Роль EIF5A в митохондриальной функции

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Абстрактный:Эукариотический фактор инициации трансляции 5A (eF5A) представляет собой эволюционно консервативный белок, который связывается с рибосомами для облегчения трансляции пептидных мотивов с последовательными пролинами или комбинациями пролинов с глицином и заряженными аминокислотами. Он также связан с другими молекулярными функциями и клеточными процессами, такими как экспорт ядерной мРНК и распад мРНК, пролиферация, дифференцировка, аутофагия и апоптоз. Растущий интерес к elF5A связан с его связью с патогенезом ряда заболеваний, включая рак, вирусную инфекцию и диабет. Он также был предложен в качестве фактора, замедляющего старение: его уровни снижаются в стареющих клетках, тогда как повышение уровня активного elF5A приводит к омоложению иммунной и сосудистой систем и улучшению когнитивных функций мозга. Недавние данные связывают роль eIF5A при некоторых патологиях с его функцией в поддержании здоровья митохондрий. Эукариотический фактор инициации трансляции 5А активируется при дыхательном метаболизме, и его дефицит снижает потребление кислорода, выработку АТФ и уровни нескольких митохондриальных метаболических ферментов, а также изменяет митохондриальную динамику. Однако, хотя все накопленные данные тесно связывают eIF5A с митохондриальной функцией, точная молекулярная роль и задействованные механизмы до сих пор неизвестны. В этом обзоре мы обсуждаем результаты, связывающие eIF5A и митохондрии, рассуждаем о его роли в регуляции митохондриального гомеостаза и подчеркиваем его потенциал в качестве мишени при заболеваниях, связанных с энергетическим обменом.

Ключевые слова:elF5A; митохондрии; перевод; спермидин; митохондриальное дыхание; ОКСФОС; ТСА

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

1. Молекулярная функция eIF5A

Хотя эукариотический фактор инициации трансляции 5A (eF5A) был открыт почти 50 лет назад, он до сих пор остается загадочным во многих аспектах. eIF5A представляет собой небольшой, вездесущий и незаменимый белок, высоко консервативный у эукариот и архей [1]. Он также очень распространен — он входит в число 100 наиболее распространенных белков Saccharomyces cerevisiae с примерно 273 000 копиями на клетку, что почти вдвое превышает число рибосом [2]. Первоначально классифицированный как фактор инициации трансляции 3,4], впоследствии сообщалось, что основная роль elF5A заключается в содействии удлинению трансляции мРНК в последовательностях, кодирующих определенные пептидные мотивы, и в содействии терминации путем стимуляции гидролиза пептидил-тРНК. [5-11].

У большинства эукариот eIF5A имеет две изоформы: TIF5A и TIF51B у дрожжей и EIF5A1 и EIF5A2 у людей, которые имеют более чем 90-процентную идентичность аминокислотной последовательности в каждом организме и экспрессируются в разных условиях. Здесь мы обозначаем наиболее часто экспрессируемые изоформы, Tif51A у дрожжей и EIF5A1 у людей, как elF5A. Это единственный известный клеточный белок, содержащий необычную незаменимую аминокислоту гипузин (Ne-(4-амино-2-гидроксибутил)лизин). Гипузинирование имеет решающее значение для функции eF5A и является результатом двухступенчатой ​​посттрансляционной реакции, для которой требуются два фермента, дезоксигипузинсинтаза (DHPS) и дезоксигипузингидроксилаза (DOHH) (рис. 1). Во-первых, DHIPS переносит аминобутильный фрагмент из полиамина спермидина в е-аминогруппу определенного остатка лизина (Lys51 у дрожжей и Lys50 у людей) с образованием промежуточного продукта. Во-вторых, DOHH немедленно и необратимо катализирует гидроксилирование остатка дезоксигипузина до гипузина, давая активную hvpusinated и зрелую форму elF5A [12].цистанхСледовательно, внутриклеточный elF5A с дефисом (hyp-elF5A) коррелирует с клеточной активностью elF5A. Эукариотический фактор инициации трансляции 5А может подвергаться другим посттрансляционным модификациям, таким как ацетилирование (по остаткам Lys47 и Lys68), которое, как предполагается, исключает расстановку переносов [13, 14], или фосфорилирование (по Ser2) [15l], роль которого не до конца понял.

