению лечения у 37,2% и 14,4% пациентов соответственно [29].

Было проведено два мета-анализа для изучения токсичности комбинированного лечения с глобальной точки зрения. Одно из них, Quhal et al., включало шесть испытаний фазы 3 с участием 5121 пациента и рассматривало следующие комбинации: ниволумаб? ипилимумаб, авелумаб? акситиниб, пембролизумаб? акситиниб, атезолизумаб? бевацизумаб, ниволумаб? кабозантиниб и пембролизумаб? ленватиниб [36]. По сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб, у пациентов, получавших ниволумаб? Ипилимумаб имел значительно более высокую вероятность прекращения лечения из-за ТРАЭ, а также наличия гипертиреоза, надпочечниковой недостаточности, пневмонита, колита и повышенных уровней аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Аналогично, пембролизумаб? Пациенты, получавшие акситиниб, имели значительно более высокую вероятность развития гипертиреоза, надпочечниковой недостаточности, пневмонита, колита, диареи, ладонно-подошвенного синдрома и повышенных уровней АЛТ и АСТ. Ниволумаб? Пациенты, получавшие кабозантиниб, имели значительно более высокую вероятность прекращения лечения из-за ТРАЭ. Аналогично, пембролизумаб? у пациентов, получавших лапатиниб, была значительно более высокая вероятность прекращения лечения из-за ТРАЭ, а также гипертиреоза, надпочечниковой недостаточности, пневмонита, диареи и повышенного уровня АСТ. Следует отметить, что по сравнению с сунитинибом все комбинации были связаны со значительно более низкой частотой гематологических нежелательных явлений (НЯ) (а именно, нейтропении, анемии и тромбоцитопении) [36].

Второй метаанализ, проведенный Rizzo et al., был сосредоточен на частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и рассмотрел 3059 пациентов из четырех исследований фазы 3, получавших либо сунитиниб, либо одну из следующих комбинаций: пембролизумаб. акситиниб, ниволумаб? кабозантиниб, авелумаб? акситиниб и пембролизумаб? ленватиниб [37]. По сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб, у пациентов, получавших пембролизумаб? акситиниб или пембролизумаб? ленватиниб имел значительно более высокую вероятность возникновения диареи всех степеней, диареи 3-4 степени и снижения аппетита 3-4 степени. Более того, вероятность возникновения диареи всех степеней также была значительно выше при приеме ниволумаба. пациентов, получавших кабозантиниб. Вероятность возникновения тошноты 3-4 степени и снижения аппетита всех степеней была выше при приеме пембролизумаба. ленватиниб; однако вероятность тошноты всех степеней была ниже при приеме пембролизумаба. акситиниб [37].

Цистанхе трубчатая

3. Стратификация риска и ее клинические последствия: пациенты с благоприятным прогнозом

Кроме ниволумаба? ипилимумаб, рекомендации международных руководств по использованию комбинаций лечения не зависят от прогностического риска пациентов. Это связано с тем, что первичная популяция эффективности CheckMate-214 была ограничена пациентами с плохим/промежуточным риском, в то время как первичная популяция эффективности как KEYNOTE-426, так и CheckMate-9ER включала пациентов, классифицированных в все категории риска IMDC. Однако польза, продемонстрированная пациентами с благоприятным риском при лечении комбинированными препаратами, по-видимому, меньше, чем у пациентов с промежуточным или низким риском, и иногда не имеет значения по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб. Эта тенденция характерна для всех рекомендуемых комбинаций, как показано в ретроспективном объединенном анализе [38] и кратко изложено ниже для каждого исследования.

