Роль рецепторов распознавания образов и микробиоты при неврологических расстройствах. Часть 1.

Абстрактный

В последние годы микробиота кишечника все чаще участвует в развитии многих внекишечных расстройств, включая нарушения развития нервной системы и нейродегенеративные расстройства.

Недавние исследования показали, что микробиом кишечника играет важную роль в когнитивной деятельности. Это может повлиять на память и способность к обучению. Для большинства людей это может быть неожиданной концепцией.

Микробиом кишечника — это экосистема, состоящая из различных микроорганизмов, включая бактерии, грибы, вирусы и т. д. Эти микроорганизмы могут влиять на наше физическое и психическое здоровье, выделяя метаболиты в кровь и мозг.

Недавние исследования показали, что микробиом кишечника может влиять на поведение и когнитивные функции человека. Например, здоровая кишечная флора может улучшить тревожность, депрессию и нестабильность настроения. Кроме того, это может помочь укрепить память и способность к обучению, что полезно как для учебы, так и для работы.

Наша кишечная флора может влиять на наш мозг по-разному, например, повышая проницаемость гематоэнцефалического барьера, благодаря чему определенные метаболиты могут проходить через мозг. Это вещество может способствовать развитию нейронов и образованию синапсов, а также пластичности нервной системы.

Некоторые исследования также показали, что улучшение микробиома кишечника может снизить риск снижения когнитивных функций у пожилых людей. Более того, методы увеличения численности кишечной флоры очень практичны и осуществимы. Мы можем способствовать реабсорбции питательных веществ в кишечнике, изменив нашу диету и образ жизни, а также увеличив потребление пробиотиков, что окажет положительное влияние на регуляцию микробиома кишечника.

В заключение, счастливый и здоровый кишечный микробиом является ключевым фактором в укреплении здоровья мозга и улучшении обучения и памяти. Нам следует научиться сохранять здоровье кишечника, чтобы добиться более высоких результатов в учебе и работе. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку обладает антиоксидантным, противовоспалительным и антивозрастным действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье человека. нервная система. Кроме того, Cistanche Deserticola может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Несмотря на эту растущую связь, наше понимание точных механизмов, лежащих в основе этих эффектов, в настоящее время отсутствует. Рецепторы распознавания образов (PRR) представляют собой важные белки врожденного иммунитета, экспрессируемые на поверхности и внутри цитоплазмы множества клеток, как иммунных, так и других, включая эпителиальные, эндотелиальные и нейрональные.

PRR включают четыре основных подсемейства: Toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, содержащие богатые лейцином повторы нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации (NLR), геноподобные рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой 1-, и C-типа. лектиновые рецепторы.

Распознавание комменсальных бактерий с помощью PRR имеет решающее значение для поддержания взаимодействия хозяин-микроб и гомеостаза, включая поведение.

Экспрессия PRR на множественных типах клеток делает их очень интересной и новой мишенью для регуляции передачи сигналов от хозяина-микросигнала, что может привести к передаче сигналов от кишечника к мозгу. Появляющиеся данные указывают на то, что два из четырех известных семейств PRR (NLR и TLR) участвуют в патогенезе нарушений развития нервной системы и нейродегенеративных нарушений через ось кишечник-мозг.

В совокупности все больше данных подтверждает роль этих PRR в развитии неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, через ось микробиота-кишечник-мозг.

Графическая Аннотация

Ось микробиота-кишечник-мозг (MGB) участвует в патогенезе заболеваний как головного мозга, включая нарушения нервного развития и нейродегенеративные нарушения, так и заболеваний кишечника, включая воспалительные заболевания кишечника.

Рецепторы распознавания образов (PRR), такие как TLR и NLR, участвуют в развитии этих сложных заболеваний кишечника и мозга, отчасти из-за дисбиоза микробиоты кишечника и изменений иммунного ответа.

Ключевые слова

желудочно-кишечный тракт; микробиота; нейродегенеративный; рецептор распознавания образов.