Рисунок 1. Полиамин-гипузиновый путь и его фармакологические ингибиторы. Спермидиновый субстрат для дефисирования elF5A получают путем превращения полиаминового орнитина в путресцин ферментом орнитиндекарбоксилазой (ODC); затем спермидин синтезируется из путресцина с помощью спермидинсинтазы (SPDS). В качестве альтернативы спермидин превращается в спермин с помощью сперминсинтазы (SPMS). Гипузиновая модификация остатка лизина-50(человека) или лизина-51 (дрожжей) elF5A происходит путем добавления спермидина посредством двух последовательных ферментативных реакций.цистанчеСначала дезоксигипузинсинтаза (ДГПС) переносит аминобутильную группу спермидина на аминогруппу лизина, образуя промежуточный субстрат, который не накапливается. Во-вторых, дезоксигипузингидроксилаза (DOHH) добавляет гидроксильную группу и образует гипузиновый остаток eF5A, который придает активность белку. Посттрансляционная модификация elF5A может быть подавлена ​​ингибиторами DHPS и DOHH, а также ингибированием ODC, фермента, ограничивающего скорость биосинтеза спермидина. Обработку рисунка проводили с помощью программы BioRender.

Цистанхе может омолаживать

Что касается структуры elF5A, то в последние десятилетия были опубликованы различные исследования, в которых участвовали как археи, так и люди [16-18], показывающие, как hyp-elF5A сворачивается в двухдоменную структуру преимущественно -листного характера, в N-концевая часть которого содержит уникальную особенность eIF5A, остаток гипузина [19]. Этот остаток расположен на конце вытянутой, неструктурированной и открытой петли (гипузиновой петли), напоминающей тРНК. Предполагается, что после связывания с уже сформированным рибосомным комплексом 80S hyp-elF5A будет лежать рядом с тРНК P-сайта, перекрывая E-сайт [20-22]. Таким образом, hyp-elF5A предотвращает остановку рибосом на специфических последовательностях, проецируя гипузин-содержащий домен в сторону P-сайта, чтобы стерически ограничивать положение размещенного на нем остатка. В частности, hyp-elF5A стимулирует синтез белков, способствуя образованию пептидных связей между критическими аминокислотными остатками, которые, как известно, являются плохими субстратами для реакции, такими как участки из трех или более последовательных остатков пролина (PPP) или полипролиновые мотивы, а также комбинации пролин, глицин и заряженные аминокислоты [9-11]. Таким образом, hyp-elF5A помогает в трансляции только части общей популяции мРНК, что является его отличительной особенностью. В связи со своей основной ролью в трансляции hyp-elF5A также может быть локализован в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), где он связан с рибосомами, связанными с мембраной ЭР, и, по-видимому, облегчает котрансляционную транслокацию некоторых белков в ER, такие как коллаген [23-26].преимущества цистанхеТаким образом, блокирование переноса elF5A активирует индуцированные стрессом шапероны у дрожжей [25] и приводит к стрессу ER в клетках млекопитающих [26,27]. Несколько исследований показали, что elF5A участвует в процессах, не связанных напрямую с синтезом белка. Структурные особенности elF5A позволяют предположить, что он может взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами. С-концевой домен напоминает домен холодового шока (CSD), распространенный в ДНК- и РНК-связывающих белках, тогда как N-концевой несет остаток гипузина, который содержит два положительных заряда и напоминает спермидин, молекулу, которая, как известно, взаимодействует специфически с ДНК и РНК. Действительно, сообщалось, что hyp-elF5A связывается с некоторыми молекулами РНК специфичным для последовательности образом [28, 29] и способствует транспорту вновь генерируемых мРНК из ядра в цитоплазму [28, 30]. Более того, мутанты eF5A оказывают значительное влияние на баланс между рекрутированием мРНК на рибосомы для трансляции и ее деградацией [24,31,32], указывая на то, что elF5A выполняет функцию на стадиях распада мРНК после декэпирования [24,31]. IF5A архей также играет роль в метаболизме РНК как подрабатывающий белок, который связывается с рибосомами, но также проявляет активность РНКазы [33].