В CheckMate{{{{10}}}} 23% пациентов, распределенных по каждой группе, имели благоприятный риск (как определено прогностической моделью IMDC) [24, 25]. Несмотря на то, что они были исключены из первичного анализа эффективности, эти пациенты, тем не менее, были включены в популяцию ITT, и их исходы были проанализированы. Анализ подгрупп выявил почти перекрывающийся характер кривых выживаемости ОВ и ВБП в обеих группах лечения среди пациентов с благоприятным риском: через 48 месяцев 65,1% пациентов были живы в группе ниволумаба. Группа ипилимумаба по сравнению с 68,9% в группе сунитиниба (ОР 0,93; 95% ДИ 0,62–1,40) и 25,4% по сравнению с 31,6%, соответственно, не прогрессировали (ОР 1,84; 95% ДИ 1,29–2,62) [26]. Исходы ОВ и ВБП у пациентов с благоприятным риском, получавших сунитиниб, были численно выше, чем у пациентов, получавших ниволумаб. комбинация ипилимумаба. Более того, ЧОО через 4 года был значительно выше у пациентов, получавших сунитиниб (51,6% против 29,6% в экспериментальной группе, p=0,0005), хотя частота полного ответа и продолжительность ответа были в пользу ниволумаба. ипилимумаб [26]. Кроме того, апостериорный анализ популяции CheckMate-214, стратифицированной по факторам риска IMDC, показал, что ЧОО среди пациентов без факторов риска был ниже при применении ниволумаба. ипилимумаб, чем с сунитинибом (39% против 50%) [39]. Кроме того, в то время как ЧОО у пациентов, получавших сунитиниб, постепенно снижается по мере увеличения числа факторов риска, ЧОО при лечении ниволумабом? Ипилимумаб примерно одинаков для всех категорий риска пациентов, несколько ниже для пациентов в категории благоприятного риска (39% против 40-44% для пациентов с 1-6 факторами риска) [39].

Популяция KEYNOTE{{0}} включала примерно 31 процент пациентов с благоприятным прогнозом риска, как определено критериями IMDC [30, 31]. Как и в исследовании CheckMate-214, кривые общей выживаемости у этих пациентов имеют перекрывающийся характер: через 2 года 85,3% пациентов, получавших комбинированное лечение, все еще были живы, что немного ниже, чем 87,7% пациентов, получавших сунитиниб. пациентов (HR 1,06; 95-процентный ДИ 0,60–1,86; p=0,58) [31]. В предварительно заданном анализе подгрупп по категориям риска IMDC польза в отношении ОВ была очевидна только в группе среднего/низкого риска (HR 0,63; 95-процентный ДИ 0,50–0,81; p \ 0,001) [31]. В анализе ВБП по категориям риска IMDC, преимущества пембролизумаба в отношении ВБП? акситиниб в целом соответствовал всем категориям риска, хотя результаты в категории благоприятного риска не достигли статистической значимости (ОР 0,79; 95-процентный ДИ 0,57–1,09; р=0,078). Однако апостериорный анализ подгрупп показал, что ЧОО улучшается при применении пембролизумаба? акситиниб соответствовал всем категориям риска IMDC [31].

Приблизительно 22% из 651 пациента, включенного в CheckMate-9ER, имели благоприятный прогноз, определенный IMDC [32]. В заранее заданном анализе подгрупп по категориям риска IMDC пациенты из категории благоприятного риска имели пограничное значительное улучшение ВБП при применении ниволумаба. кабозантиниб (HR 0,62; 95-процентный ДИ 0,38–1,01), хотя связанный с ним HR был выше, чем у промежуточного риска (HR {{16 }},54; 95-процентный ДИ 0,40–0,72) и низкий риск (ОР 0,37; 95-процентный ДИ {{28} }.23–0.58) категории. В отношении ОВ ниволумаб не продемонстрировал существенной пользы. кабозантиниб в группе благоприятного риска (ОР 0,84; 95% ДИ 0,35–1,97) или промежуточного риска (ОР 0,70; 95% ДИ 0.46–1.07), но значительное улучшение ОВ наблюдалось у пациентов из категории низкого риска (ОР 0,37; 95-процентный ДИ 0,21–0,66). Следует отметить, как сообщается в KEYNOTE-426, есть ли вероятность более высокого ЧОО при приеме ниволумаба? кабозантиниб по сравнению с сунитинибом последовательно наблюдался у пациентов с благоприятным риском (ОШ 25,9; 95% ДИ 9,8–40,2), средним риском (ОШ 28,2; 95% ДИ 18,3–37,3) и низким риском (ОШ 30,5; 95% ДИ 16,0–43,9) категории [32].

