Роль полиморфизма TOMM40'523' в риске заболевания и возрасте на момент появления симптомов в двух независимых когортах больных болезнью Паркинсона

Абстрактный

Аномальная функция митохондрий является ключевым процессом в патогенезе болезни Паркинсона (БП). Центральный порообразующий белок TOM40 митохондрий кодируется транслоказой гена-гомолога внешней митохондриальной мембраны 40 (TOMM40). Высоковариантный повтор поли-Т «523» связан с возрастным снижением когнитивных функций и возрастом начала болезни Альцгеймера, но еще предстоит выяснить, играет ли он роль в изменении риска или клинического течения болезни Паркинсона. Длина аллеля TOMM40 '523' была определена у 634 человек с БП и у 422 здоровых контролей из австралийской когорты и когорты Инициативы маркеров прогрессирования болезни Паркинсона (PPMI) с использованием полимеразной цепной реакции или анализа секвенирования всего генома. Частоты генотипов и аллелей TOMM40 '523' и APOE ε существенно не различались между когортами. Анализ показал, что группы аллелей TOMM40 '523' не были связаны с риском заболевания при рассмотрении генотипа APOE ε. Регрессионный анализ показал, что генотип TOMM40 S/S был связан со значительно более поздним возрастом появления симптомов в когорте PPMI PD, но не после поправки на ковариаты или в австралийской когорте. В то время как изменение полиморфизма TOMM40 '523' не было связано с риском БП, возможность того, что он может быть модифицирующим фактором для возраста появления симптомов, требует дальнейшего изучения в других популяциях БП.

Нажмите здесь, чтобы узнатьпреимущества Цистанхе

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) все больше известна как многогранное нейродегенеративное заболевание с гетерогенными и обременительными симптомами и прогрессированием. Аномальное или недостаточное функционирование митохондрий широко вовлечено в качестве ключевого процесса в избирательную гибель нейронов и патогенез БП. Митохондриальная дисфункция, приводящая к потере эффективности электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) или снижению способности к синтезу АТФ, по-видимому, вызывает дофаминергическую гибель клеток с помощью нескольких механизмов, включая образование активных форм кислорода (АФК), нарушение производства АТФ и разрушение кальция. гомеостаз. Ключевая роль митохондриальной дисфункции при БП подтверждается несколькими вызывающими паркинсонизм токсинами, генетическими мутациями и инсерциями ретротранспозонов, которые специфически нарушают митохондриальную функцию. Данные об этих токсинах и мутациях подразумевают, что митохондриальная дисфункция в патогенезе БП может возникать из-за широкого спектра биологических процессов, таких как биоэнергетические нарушения, мутации ядерной и митохондриальной ДНК, нарушение слияния и деления, дефектная митофагия, аномальная морфология и размер. Например, важной причиной митохондриальной дисфункции при БП является ингибирование митохондриального комплекса I, дефект ETC, который приводит к тяжелому окислительному стрессу и дофаминергической гибели клеток, опосредованной АФК и каспазой. Примечательно, что последнее нарушение является основной патологической особенностью БП, вызванной семейными PTEN-индуцированными мутациями киназы 1 (PINK1), альфа-синуклеина (SNCA) и Daisuke-Junko-1 (DJ-1). или токсин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP). Таким образом, считается, что митохондриальная дисфункция вызывает нервный стресс и дегенерацию нейронов, что приводит к этому нейродегенеративному заболеванию, БП.

Ген транслоказы 40 гомологов наружной митохондриальной мембраны (TOMM40) кодирует порообразующую субъединицу (TOM40) белково-транспортных каналов в наружной мембране митохондрий, таким образом, играя фундаментальную роль в функционировании митохондрий. Белок TOM40 способствует импорту примерно 1500 внешне синтезированных белков и пептидов в митохондрии и играет ключевую роль в пути митофагической деградации. Считается, что измененный или аномально функционирующий TOM40, опосредованный генетическими изменениями или атипичной экспрессией белка, способствует митохондриальной дисфункции и накоплению белка при болезни Альцгеймера (AD) и PD. Это может происходить с помощью различных механизмов: (1) нарушение митохондриального импорта, которое может препятствовать достижению необходимых белков и пептидов назначенных им митохондриальных мишеней или позволять нежелательным и мутантным белкам агрегировать в митохондриях; или (2) нарушение митофагии, которое может привести к накоплению поврежденных и неисправных митохондрий. Учитывая доказательства митохондриальной дисфункции при БП, генетические варианты, влияющие на экспрессию TOMM40, могут иметь риск и модифицирующие заболевание эффекты.