Как указывалось ранее, hyp-elF5A помогает в трансляции специфических белков, которые содержат критические мотивы в своих аминокислотных последовательностях, хотя вполне вероятно, что в настоящее время мы знаем лишь небольшую часть его непосредственных мишеней. Таким образом, ключевая роль, которую elF5A играет в различных клеточных процессах, в основном обусловлена ​​широким спектром клеточных функций, которые присутствуют у его непосредственных мишеней. Одна из основных ролей hyp-elF5A заключается в пролиферации клеток и развитии животных. Эукариотический фактор инициации трансляции 5А и его перенос необходимы для клеточной пролиферации у эукариот, а нарушение генов eIF5A или DHPS, а также ингибиторы DHPS вызывают остановку роста и сильные антипролиферативные эффекты, включая апоптоз [13,{{ 9}}]. Hyp-eF5A также опосредует эффективную аутофагию посредством трансляции основного транскрипционного фактора аутофагии TFEB и белка ATG3, последний участвует в липидировании LC3B и образовании аутофагосомы [42,43]. Кроме того, elF5A играет важную роль в правильной организации цитоскелета и форме клеток [44-46] посредством трансляции форминов у эукариот. У дрожжей elF5A необходим для трансляции полипролинсодержащего формина Bnil, который участвует в поляризованном росте во время спаривания [47]. Соответственно, была продемонстрирована механистическая связь между elF5A и diaphanous, формином, участвующим в сборке богатых актином кабелей во время эмбрионального дорсального закрытия Drosophila и миграции нейральных стволовых клеток [48]. Также было описано, что Hyp-elF5A способствует миграции, инвазии и метастазированию клеток, контролируя экспрессию набора ключевых сигнальных молекул, включая RhoA и Rho-ассоциированную киназу, два белка, регулирующих цитоскелет, участвующих в стимулировании миграции клеток [49] и путем непосредственной регуляции биосинтеза MYC в специфических мотивах паузы [50]. В частности, было показано, что изоформа EIF5A2 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу в нескольких типах раковых клеток [5]. Эукариотический фактор инициации трансляции 5A также участвует в регуляции апоптоза, но задействованный механизм кажется запутанным, учитывая, что эта функция, по-видимому, противоположна стимуляции пролиферации [52-54]. Недавно было обнаружено, что в ответ на стресс hyp-elF5A способствует трансляции опухолевого супрессора и проапоптотического фактора p53, который содержит полипролиновые мотивы, чувствительные к действию elF5A [55], и работает как транскрипционный фактор, отвечающий за запуск различных антипролиферативных программ.

Существенная роль eF5A в указанных клеточных процессах указывает на участие этого белка в патогенезе широкого спектра заболеваний человека. Все больше данных свидетельствует о том, что hyp-elF5A играет важную роль в модулировании размножения вируса. Он был определен как важный кофактор транспортного фактора вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ -1) Rev. Через специфическое связывание Rev он участвует в транслокации несплайсированных вирусных мРНК через ядерную оболочку [56] и может вести себя как ядерно-цитоплазматический челночный белок [57]. Хотя ВИЧ был первым вирусом, которому, как предполагалось, требуется elF5A, этот фактор также участвует в репликации других вирусов, таких как вирус Марбург (MARV) и вирус Эбола [58]. Вторым патогенезом человека с четко определенной связью с elF5A является диабет. В мышиных моделях диабета hyp-elF5A в островковых клетках поджелудочной железы отвечает за трансляцию индуцированных цитокинами транскриптов, а также за активацию и пролиферацию Т-хелперных клеток [41,59,60]. Два паралогичных гена, кодирующие elfF5A, EIF5A и EIF5A2, экспрессируются в разных условиях. EIF5A1 повсеместно экспрессируется во всех тканях и типах клеток млекопитающих, в то время как EIF5A2 демонстрирует ограниченную экспрессию в здоровых тканях (почти не обнаруживается), но гиперэкспрессируется в некоторых тканях или раковых клетках. Сверхэкспрессия обеих изоформ elF5A наблюдалась в нескольких опухолях и запускала миграцию клеток, инвазию и метастазирование рака (подробности см. в обзоре [51]), но EIF5A2 считается потенциальным онкогеном и диагностическим или прогностическим маркером [61, 62], поскольку это связано с плохой выживаемостью, поздней стадией заболевания, плохой реакцией на химиотерапевтические препараты и метастазированием. Генетические варианты elF5Agenes были идентифицированы как основа некоторых редких нарушений развития нервной системы у людей [63].