Введение

Понимание важности кишечной микробиоты и ее роли в регуляции физиологии мозга в последние годы выросло в геометрической прогрессии. Человек является домом для миллионов микроорганизмов, которые обитают как на теле (на поверхности кожи), так и внутри него (желудочно-кишечный тракт, нос и легкие).

Фактически, учитывая эту сложную роль, микробиота кишечника теперь считается виртуальным органом сама по себе (Baquero & Nombela, 2012). Колонизация микробиоты начинается с рождения (Davis, 2016), причем ранний неонатальный микробиом является динамичным и постоянно модифицируется по мере развития ребенка (Zhuang et al. 2019b).

Например, дети, находящиеся на грудном вскармливании, являются хозяевами видов, участвующих в метаболизме молозива, присутствующих в грудном молоке, в первую очередь Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

При введении твердой пищи микробиом младенцев меняется в сторону более взрослого состава, увеличивая его разнообразие и сложность (Ku et al. 2020).

Кроме того, исследования показали, что микробиота кишечника необходима для правильного развития как мозга (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018), так и иммунной системы (Schwarzer et al. 2019), начиная с раннего возраста. Следовательно, распознавание комменсальбактерий врожденной иммунной системой имеет решающее значение для поддержания взаимодействия хозяин-микроб и гомеостаза, включая поведение.

Рецепторы распознавания образов

Рецепторы распознавания образов (PRR) являются частью первой линии врожденной иммунной защиты после патологического инсульта. Они экспрессируются на многих иммунных (лейкоцитах, макрофагах и т. д.) и неиммунных клетках (эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках и нейронах) и реагируют на различные бактериальные и вирусные лиганды, включая пептидогликан (PGN), липополисахарид (LPS). например, двухцепочечная РНК и CpG-ДНК.

PRRs включают четыре основных подсемейства: Toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, содержащие богатые лейцином повторы домена нуклеотидсвязывающей олигомеризации (NLR), геноподобные рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой 1- (RLR), и C лектиновые рецепторы -типа (Walsh et al. 2013).

В ответ на патологическое повреждение врожденный иммунный ответ инициируется PRR посредством связывания патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP), что, в свою очередь, запускает несколько внутриклеточных сигнальных путей, таких как ядерный фактор-κB (NF-κB), факторы регуляции интерферона и митоген-активируемая протеинкиназа, что приводит к выработке цитокинов и хемокинов (Fawkner-Corbett et al. 2017).

В этом обзоре мы сосредоточимся на семействах TLR и NLR. Несмотря на постоянное воздействие PAMP в просвете желудочно-кишечного тракта, эпителиальные клетки кишечника (IEC) обычно не реагируют на комменсальные бактерии (Round & Mazmanian, 2009).

Частично это связано с экспрессией PRR, ограниченной внутриклеточными компартментами, или базолатеральной экспрессией в IEC, ограничивающей их воздействие люминальных PAMP. Комменсальные бактерии приносят пользу хозяину (LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019), помогая поддерживать иммунный надзор.

PRR имеют решающее значение для поддержания этих гомеостатических взаимодействий между кишечником и комменсальной микробиотой, способных различать патогенные и комменсальные организмы.

Например, различные молекулярные характеристики компонента бактериальной клеточной стенки PGN могут вызывать различные паттерны иммунных генов хозяина (Bersch et al. 2020). Комменсальные бактерии могут управлять передачей сигналов белка первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) посредством стимуляции TLR, индуцируя выработку антимикробных пептидов клетками Панета, которые ограничивают бактериальную колонизацию на поверхности кишечника, тем самым ограничивая провоспалительные иммунные реакции (Vaishnava et al. 2011). .

Хотя другие рецепторы врожденного иммунитета также помогают поддерживать баланс между хозяином и микробиотой, эти исследования подчеркивают критическую роль PRR в этой функции.

Дисбактериоз, или нарушение состава кишечной микробиоты, связан с многочисленными заболеваниями, не только поражающими желудочно-кишечный тракт (например, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК); Лупп и др., 2007; Канг и др., 2010), но и заболевания головного мозга (например, нарушения нейроразвития и нейродегенеративные заболевания; Sampson et al. 2016; Hughes et al. 2018; Sun & Shen, 2018), легких (например, астма; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a) и иммунной системы (например ревматоидный артрит (Liu et al. 2013) и рассеянный склероз (MS; Cantarel et al. 2015)).