Сухой ЦистанхеиЦистанхе таблетки

Ниже TOMM40 находится аполипопротеин E (APOE), который находится в области сильного неравновесия по сцеплению (LD) или неслучайной ассоциации с вариацией TOMM40. Хотя степень, в которой распространенные варианты в TOMM40 могут оказывать независимое от АРОЕ влияние на риск заболевания или эффекты модификации заболевания, остается неопределенной, полиморфизмы в TOMM40 были независимо связаны с рядом нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь связанных с когнитивными функциями, включая AD, лобно-височную деменцию, и деменция с тельцами Леви, а также непатологическое старение. Один из этих вариантов расположен в интроне 6 TOMM40 и представляет собой гомополимер повторяющихся тиминовых (Т) нуклеотидов, известный как rs10524523 или «523». Вариант «523» является полиморфным, его длина варьируется от 11 до 39 остатков Т у европеоидов. Чтобы лучше классифицировать и описать этот разнообразный структурный вариант, ранее были установлены три аллельные группы для гомополимера в соответствии с количеством составляющих Т остатков: «Короткая» (S, T меньше или равна 19), «Длинная» (L , 20 Меньше или равно T Меньше или равно 29) и «Очень длинное» (T Больше или равно 30). Хотя функциональные эффекты варианта «523» в основном неизвестны, считается, что увеличение длины повтора поли-Т увеличивает экспрессию TOMM40. Следовательно, эффект варианта TOMM40 '523' и измененные уровни белка TOM40 могут способствовать митохондриальной дисфункции при БП. В то время как огромное количество опубликованных исследований сообщают о противоречивой роли различных длин вариантов TOMM40 '523' в БА и стареющих популяциях, было только два предыдущих исследования в когортах БП с разными результатами. Первым было исследование относительно большой когорты пациентов с болезнью Паркинсона в Польше, в котором не было обнаружено значительной связи между TOMM40 «523» и риском болезни Паркинсона или возрастом начала заболевания. Впоследствии было сообщено о значительном преобладании генотипа L/VL '523' в шведской когорте БП по сравнению со здоровым контролем, хотя следует отметить, что эти результаты еще не опубликованы полностью. Таким образом, из-за противоречивых результатов в этих двух европейских когортах требуются дальнейшие исследования в других популяциях.

Из-за существенной роли TOMM40 в митохондриальном импорте и митофагии, обоих возможных источниках БП, вызывающих митохондриальную дисфункцию, вариант «523» в TOMM40, следовательно, является потенциальным фактором риска и модификатором заболевания при БП. В этом исследовании изучалось распределение аллелей «523» и их связь с риском заболевания и возрастом появления симптомов в двух независимых когортах БП, одной австралийской и одной международной (Инициатива маркеров прогрессии Паркинсона, PPMI), с использованием ПЦР и полногеномного секвенирования. подходит.

Обсуждение

Настоящее исследование было направлено на изучение структурного варианта TOMM40 '523' как потенциального фактора риска БП и модификатора возраста при появлении симптомов. Распределение поли-Т-аллелей «523» не различалось между PwP и здоровым контролем, а также в двух независимых исследованных когортах. Следует отметить сходство в распределении аллелей «523» между PPMI и австралийскими когортами, поскольку в этом исследовании использовались два разных подхода к определению варианта TOMM40 «523», установление анализа на основе ПЦР и на основе WGS для использования в Когорты Австралии и PPMI соответственно. Разработка анализа для варианта TOMM40 '523' обычно считается сложной задачей, поскольку варианты поли-Т сложно секвенировать. Несмотря на оптимизацию в этом исследовании, в анализе на основе ПЦР наблюдалось заикание ПЦР, аналогичное предыдущим отчетам, что является стандартным осложнением при амплификации повторяющихся геномных последовательностей и подчеркивает необходимость дальнейшей оптимизации анализа. Для сравнения, вызов из файлов WGS показал аналогичное распределение, о котором сообщалось ранее. Хотя было представлено меньше проблем с оптимизацией и секвенированием, вызов вариантов «523» был трудным процессом, и в вышеупомянутом исследовании было заявлено, что корреляция между вызовом «523» методами WGS и методами на основе PCR уменьшается с увеличением размера аллель «523».