В исследовании CLEAR около 33% пациентов относились к группе благоприятного прогностического риска по IMDC [29]. В заранее заданном анализе подгрупп по категориям риска IMDC польза от пембролизумаба в отношении ВБП? ленватиниб наблюдался во всех категориях риска, хотя ОР был немного выше в подгруппе с благоприятным риском (ОР 0,41; 95-процентный ДИ 0,28–0,62), чем со средним риском (ОР 0,39; 95-процентный ДИ 0,29–0,52) или низким риском (ОР 0,28; 95 % CI 0.13–0.60) подгрупп. Как и в случае с CheckMate-9ER, значительное улучшение ОС наблюдалось в подгруппе низкого риска (ОР 0,30; 95-процентный ДИ 0,14–{{ 44}},64), но не в подгруппах благоприятного риска (ОР 1,15; 95% ДИ 0,55–2,40) или промежуточного риска (ОР 0,72; 95% ДИ 0,50–1,05) [29] .

Цистанхе капсулы

4. Несветлоклеточный ПКР

Медикаментозное ведение пациентов с несветлоклеточным ПКР остается особенно сложной проблемой. Поскольку эти подтипы редко включаются в исследования фазы 3, используемые стратегии лечения часто являются экстраполяцией того, что было оценено и одобрено в условиях гистологии светлоклеточных клеток. Однако результаты лечения пациентов с несветлоклеточным ПКР, получавших одобренные в настоящее время системные терапии, ограничены и обычно значительно хуже, чем у пациентов со светлоклеточным ПКР. Признавая этот факт, как Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), так и руководства EAU рекомендуют включать пациентов с несветлоклеточным ПКР в клинические испытания, когда это целесообразно [17, 18]. Однако обе эти организации также рекомендуют использование сунитиниба, основываясь на данных трех испытаний фазы 2, в которых сообщается о тенденции к превосходству этого ИТК против VEGF по сравнению с эверолимусом (ESPN [40], ASPEN [41] и RECORD -3 [42] испытаний). В руководствах NCCN также рекомендуется кабозантиниб [18].

Руководство ESMO более подробно описывает лечение несветлоклеточного подтипа ПКР [43]. Несмотря на то, что они сохраняют рекомендацию о включении этих пациентов в соответствующие клинические испытания, кабозантиниб является предпочтительным вариантом лечения первой линии для пациентов с папиллярным мПКР без дополнительного молекулярного тестирования (уровень II, B) [43]. Исследование SWOG PAPMET продемонстрировало преимущество кабозантиниба в отношении ВБП по сравнению с сунитинибом (9,0 против 5,6 месяцев; ОР 0,60; 95-процентный ДИ 0,37–0,97. ; p=0,02) и выше ORR (23 процента против 4 процентов) [44]. Альтернативные варианты включают сунитиниб (уровень II, B) и пембролизумаб (уровень III, B; на основе KeyNote-426 [30, 31]) без дальнейшего молекулярного тестирования и саволитиниб в опухолях, вызванных МЕТ, где это возможно (уровень III , C; на основе исследования SAVOIR [45]) [43]. Фактически, в эпоху прецизионной онкологии результаты указывают на SOC при несветлоклеточном ПКР, который в будущем будет адаптирован к конкретной гистологии в этой широкой группе опухолей. Например, у пациентов с папиллярным типом ПКР, как указано выше, исследование SWOG PAPMET показало преимущество кабозантиниба над сунитинибом в отношении ВБП [44], в то время как саволитиниб продемонстрировал многообещающую эффективность по сравнению с сунитинибом в исследовании SAVOIR [45], кризотиниб показал устойчивое заболевание. контроль в CREATE [46], а форетиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в исследовании 2 фазы [47]. Эти данные свидетельствуют о том, что предпочтения в лечении этого конкретного подтипа опухоли могут измениться в будущем.

Данные о комбинированной терапии у пациентов с несветлоклеточным ПКР пока недостаточны. О единственном испытании, специально посвященном несветлоклеточному ПКР, сообщили Gupta et al. [48]. В этом исследовании ниволумаб? ипилимумаб использовался для лечения небольшой популяции из 18 пациентов с различными гистологическими подтипами (папиллярный, хромофобный, неклассифицированный, аденокарцинома почки, транслокационный и медуллярный). В целом результаты были положительными: ORR 33,3%, средняя продолжительность ответа 4,3 месяца, средняя PFS 7,1 месяца и 12-месячная ОВ 64,2% [48]. Однако эти значения численно аналогичны значениям, полученным с использованием TKI против VEGF. Более того, эффективность этой комбинации может варьироваться в зависимости от конкретного подтипа несветлоклеточного ПКР. Тачибана и др. недавно выдвинул на первый план этот аспект, показав эффект ниволумаба. ипилимумаб при папиллярном ПКР был хуже, чем у пациентов со светлоклеточным ПКР, с более низким ЧОО (14,2% против 52,1%, p=0,06) и более короткой медианой ВБП (2,4 против 28,1 месяцев, p {{ 26}}.014) [49]. Кроме того, Tykodi et al. недавно представили результаты применения ниволумаба. лечение ипилимумабом у пациентов с ранее нелеченым несветлоклеточным мПКР [50]. Несмотря на то, что они основаны на небольшой выборке (n=52), эти результаты были довольно многообещающими, показывая медиану PFS 3,7 месяца и медиану OS 21,2 месяца [50].