Ингибирование функции elF5A стало потенциальной мишенью для лечения вышеупомянутых заболеваний. Ингибирование переноса eIF5A может быть достигнуто с помощью ингибиторов DHPS, таких как GC7(N1-гуанил-1,7-диамонгептан), дезоксиспергуалин или семапимод; ингибиторы DOHH, такие как циклопирокс, деферипрон или мимозин; или ингибиторы орнитиндекарбоксилазы (ODC), такие как DFMO (дифторметилорнитин) (фиг. 1). DFMO является необратимым ингибитором ODC, фермента, ограничивающего скорость биосинтеза полиаминов. Следовательно, DFMO снижает уровень полиаминов и не ингибирует специфически расстановку переносов eIF5A [64]. DFMO использовался для уменьшения репликации нескольких РНК-вирусов, включая лихорадку Эбола, лихорадку денге, вирус Зика, полиомиелит и вирус Коксаки [58,65], а также для профилактики/терапии рака [66]. Деферипрон и его структурный аналог циклопирокс используются для лечения перегрузки железом и грибковых инфекций соответственно. Однако все три ингибитора DOHIH влияют на активность других ферментов, таких как фермент пролингидроксилазы [37]. Среди известных ингибиторов DHPS GC7, производное диаминогептана, является наиболее эффективным ингибитором (K; значение для GC7, 0,01 мкМ, по сравнению с Km для спермидина, 4,5 мкМ) [67] и широко используется сегодня для ингибируют депуринизацию elF5A в клетках млекопитающих [68,69]. В настоящее время нет ингибиторов, которые действуют непосредственно на elF5A или, более избирательно, на elF5A2: это возможное направление будущих исследований и разработок.

Наконец, роль elF5A в старении широко изучалась в последнее десятилетие. elF5A вовлечен в долговременную память, адаптивный иммунный ответ, сердечно-сосудистую функцию и функцию митохондрий; сбои в этих процессах являются признаками старения [70]. В этом обзоре мы сосредоточимся на взаимосвязи между eF5A и митохондриальным метаболизмом, а также на заболеваниях, связанных с митохондриями, с целью предоставить сводку последних данных, связывающих elF5A с митохондриями в различных организмах.

2. Митохондриальный метаболизм в норме и при болезни

Митохондрии являются основными производителями энергии в форме АТФ, необходимой для ключевых клеточных процессов. Таким образом, они необходимы для жизни эукариот. Митохондрии образуются в результате эндосимбиоза о-протеобактерий и принимают участие в нескольких метаболических путях, таких как цикл трикарбоновых кислот (TCA), -окисление и синтез липидов.цистанхе холестеринЦикл ТСА и электрон-транспортная цепь (ЭТЦ) генерируют АТФ из окислительно-восстановительного градиента [71]. Эти двухслойные субклеточные органеллы содержат в своем собственном геноме (мтДНК) 8 или 13 генов, кодирующих белки (у обширных и человека, соответственно), которые кодируют критические белки, в основном участвующие в окислительном фосфорилировании (OXPHOS) [72]. Этот геном реплицируется и транскрибируется независимо от ядерного генома, но оба генома должны работать вместе, чтобы обеспечить правильное функционирование клетки. Около 1500 белков, кодируемых ядром, нацелены на митохондрии, что требует сложной системы импорта, процессинга и сборки [73]. Перерабатывая кислород для обеспечения клеточной функции энергией, митохондрии стали центральными игроками в аэробной жизни и имеют решающее значение во многих аспектах здоровья, болезней и старения [74-76]. Когда электроны улетучиваются как побочный продукт окислительного дыхания и частично восстанавливают кислород, митохондрии генерируют активные формы кислорода (АФК). Это происходит даже в нормальных условиях эффективного восстановления кислорода [77,78]. В условиях болезни митохондрии становятся дисфункциональными и обычно проявляют три основных нарушения: избыточное выделение АФК, несвязанный OXPHOS и аномальное поглощение Ca2 [79,80]. Эти дефекты вызывают повреждение макромолекул и изменения в энергоснабжении, окислительно-восстановительной среде, митохондриальной передаче сигналов и жизнеспособности клеток. Чтобы смягчить эти негативные эффекты, митохондрии разработали различные пути контроля качества для поддержания их критических функций и снижения митохондриального стресса. Ключевым путем контроля качества является митофагия, специфическое аутофагическое удаление митохондрий [81].Побочные действия цистанхе пустынногоБолее того, митохондрии демонстрируют очень динамичную природу благодаря процессам слияния и деления, что позволяет им адаптироваться к различным стрессам путем ремоделирования митохондриальных сетей [82,83]. Другим важным путем контроля качества является ответ на стресс, вызванный дефектами импорта и изменением метаболизма липидов, который состоит из индукции компонентов реакции теплового шока и затухания трансляции [84]. Кроме того, митохондрии могут ощущать неправильное сворачивание белков матрикса и индуцировать адаптивную программу транскрипции для обеспечения поддержания митохондриального протеостаза [85]. Когда клеточное повреждение слишком велико, митохондрии играют важную роль в передаче сигналов апоптотической гибели клеток [86].