Цистанхе трубчатая

Затем в настоящем исследовании изучалось, связан ли вариант TOMM40 '523' с риском БП, и не было обнаружено связи между носительством аллельных вариантов и риском развития БП. При объединении в группы генотипические и аллельные частоты оказались сходными между контрольной группой и PwP как в независимых когортах, так и при объединении когорт. Это согласуется с предыдущей работой в польской когорте БП, которая не показала связи аллелей, генотипов или гаплотипов «523» с риском БП или возрастом появления симптомов. Напротив, в шведской популяции более высокая частота генотипа L/VL наблюдалась у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой, хотя эти результаты еще не опубликованы полностью. Учитывая, что эти исследования были проведены в разных этнических группах и что частоты аллеля «523» являются этнически специфичными, противоречивые результаты исследований на сегодняшний день могут указывать на то, что «523» является фактором риска в одних популяциях, но не в других. Поскольку это только третье исследование, посвященное изучению роли TOMM40 '523' в риске БП, дальнейшие исследования следует проводить в других этнически разнообразных популяциях.

Поскольку считается, что участие митохондрий в БП является ключевым фактором дисфункции и дегенерации нейронов, вполне вероятно, что генетический вариант, который модулирует функцию митохондрий, может изменить возраст появления симптомов. Кроме того, AD и PD имеют несколько общих клинических, патологических и молекулярных особенностей, включая накопление токсического белка и митохондриальную дисфункцию в виде дефектов дыхательной цепи, окислительного стресса, повреждения митохондриальной ДНК и морфологических аномалий. Предыдущие исследования связывали длину TOMM40 '523' с возрастом начала болезни Альцгеймера, особенно у носителей аллеля APOE ε3, но существуют неоднозначные результаты. Например, хотя Roses et al. сообщили, что более длинные аллели «523» были связаны с риском БА и более ранним возрастом начала заболевания, первоначальные результаты не были воспроизведены в других популяциях. Такие различные результаты могут быть результатом различных методологий и различных соображений влияния локуса APOE ε, который хорошо зарекомендовал себя как самый сильный генетический предиктор AD. В большинстве исследований на сегодняшний день не сообщается об ассоциации вариации APOE ε с предрасположенностью к БП, как это имело место и в текущем исследовании. Хотя настоящие результаты не показали каких-либо положительных доказательств интерактивных эффектов между генотипами TOMM40 '523' и APOE ε в отношении риска БП, они предполагают, что два локуса могут иметь небольшие независимые и противоположные эффекты на определение возраста появления симптомов. В то время как первоначальный регрессионный анализ в когорте PPMI показал, что возраст начала был значительно отсрочен из-за носительства генотипа S/S '523', это не было воспроизведено после поправки на ковариаты или в австралийской когорте. Однако это различие может быть вызвано страновым или географическим эффектом, как это видно из других генетических исследований. Стоит отметить, что только одно предыдущее исследование изучало эту связь, хотя неясно, завершилось ли это исследование тщательным анализом интерактивных эффектов TOMM40 и APOE, как это было проведено в текущем исследовании. Таким образом, для определения значимости настоящих результатов требуется дальнейший углубленный анализ в более крупных когортах БП.

В настоящее время функциональные эффекты изменения длины аллеля «523» плохо изучены из-за недостатка исследований в этой области. В то время как несколько исследований предполагают, что аллель VL увеличивает экспрессию мРНК TOMM40, а аллель S подавляет экспрессию, другие не обнаружили существенных различий в уровнях мРНК между вариантами S и VL. Недавнее исследование показало, что сверхэкспрессия TOMM40 in vitro была связана с более высокими потенциалами митохондриальной мембраны, частотой дыхания, резервными дыхательными возможностями, уровнями АТФ, резистентностью к бета-амилоиду и поглощением белка. С другой стороны, в другом исследовании наблюдалась корреляция между дефицитом белка TOM40 и усиленным окислительным стрессом, снижением продукции АТФ и аномальными концентрациями белка комплекса I в мозге пациентов с БП и мышиных моделях со сверхэкспрессией альфа-синуклеина. В настоящее время литература требует дальнейшего выяснения биологических последствий повышенной или пониженной экспрессии TOMM40, чтобы понять ее потенциальную роль в риске БП и модификации заболевания.

Эффекты Цистанхе

Заключение

В целом, это исследование было направлено на изучение риска и модифицирующей заболевание роли варианта TOMM40 '523' в двух независимых когортах БП. TOMM40 играет существенную роль в митохондриальном импорте и митофагии, а полиморфизм «523» был связан с возрастом начала AD и с возрастным снижением когнитивных функций. Хотя это исследование разъясняет, что TOMM40 '523' сам по себе не является предиктором риска БП, оно повышает вероятность того, что, как и при БА, он может быть генетическим маркером возраста появления симптомов при БП. Наши результаты, полученные в большой международной когорте PPMI, хотя и не являются окончательными, предполагают, что носительство генотипа S/S «523» может быть защитным с точки зрения задержки возраста появления симптомов и может потребовать дальнейшего изучения в других популяциях. Важно отметить, что в будущих исследованиях необходимо учитывать эффект совместного носительства аллеля АРОЕ ε4, который, по-видимому, оказывает противоположное влияние на возраст начала заболевания. Хотя это и не имеет существенного значения для модулирования риска БП, в будущих исследованиях следует рассмотреть возможную роль TOMM40 «523» как детерминанта возраста появления симптомов и траектории симптомов. Учитывая, что недавно было проведено клиническое исследование 3 фазы терапевтического средства для предотвращения и отсрочки начала болезни Альцгеймера с участием участников, стратифицированных по TOMM40, 523, 46, результаты, представленные здесь, заслуживают внимания и могут позволить спланировать исследования, ориентированные на симптомы болезни Паркинсона. столь необходимые улучшения результатов лечения и ухода за пациентами.

Рекомендации

1. Moon, HE & Paek, SH Митохондриальная дисфункция при болезни Паркинсона. Эксп. Нейробиол. 24, 103 (2015).

2. Николсон Г.Л. Митохондриальная дисфункция и хронические заболевания: лечение натуральными добавками. интегр. Мед. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Митохондриальная дисфункция при болезни Паркинсона. Дисс. Дж. Альцгеймера. 20, 1 (2010).

4. Ларсен П.А. и соавт. Гипотеза нейродегенерации Alu: специфический для приматов механизм нейротранскрипционного шума, митохондриальной дисфункции и проявления нейродегенеративного заболевания. Болезнь Альцгеймера и слабоумие 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Митохондриальная дисфункция при болезни Паркинсона. Дж. Нейрохим. 139 (Приложение 1), 216–231 (2016).

6. Хамфрис, А.Д. и др. Вскрытие митохондриального пути импорта и сборки Tom40 человека. Дж. Биол. хим. 280, 11535–11543 (2005).

7. Бертолин Г. и соавт. Механизм TOMM представляет собой молекулярный переключатель в PINK1 и PARK2/PARKIN-зависимом митохондриальном клиренсе. Аутофагия 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Недооцененная роль транслоказы белковых комплексов внешней и внутренней митохондриальной мембраны в заболеваниях человека. ДНК-клеточная биол. 38, 23–40 (2019).

9. Розес, А.Д. и др. Полиморфизм переменной длины TOMM40 предсказывает возраст позднего начала болезни Альцгеймера. Фармакогеномика J 10, 375–384 (2010).

10. Roses, A. Унаследованный вариабельный генотип поли-Т-повтора в TOMM40 при болезни Альцгеймера. Арка Нейрол 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. Связь TOMM40 с болезнью Альцгеймера: рассказы об APOE и неравновесии по сцеплению. Арка Нейрол. 69, 1243–1244 (2012).

12. Чиба-Фалек, О., Готтшалк, В.К. и Лутц, М.В. Влияние поли-Т аллелей TOMM40 на фенотипы болезни Альцгеймера. Общедоступный доступ HHS. Болезнь Альцгеймера 14, 692–698 (2018).

13. Роуз А. и др. TOMM40 и APOE: Требования к повторным исследованиям ассоциации с возрастом начала заболевания и обогащению клинических испытаний. Дементия Альцгеймера. 9, 132–136 (2013).

14. Ли Г. и соавт. Длина поли-Т интрона 6 TOMM40, возраст начала заболевания и нейропатология БА у лиц с АРОЕ ε3/ε3. Болезнь Альцгеймера. Демент. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Терапевтические соображения для APOE и TOMM40 при болезни Альцгеймера: дань уважения доктору медицинских наук Аллену Роузесу. Мнение эксперта. расследование Наркотики 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. et al. Биологическая основа генетической ассоциации TOMM40 с поздним началом болезни Альцгеймера. Биохим. Биофиз. Акта Мол. Основа Дис. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Генетическая изменчивость в одном локусе и возраст начала болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера. Демент. 6, 125–131 (2010).

18. Линнерц С. и соавт. Характеристика варианта поли-Т гена TOMM40 в различных популяциях. PLoS ONE 7, e30994 (2012 г.).

19. Линнерц С. и соавт. Цис-регуляторный эффект локуса поли-Т, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, на экспрессию генов TOMM40 и аполипопротеина Е. Болезнь Альцгеймера. Демент. 10, 541–551 (2014).

20. Пейтон А. и др. Вариант поли-Т TOMM40 модулирует экспрессию генов и связан со словарной способностью и снижением непатологического старения. Нейробиол. Возраст 39 лет (217 лет), e1-217.e7 (2016 г.).

21. Бендер А. и соавт. TOM40 опосредует митохондриальную дисфункцию, вызванную накоплением -синуклеина при болезни Паркинсона. PLoS ONE 8, e62277 (2013 г.).

22. Cruchaga, C. et al. Анализ ассоциации и экспрессии с однонуклеотидными полиморфизмами в TOMM40 при болезни Альцгеймера. Арка Нейрол. 68, 1013–1019 (2011).

23. Хейден К.М. и др. Гомополимерный полиморфизм в гене TOMM40 способствует когнитивным функциям при старении. Алз Хелмерс. Демент. 8, 381–388 (2012).

24. Ю. Л. и соавт. Гаплотипы APOE ε4-TOMM40 '523 и риск болезни Альцгеймера у пожилых представителей европеоидной расы и афроамериканцев. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Джонсон С.К. и соавт. Влияние длины поли-Т TOMM40 на объем серого вещества и когнитивные функции у лиц среднего возраста с генотипом APOE ε3/ε3. Дементия Альцгеймера. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. Истончение гиппокампа связано с более длинными вариантами поли-Т TOMM40 в отсутствие варианта APOE ε4. Дементия Альцгеймера. 13, 739–748 (2017).

27. Пеплонска Б. и соавт. Общие генетические варианты TOMM40 и APOE не являются факторами риска болезни Паркинсона. Нейробиол. Возраст 34 года (2078 г.), e1-2078.e2 (2013 г.).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Нуклеотидные повторы как генетические факторы риска в шведской когорте болезни Паркинсона. Пн. Беспорядок. 33, С14–С117 (2018).

29. Горецки А.М. и соавт. Однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с гомеостазом кишечника, влияют на риск и возраст начала болезни Паркинсона. Передний. Стареющие нейроски. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Точность клинического диагноза идиопатической болезни Паркинсона: клинико-патологическое исследование 100 случаев. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Ли, Х. и Дурбин, Р. Быстрое и точное выравнивание коротких считываний с преобразованием Берроуза-Уилера. Биоинформатика 25, 1754–1760 (2009).

32. Робинсон, Дж.Т. и соавт. Интегративный просмотрщик геномики. Нац. Биотехнолог. 29, 24–26 (2011).

33. Буссис, П.Л. и др. Использование местного генетического происхождения для оценки TOMM40–523 'и риска болезни Альцгеймера. Нейрол. Жене. 6, 1 (2020).

34. Сондерс А. и соавт. Специфичность, чувствительность и прогностическая ценность генотипирования аполипопротеина-Е для спорадической болезни Альцгеймера. Ланцет 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS. Генотипирование аполипопротеина E Te с использованием ПЦР-RFLP было полезно для анализа сцепления семей с болезнью Альцгеймера. Эксп. Мол. Мед. 29, 161–164 (1997).

36. Инзелберг Р. и соавт. Связь между амантадином и началом деменции при болезни Паркинсона. Пн. Беспорядок. 21, 1375–1379 (2006).

37. Пападимитриу Д. и соавт. Моторные и немоторные особенности носителей мутации альфа-синуклеина p.A53T: лонгитюдное исследование. Пн. Беспорядок. 31, 1226–1230 (2016).

38. Гангули Г., Чакрабарти С., Чаттерджи У. и Сасо Л. Протеинопатия, окислительный стресс и митохондриальная дисфункция: перекрестные помехи при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Препарат Дез. Девел. тер. 11, 797–810 (2017).

39. Су Б. и соавт. Аномальная митохондриальная динамика и нейродегенеративные заболевания. Биохим. Биофиз. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Джун Г. и соавт. Комплексный поиск локусов предрасположенности к болезни Альцгеймера в регионе АРОЕ. Арка Нейрол. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB Большое исследование не выявило связи между APOE и болезнью Паркинсона. Нейробиол. Дис. 46, 389–392 (2012).

42. Вефринг Х., Хаугарволл К., Тиснес О.Б., Ларсен Дж.П. и Курц М.В. Роль аллелей АРОЕ в возникновении болезни Паркинсона. Норвежское исследование ParkWest. Акта Нейрол. Сканд. 122, 438–441 (2010).

43. ван Дормал, ПТК и др. Анализ гена KIFAP3 при боковом амиотрофическом склерозе: многоцентровое исследование выживаемости. Нейробиол. Возраст 35 (2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Бекрис Л.М., Лутц Ф. и Ю. С.-Э. Функциональный анализ генетической изменчивости локуса APOE указывает на участие региональных энхансеров в регуляции как TOMM40, так и APOE. Дж. Хам. Жене. 57, 18–25 (2012).

45. Хедског Л. и соавт. Биохимические исследования вариантов поли-Т в гене TOMM40, ассоциированном с болезнью Альцгеймера. Дисс. Дж. Альцгеймера. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Бернс Д.К. и соавт. Исследование TOMORROW: Дизайн клинического испытания болезни Альцгеймера с отсроченным началом. Болезнь Альцгеймера 5, 661–670 (2019).

Меган С. Бейкберг 1,2, Мэдисон Э. Хоэс 1 , Анастазия М.Горецки 1,3, Фрэнсис Тьюниссен 1,4, Эбигейл Л. Пфаф 1,4, Джейд Э. Кенна 1,2, Кай Планкетт 1 , Сулев Кокс 1 ,4, П.Энтони Аккари 1,2,4, Фрэнк Л. Масталья 1,2,4 и Райан С.Андертон 1,2,5.

1. Институт неврологических и трансляционных наук Перрона, Недлендс, Вашингтон, Австралия.

2. Центр нервно-мышечных и неврологических расстройств, Университет Западной Австралии, Недлендс, Вашингтон, Австралия.

3. Школа биологических наук Университета Западной Австралии, Кроули, Вашингтон, Австралия.

4. Центр молекулярной медицины и инновационной терапии Университета Мердока, Мердок, штат Вашингтон, Австралия.

5. Институт медицинских исследований и Школа медицинских наук, Университет Нотр-Дам, Австралия, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Австралия.