Для всех других комбинаций нехватка данных не позволяет дать рекомендации в условиях ПКР с непрозрачными клетками. Следовательно, в настоящее время рассмотрение подхода с монотерапией ИТК против VEGF может обеспечить не меньшие преимущества с меньшей токсичностью, чем комбинация на основе ICI.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Падала С.А., Барсук А., Тандра К.С. и соавт. Эпидемиология почечно-клеточного рака. Мир Дж. Онкол. 2020;11(3):79–87.

2. Капитанио У., Бенсалах К., Бекс А. и др. Эпидемиология почечно-клеточного рака. Евр Урол. 2019;75(1):74–84.

3. Барата П.С., Рини Б.И. Лечение почечно-клеточного рака: современное состояние и перспективы. CA Рак J Clin. 2017;67(6):507–24.

4. Линехан В.М., Рикеттс С.Дж. Атлас генома рака почечно-клеточной карциномы: результаты и клинические последствия. Нат Рев Урол. 2019;16(9):539–52.

5. Чуейри Т.К., Мотцер Р.Дж. Системная терапия метастатического почечно-клеточного рака. N Engl J Med. 2017;376(4):354–66.

6. Йонаш Э., Гао Дж., Ратмелл В.К. Карцинома почек. БМЖ. 2014;349:g4797.

7. Зумпурлис П., Дженовезе Г., Таннир Н.М., Мсауэль П. Системная терапия несветлоклеточного почечно-клеточного рака: что работает, что нет и что ждет в будущем. Клин Генитоурин Рак. 2021;19(2):103–16.

8. Ахтар М., Аль-Бозом И.А., Аль Х.Т. Папиллярная почечно-клеточная карцинома (PRCC): обновление. Адвокат Анат Патол. 2019;26(2):124–32.

9. Lebacle C., Pooli A., Bessede T., Irani J., Pantuck A.J., Drakaki A. Эпидемиология, биология и лечение саркоматоидного ПКР: современное состояние дел. Мир Дж. Урол. 2019;37(1):115–23.

10. Муаллем Н.Е., Смит С.К., Пол А.К. Саркоматоидный почечно-клеточный рак: достижения биологии и лечения. Урол Онкол. 2018;36(6):265–71.

11. Мотцер Р.Дж., Бачик Дж., Мерфи Б.А., Руссо П., Мазумдар М. Интерферон-альфа в качестве сравнительного препарата для клинических испытаний новых методов лечения распространенного почечно-клеточного рака. Дж. Клин Онкол. 2002;20(1): 289–96.

12. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Прогностические факторы общей выживаемости у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, получавших препараты, нацеленные на фактор роста эндотелия сосудов: результаты крупного многоцентрового исследования. Дж. Клин Онкол. 2009;27(34):5794–9.

13. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Прогностические факторы выживаемости у ранее леченных пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком. Дж. Клин Онкол. 2004;22(3):454–63.

14. Ko JJ, Xie W, Kroeger N, et al. Модель Международного консорциума базы данных метастатической почечно-клеточной карциномы как прогностический инструмент для пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, ранее получавших таргетную терапию первой линии: популяционное исследование. Ланцет Онкол. 2015;16(3):293–300.

15. Массари Ф., Ди Нунно В., Гуида А. и др. Добавление первичного метастатического очага в костях, головном мозге и печени к критериям IMDC у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком: проверочное исследование. Клин Генитоурин Рак. 2021;19(1):32–40.

16. Поулз Т., Альбигес Л., Бекс А. и др. Обновление руководства по клинической практике ESMO по использованию иммунотерапии при ранней и распространенной почечно-клеточной карциноме. Энн Онкол. 2021. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.014.