Функция митохондрий снижается при старении мозга [87-89], а также в стареющих мышцах, сердце, печени и жировой ткани [90]. Таким образом, в стареющих клетках происходит снижение числа и плотности митохондрий, а также биогенеза митохондрий [91], продукции/активности дыхательной цепи [92,93]. Старые клетки также демонстрируют измененную митохондриальную динамику, снижение митофагии и систем контроля качества митохондрий и повышенное повреждение мтДНК [83,94]. Учитывая ее важную роль в клетках, митохондриальная дисфункция может в конечном итоге повлиять на несколько биологических процессов и стала характерным признаком метаболических, сердечно-сосудистых, воспалительных и нейродегенеративных заболеваний; рак; и многие возрастные заболевания [95-99]. Из-за этого важно понимать механизмы митохондриальной биологии, чтобы обеспечить разработку эффективных методов лечения.

3. Экспрессия изоформ elF5A по-разному реагирует на состояние клеточного метаболизма.

Большинство эукариот содержат два паралогичных гена, кодирующих две высоко гомологичные изоформы elF5A. Эти два гена обнаруживают четко отличающийся паттерн экспрессии у млекопитающих и дрожжей, что указывает на различную функциональную специализацию, которая, однако, еще не была четко задокументирована в молекулярном отношении. Самая свежая информация о дифференциальной регуляции изоформ elF5A была получена в исследованиях на дрожжах и указывает на влияние клеточного метаболизма и состояния дыхания.

Приспособление клеточного метаболизма к внешним условиям имеет важное значение для большинства организмов, и особенно для дрожжей, имеющих дело с постоянно меняющейся средой. Экспрессия изоформ elF5A демонстрирует паттерн противоположной регуляции в ферментативных и респираторных условиях. Дрожжевые клетки склонны к бродильному, а не дыхательному метаболизму. Хотя энергетически менее эффективно, чем дыхание, с точки зрения производства АТФ, ферментация позволяет клеточной активности протекать с более высокой скоростью и обеспечивает более конкурентоспособный рост и выживание. Этот предпочтительный ферментативный метаболизм также обнаружен в раковых клетках млекопитающих, в которых приоритет отдается увеличению биомассы [100].

Гены гликолиза и ферментации дрожжей индуцируются в присутствии кислорода и глюкозы, тогда как гены, участвующие в использовании альтернативных источников углерода, включая дыхательные ферменты из цикла ТСА, ЭТЦ и OXPHOS, подвергаются репрессии глюкозы [{{0} }]. Высокий уровень глюкозы поддерживает активность протеинкиназы А и сигнальных путей рапамицинового комплекса 1 (TORC1), способствуя пролиферации и ингибируя митохондриальное дыхание. В этих условиях TIF51A конститутивно экспрессируется, в то время как TIF51B плохо экспрессируется и почти не обнаруживается. Подобно другим белкам, участвующим в трансляции [104-106], Tif51A является высокоактивным и положительно регулируется TORC1, чтобы связать биосинтетическую активность с обильной доступностью питательных веществ [107]. После того, как глюкоза становится лимитирующей и при достаточном количестве кислорода, дрожжевые клетки переключают свой метаболизм на аэробное дыхание. Во время этого перехода экспрессия TIF51A увеличивается в два-четыре раза [107], как и экспрессия генов, участвующих в цикле ТСА, ETC и OXPHOS [101-103, 108, 109], в то время как экспрессия TIF51B постоянно снижается. Когда концентрация глюкозы падает, TORC1 инактивируется, что приводит к медленному снижению трансляции и синтеза рибосомных компонентов [104-106]. Это означает, что рост клеток медленный и требуется меньшая цитоплазматическая трансляция, но неожиданно требуется больше белка elF5A [107]. Соответственно, при экспоненциальном росте в неферментативных условиях, таких как глицерин или этанол, уровни мРНК TIF51A также значительно повышаются по сравнению с уровнями при экспоненциальном росте в глюкозе, тогда как уровни TIF51B снижаются [107]. Основными факторами, участвующими в метаболическом перепрограммировании дрожжей между двумя альтернативными физиологическими состояниями, ферментацией и дыханием, являются протеинкиназа A, Snf1 и гем/кислород-чувствительные факторы транскрипции Hap1 и комплекс Hap2/3/4/5. При переходе Hap1 и Hap4 индуцируются и активируют гены, участвующие в респираторных процессах, таких как цикл TCA, ETC и OXPHOS [101, 110-113]. Hap1 также является фактором транскрипции, участвующим в усилении экспрессии TIF51A после метаболического сдвига на респираторный рост; эта регуляция утрачена у мутанта hap1 [107]. Hap1 отвечает на повышение уровня гема в клетках, вызванное усилением метаболического потока в цикл трициклической кислоты, продуцируемым в респираторных условиях [108, 109, 111, 114]. Примечательно, что генетическая регуляция elF5A явно отличается от регуляции других факторов трансляции. Экспрессия большинства факторов трансляции уменьшается после этого метаболического сдвига, но Tif51A демонстрирует уникальную и двойную регуляцию с начальным снижением, вызванным инактивацией TORC1, и последующим прогрессивным увеличением за счет действия Hap1 [107)]. Это ясно подчеркивает важную роль elF5A в дыхательном процессе.