Хотя во многих случаях остается неясным, является ли дисбиоз причинным или коррелятивным, его влияние на барьерную функцию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и взаимодействие хозяин-микроб может нарушить иммунный гомеостаз в остальном организме.

Следовательно, измененные взаимодействия между хозяином и микробами и последующая патофизиология желудочно-кишечного тракта могут позволить комменсальной микробиоте получить доступ к окружающим тканям, что потенциально приводит к воспалению и повреждению (Garrett et al. 2010).

Здесь мы обсуждаем роль двух семейств PRR, NLR и TLR, которые участвуют в развитии неврологических расстройств и взаимодействии микробиоты и врожденной иммунной системы (рис. 1).

Нод-подобные рецепторы

Семейство рецепторов NLR можно разделить на три различные подгруппы: (1) NLR, образующие воспалительные сомы (т. е. NLRP1, NLRP3), (2) позитивные регуляторные NLR (т. е. Nod1, Nod2) и (3) негативные регуляторные NLR (т. е. NLRx1). , NLRC3), каждый из которых имеет отдельный и отличающийся сигнальный путь и нижестоящий эффект (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (Рис. 2).

Группа NLR, образующая инфламмасому, состоит из NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 и NLRC5, которые образуют мультибелковые комплексы. Эти белки NLR мультиплексируются, например, с апоптоз-ассоциированным белком и прокаспазой-1, чтобы инициировать экспрессию провоспалительных цитокинов.

Комплексы воспаления, включая NLRP1 и NLRP3, вовлечены в развитие многих неврологических расстройств, например, несколько однонуклеотидных полиморфизмов NLRP1 связаны с болезнью Альцгеймера (БА).

Кроме того, мРНК NLRP1 активируется в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера (Pontillo et al., 2012). Более того, было показано, что амилоидные бляшки стимулируют пуринергические рецепторы, инициируя активацию воспалительной сомы, что, в свою очередь, способствует развитию поздней стадии болезни Альцгеймера (Tan et al., 2014). ).

В модели хронической нейропатической боли, вызванной сужением, воспалительная NLRP1 была значительно активирована в гиппокампе. Ингибирование нижестоящего продукта NLRP1 ослабило наблюдаемое депрессивно-подобное поведение у этих мышей (Li et al.2019).

Дисбактериоз наблюдался у пациентов с AD, что указывает на возможное направление дальнейших исследований для полного выяснения механизмов и взаимосвязи NLRP1 в мозге с микробиотой хозяина. В соответствии с этими данными, передача сигналов NLRP3 также вовлечена в развитие большого депрессивного расстройства через ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (Inserra et al. 2018).

Было обнаружено, что у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) уровни NLRP3 в сыворотке повышаются, что коррелирует с уровнями -синуклеина, что является признаком тяжести заболевания (Chatterjee et al. 2020).

Кроме того, у мышей было обнаружено, что -синуклеинактивирует NLRP3 посредством микроглиального эндоцитоза (Zhou et al. 2016). Дефицит каспазы -1, члена воспалительного комплекса NLRP3, значительно снижает активацию микроглии, что указывает на возможную роль воспаления NLRP3 в патогенезе БП (Zhou et al.2016; Gordon et al. 2018).

В совокупности это позволяет предположить, что дисбиоз кишечника может вызвать изменение передачи сигналов NLRP как в кишечнике, так и в мозге, что приводит к нейродегенерации мозга.

Белки нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации (NOD) представляют собой семейство позитивных регуляторных NLR, которые обнаруживают фрагменты внутри клеточных стенок многих бактерий, активируя сигнальные пути, вызывающие провоспалительные и антимикробные реакции. Двумя наиболее характерными членами семейства NLR являются Nod1 и Nod2.

Они уникальны по своей функции, поскольку они воспринимают бактериальный PGN в цитозоле хозяина, а не микробные лиганды на поверхности клетки или внутри эндосом. Nod1 и Nod2 регулируют активацию транскрипции NF-κB посредством взаимодействующего с рецептором серин/треонин-протеинкиназного 2-механизма в ответ на уникальные фрагменты PGN, что приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов (Caruso et al. 2014).

Nod1 повсеместно экспрессируется во многих типах клеток, в первую очередь в иммунных клетках (Uhlen et al. 2015), нейронах, эндотелиальных клетках и эпителиальных клетках многих органов (Caruso et al. 2014).

Хотя экспрессия Nod2 несколько более ограничена, она была идентифицирована в лимфоцитах, клетках Панета и IEC (Franchi et al., 2009). Важно отметить, что исследования показали, что рецепторы Nod1 и Nod2 также экспрессируются в головном мозге, в том числе в гиппокампе. несколько типов клеток, таких как нейроны, астроциты и микроглия (Огура и др., 2003; Арентсен и др., 2017), что позволяет предположить, что они играют важную роль в центральной нервной системе.

Nod1 и Nod2 играют решающую роль в реагировании на специфические бактериальные патогены. Например, кишечный патоген мышей Citrobacter Rodentium индуцирует ответ IL-17 через aNod1- и Nod2-зависимый путь (Rubino et al. 2013).

Мыши с дефицитом Nod1 и Nod2 очень восприимчивы к заражению Listeria при первом контакте с LPS или E.coli. Результаты этого исследования показывают, что клетки, постоянно подвергающиеся воздействию микробных раздражителей, например, в желудочно-кишечном тракте, характеризуются низкой экспрессией TLR и могут стать повторно чувствительными к комменсальным бактериям в отсутствие Nod1 и Nod2 (Kim et al. 2008).

Несколько исследований показали, что распознавание патогенных бактерий в клетках кишечника, лишенных TLR, зависит от Nod1 (Girardin et al. 2001; Zilbauer et al. 2007).

Поскольку Nod1 и Nod2 активируются PGN, они также важны для поддержания гомеостаза кишечника путем запуска иммунной системы в отсутствие инфекции, используя микробиоту кишечника в качестве стимула (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Мыши с дефицитом как Nod1, так и Nod2 (NodDKO) демонстрируют вызванное стрессом тревожное поведение, когнитивные нарушения и депрессию (Pusceddu et al. 2019). В гиппокампе мышей NodDKO наблюдалось снижение 5-HT в исходном состоянии и после острого стресса.

В частности, экспрессия Nod1 на IECs была идентифицирована как специфический фактор регуляции стрессовой реакции и серотонинергической передачи сигналов, но точные механизмы передачи сигналов, лежащие в основе этого эффекта, еще полностью не выяснены (Pusceddu et al. 2019).

Многочисленные исследования показали, что семейство NLR является важным PRR в развитии неврологических заболеваний, опосредованных кишечной микробиотой. Однако многое еще неясно о механизме действия этих эффектов. Учитывая эти результаты, семейство NLR, в частности Nod1 и Nod2, остаются привлекательными объектами для разработки терапевтических средств для лечения многих из вышеупомянутых неврологических расстройств.

PGN, полученный из комменсальных кишечных бактерий, может проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему (ЦНС), при этом уровни PGN в головном мозге увеличиваются с возрастом (Arentsen etal. 2017).

Некоторые молекулы, чувствительные к PGN, такие как PRR и NLR белка распознавания пептидогликана (PGRP), высоко экспрессируются в головном мозге новорожденных на ранних стадиях развития и очень чувствительны к изменениям в микробиоте кишечника (Arentsen et al.2017).

Нокаут молекулы 2 распознавания PGN (Pglyrp2) вызывает поведенческие изменения и изменения в гене риска расстройств аутистического спектра c-Met в зависимости от пола (Arentsen et al. 2017). В совокупности эти результаты подчеркивают новую роль PRR в поддержании поведения и функции ЦНС.

For more information:1950477648nn@gmail.com