17. Юнгберг Б., Альбигес Л., Бедке Дж. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по почечно-клеточному раку, обновление 2021 г. 2021. https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/. По состоянию на сентябрь 2021 г.

18. Национальная комплексная онкологическая сеть. Клинические рекомендации NCCN по онкологии (рекомендации NCCN) — рак почки — версия 1.2022 — 1 июля 2021 г. 2021 г. }}. По состоянию на сентябрь 2021 г.

19. Бедке Дж., Штулер В., Стенцль А., Бремер Б. Иммунотерапия рака почки: статус-кво и будущее. Курр Опин Урол. 2018;28(1):8–14.

20. Chau V, Bilusic M. Пембролизумаб в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с почечно-клеточным раком (ПКР): данные на сегодняшний день. Рак Манаг Рез. 2020;12:7321–30.

21. Daste A, Grellety T, Gross-Goupil M, Ravaud A. Ингибиторы протеинкиназы при почечно-клеточном раке. Эксперт Опин Фармаколог. 2014;15(3):337–51.

22. Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Оптимальное лечение метастатического почечно-клеточного рака: текущее состояние. Наркотики. 2013;73(5):427–38.

23. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Ниволумаб в сравнении с эверолимусом при распространенном почечно-клеточном раке. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.

24. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с сунитинибом в терапии первой линии распространенного почечно-клеточного рака: расширенное наблюдение за эффективностью и безопасностью результатов рандомизированного контролируемого исследования фазы 3. Ланцет Онкол. 2019;20(10):1370–85.

25. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке. N Engl J Med. 2018;378(14):1277–90.

26. Альбигес Л., Таннир Н.М., Буротто М. и др. Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом по сравнению с сунитинибом в качестве терапии первой линии распространенного почечно-клеточного рака: длительное 4-годовое наблюдение за исследованием III фазы CheckMate 214. ЭСМО открытый. 2020;5(6):e001079.

27. Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, et al. Авелумаб плюс акситиниб по сравнению с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке: анализ биомаркеров фазы 3 исследования JAVELIN Renal 101. Нат Мед. 2020; 26 (11): 1733–1741.

28. Рини Б.И., Поулз Т., Аткинс М.Б. и соавт. Атезолизумаб плюс бевацизумаб по сравнению с сунитинибом у пациентов с ранее нелеченым метастатическим почечно-клеточным раком (IMmotion151): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2019;393(10189):2404–15.

29. Мотцер Р., Алексеев Б., Ра С.Ю. и соавт. Ленватиниб плюс пембролизумаб или эверолимус при распространенном почечно-клеточном раке. N Engl J Med. 2021;384(14): 1289–300.

30. Рини Б.И., Плимак Э.Р., Стус В. и соавт. Пембролизумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке. N Engl J Med. 2019;380(12): 1116–27.

31. Поулз Т., Плимак Э.Р., Сульерес Д. и соавт. Пембролизумаб плюс акситиниб по сравнению с монотерапией сунитинибом в качестве терапии первой линии распространенного почечно-клеточного рака (KEYNOTE-426): расширенное наблюдение по результатам рандомизированного открытого исследования фазы 3. Ланцет Онкол. 2020;21(12):1563–73.

32. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Ниволумаб плюс кабозантиниб по сравнению с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке. N Engl J Med. 2021;384(9): 829–41.

33. Роберто М., Боттичелли А., Панебьянко М. и др. Лечение метастатического почечно-клеточного рака: от молекулярного механизма к клинической практике. Фронт Онкол. 2021;11:657639.

34. Меннитто А., Хубер В., Ратта Р. и соавт. Ангиогенез и иммунитет при раке почки: можем ли мы превратить несчастливые отношения в счастливый брак? Дж. Клин Мед. 2020;9(4):930.

35. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Пазопаниб в сравнении с сунитинибом при метастатическом почечно-клеточном раке. N Engl J Med. 2013;369(8):722–31.

36. Quhal F, Mori K, Remzi M, Fajkovic H, Shariat SF, Schmidinger M. Побочные эффекты системной иммунологической комбинированной терапии в терапии первой линии пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком: систематический обзор и сетевые мета- анализ. Курр Опин Урол. 2021;31(4):332–9.

37. Риццо А., Моллика В., Сантони М., Массари Ф. Риск отдельных желудочно-кишечных токсичностей у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, получавших комбинации иммуно-ТКИ: мета-анализ. Эксперт Преподобный Гастроэнтерол Гепатол. 2021;15(10):1225–32.

38. Lee D, Gittleman H, Weinstock C, et al. Объединенный анализ FDA преимуществ передового комбинированного лечения в группах риска при метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР) [аннотация]. Дж. Клин Онкол. 2021;39(15_дополнение):4559.

39. Эскудье Б., Мотцер Р.Дж., Таннир Н.М. и др. Эффективность ниволумаба плюс ипилимумаба в соответствии с рядом факторов риска IMDC в CheckMate 214. Eur Urol. 2020;77(4):449–53.

40. Таннир Н.М., Йонаш Э., Альбигес Л. и соавт. Проспективная оценка эверолимуса в сравнении с сунитинибом при метастатическом несветлоклеточном почечно-клеточном раке (ESPN): рандомизированное многоцентровое исследование фазы 2. Евр Урол. 2016;69(5):866–74.

41. Армстронг А.Дж., Халаби С., Эйзен Т. и др. Эверолимус в сравнении с сунитинибом у пациентов с метастатическим несветлоклеточным почечно-клеточным раком (ASPEN): многоцентровое открытое рандомизированное исследование 2 фазы. Ланцет Онкол. 2016;17(3):378–88.

42. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM и соавт. Рандомизированное исследование фазы II, сравнивающее последовательное применение эверолимуса первой линии и сунитиниба второй линии с сунитинибом первой линии и эверолимусом второй линии у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком. Дж. Клин Онкол. 2014;32(25):2765–72.

43. Эскудье Б., Порта С., Шмидингер М. и соавт. Почечно-клеточная карцинома: Клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол. 2019;30(5):706–20.

44. Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr, et al. Сравнение сунитиниба с кабозантинибом, кризотинибом и саволитинибом для лечения распространенной папиллярной почечно-клеточной карциномы: рандомизированное открытое исследование фазы 2. Ланцет. 2021;397(10275):695–703.

45. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, et al. Эффективность руксолитиниба по сравнению с сунитинибом у пациентов с папиллярной почечно-клеточной карциномой, вызванной МЕТ: ​​рандомизированное клиническое исследование фазы 3 SAVOIR. JAMA Онкол. 2020;6(8): 1247–55.

46. ​​Schöffski P, Wozniak A, Escudier B, et al. Кризотиниб обеспечивает длительный контроль заболевания у пациентов с распространенным папиллярным почечно-клеточным раком 1 типа с мутациями или амплификации MET. EORTC 90101 СОЗДАТЬ пробную версию. Евр Джей Рак. 2017; 87: 147–63.

47. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE, et al. Фаза II и исследование биомаркеров двойного ингибитора MET/VEGFR2 форетиниба у пациентов с папиллярной почечно-клеточной карциномой. Дж. Клин Онкол. 2013;31(2): 181–186.

48. Гупта Р., Орнштейн М.С., Ли Х. и др. Клиническая активность ипилимумаба в сочетании с ниволумабом у пациентов с метастатическим несветлоклеточным почечно-клеточным раком. Клин Генитоурин Рак. 2020;18(6):429–35.

49. Тачибана Х., Кондо Т., Исихара Х. и др. Умеренная эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с папиллярным почечно-клеточным раком. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(4):646–53.

50. Тыкоди С.С., Гордан Л.Н., Альтер Р.С. и др. Ниволумаб плюс ипилимумаб у пациентов с распространенным несветлоклеточным почечно-клеточным раком (нзПКР): безопасность и эффективность по данным CheckMate 920 [аннотация]. Дж. Клин Онкол. 2021;39(6_дополнение):309.

51. Архентьеро А., Солимандо А.Г., Кребс М. и соавт. Антиангиогенез и иммунотерапия: новые парадигмы для разработки индивидуальных подходов к почечно-клеточной карциноме. Дж. Клин Мед. 2020;9(5):1594.

52. Д'Аньелло С., Берретта М., Кавальер С. и др. Биомаркеры прогноза и эффективности антиангиогенной терапии при метастатическом светлоклеточном раке почки. Фронт Онкол. 2019;9:1400.

Марио Фонтес-Соуза. Хелена Магальяс. Алисия Оливейра. Филипа Карнейро. Филипа Пальма душ Рейс. Педро Сильвестре Мадейра. Сара Мейрелеш