Напротив, высокие уровни кислорода/гема приводят к репрессии TIF51B за счет синергетического действия двух ДНК-связывающих белков-репрессоров Rox1 и Mot3 [115-118], при этом Rox1 активируется связанным с гем Hap1 [110]. Однако в условиях гипоксии и пониженных уровнях гема и железа экспрессия белка Tif51A падает. Предполагается, что механизм этой негативной регуляции представляет собой комбинацию снижения активности DOHH, который использует кислород в качестве субстрата при гидроксилировании eF5A [119], и действия Hap1, который также может действовать как репрессор [107]. . С другой стороны, Hall, действующий как репрессор в условиях гипоксии, подавляет ROX1, который индуцирует экспрессию TIF51B [120].

У дрожжей контроль обеих изоформ elF5A с помощью Холла посредством активации/репрессии экспрессии TIF51A и Roxy-опосредованной репрессии/активации TIF51B позволяет осуществлять противоположную регуляцию двух генов только одним фактором транскрипции. Таким образом, эта дифференциальная экспрессия влияет на различные метаболические исходы, при этом Tif51A способствует дыханию, а Tif51B способствует анаэробному гликолизу. Следует отметить, что дрожжевой белок Hap1 не имеет гомологов в клетках млекопитающих, но нельзя исключать существование другого негомологичного транскрипционного фактора, опосредующего сходную регуляцию изоформ EIF5A1 и EIF5A2 человека. Действительно, существуют примеры различной экспрессии человеческих изоформ eIF5A, связанных с разным метаболическим выходом. В образцах пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой человека (ACC) обычно наблюдается перепрограммирование внутриклеточного метаболизма. EIE5A2 активировался. Более того, эктопическая экспрессия EIF5A2 в клетках hHCC увеличивала экспрессию ферментов гликолиза вместе с лактатдегидрогеназой, способствуя анаэробному гликолизу [121]. Таким образом, поглощение глюкозы и секреция лактата были увеличены за счет активации гликолитических ферментов, что является наиболее распространенным метаболическим перепрограммированием большинства раковых клеток [122].

Кроме того, elF5A был идентифицирован как необходимый для экспрессии индуцируемого гипоксией фактора 1 млекопитающих (HIF-1a), основного регуляторного транскрипционного фактора клеточного адаптивного ответа на гипоксию [119]. Эукариотический фактор инициации трансляции 5А в его ацетилированной форме, которая неактивна, увеличивается при длительных периодах гипоксии и отвечает за снижение активности HIF-1. Хотя механизм, лежащий в основе экспрессии eIF5A и HIF-1, еще предстоит выяснить, эта регуляция делает elF5A привлекательной терапевтической мишенью, поскольку HF-1 опосредует адаптивный ответ в гипоксической среде опухолевых сфероидов [119,123].

Таким образом, данные о дрожжах и людях подтверждают дифференциальную экспрессию генов EIF5A1 и EIF5A2, связанную с метаболическим состоянием клеток, хотя неясно, является ли эта дифференциальная экспрессия причиной или следствием метаболического клеточного статуса. Мы хотим подчеркнуть, что во многих исследованиях, изучающих функцию elF5A на моделях млекопитающих, используется ингибитор hypusine GC7, который, как полагают, на сегодняшний день уменьшает расстановку переносов в обеих изоформах elF5A. Если каждая изоформа elF5A способствует другому типу метаболизма, т. е. аэробному или анаэробному гликолизу, результаты одновременного ингибирования переноса обеих изоформ труднее интерпретировать.

Эта статья взята из Int. Дж. Мол. науч. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms