Безопасность любипростона у педиатрических пациентов с функциональным запором: нерандомизированное открытое исследованиеⅠ

АБСТРАКТНЫЙ

Цели:

Детским функциональным запором (ПФК) страдают до 30% детей. Современные методы лечения часто не приносят симптоматического облегчения. Любипростон — активатор хлоридных каналов местного действия, который способствует секреции жидкости в тонкую кишку, не влияя на концентрацию электролитов в сыворотке. В ходе 24-недельного исследования мы оценили безопасность/переносимость перорального любипростона в качестве лечения ПФК.

Методы. Открытое исследование безопасности фазы 3 проводилось в апреле и ноябре 2016 г. в 13 центрах США, включая пациентов (в возрасте 6–17 лет) с диагнозом ПФК (Римские критерии III). Пациенты<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 пациент. ПВЛНЛ были в основном легкими по интенсивности, чаще всего сообщалось о желудочно-кишечных расстройствах (диарея, рвота). Никаких проблем с безопасностью при анализе показателей жизненно важных функций, сокращенных физических осмотрах и лабораторных исследованиях обнаружено не было. Анализ подгрупп оценивал влияние возрастных, половых и расовых категорий на ПВЛНЯ и нежелательные явления, связанные с лечением. Средние оценки исследователей эффективности лечения (шкала 0–4) для групп любипростона 12- и 24- мкг соответственно составили 2,8 и 2,9 на 12-й неделе и 2,7 и 2,2 на неделе. 24.

Выводы: Любипростон хорошо переносился педиатрической популяцией. Частота возникновения TEAE была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в предыдущих клинических исследованиях и у взрослых.

Нажмите, чтобы вызвать сильный запор

Детский функциональный запор (ПФК) является распространенным заболеванием, которым страдают от 0,7% до 29,6% детей во всем мире и на него приходится 95% случаев детских запоров (1,2). Оно связано с болезненными или твердыми дефекациями, задержкой стула и недержанием кала (3) и остается проблемой для пациентов, семей и медицинских работников, причиняя значительный дискомфорт ребенку и оказывая значительное влияние на расходы на здравоохранение (3,4). .Когда запор продолжается и во взрослом возрасте, снижение качества жизни приводит к негативным социальным последствиям у 20% пациентов (5).

Систематический обзор показал, что длительные симптомы наблюдались примерно у 40% детей, страдающих запорами, после 6–12 месяцев лечения (6). Хотя слабительные средства обычно используются для лечения хронических детских запоров, данных об их эффективности, безопасности и эффективности недостаточно. переносимость (7). Широко используемый слабительный полиэтиленгликоль подвергся тщательному изучению, были зарегистрированы желудочно-кишечные (ЖКТ) и нейропсихиатрические побочные эффекты (НЯ) (8,9). Несмотря на хроническую природу заболевания, ни в одном исследовании не изучались долгосрочные преимущества лекарственной терапии при ПФК (7).

Прукалоприд, высокоаффинный агонист 5-гидрокситриптаминового рецептора 4, в целом безопасен и хорошо переносится, но по эффективности сравним только с плацебо (10,11). Любипростон — это аналог простана местного действия, который активирует хлоридные каналы. Способствуя секреции жидкости в тонкий кишечник, он ускоряет общий транзит по толстой кишке, не влияя на концентрацию электролитов в сыворотке (12,13). Испытания любипростона подтвердили его безопасность и эффективность при лечении запоров (12,14–16), включая одно исследование у пациентов с ПФК (14).

Любипростон был одобрен для лечения хронических идиопатических запоров у взрослых в 2006 году в США (17). В этом исследовании изучалась безопасность любипростона при лечении детей и подростков с ПФК; однако следует отметить, что любипростон не одобрен для применения у этой группы населения. Это исследование было проведено с целью предоставить данные о 24-недельном воздействии и дополнить данные по безопасности отдельного рандомизированного контролируемого исследования 3-й фазы с открытым расширением (SAG/0211PFC-1131 и SAG/0211PFC-11). S1) в этой популяции.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Это было многоцентровое открытое исследование безопасности фазы 3, проводившееся с 12 апреля 2016 г. по 4 ноября 2016 г. в 13 центрах США для оценки безопасности и переносимости пероральных капсул любипростона в дозе 12 или 24 мкг два раза в день (дважды в день). в течение 24 недель у пациентов с ПФК. Исследование включало 1-дневной период скрининга, 24-недельный период лечения и 1-недельный период последующего наблюдения.

Исследуемая популяция

Пациенты были набраны из различных практик первичной медико-санитарной помощи и специализированных гастроэнтерологических практик. Критерии отбора включали следующее: возраст от 6 лет до<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Институциональный наблюдательный совет каждого исследовательского центра рассмотрел и утвердил протокол исследования и другие материалы перед использованием. Все аспекты исследования проводились в соответствии с Кодексом федеральных правил США (CFR), регулирующими защиту пациентов-людей (21 CFR 50), институциональными наблюдательными комиссиями (21 CFR 56) и обязанностями клинических исследователей (21 CFR 312). Исследование было зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov (NCT02766777). Независимый совет по мониторингу данных и безопасности регулярно проверял данные по безопасности на протяжении всего исследования, при этом соблюдались руководящие принципы надлежащей практики публикаций.

Оценки исследования

Визиты в рамках исследования включали: скрининг, промежуточный визит по телефону, промежуточный клинический осмотр, визит по окончании лечения и контрольный визит в 1-й день и 1-ю, 12-ю, 24-ю и 25-ю недели соответственно. О НЯ сообщали пациент и/или родитель/законный опекун с момента информированного согласия до конца периода наблюдения. О возникновении любых НЯ устно сообщал либо пациент, либо родитель/опекун во время посещений учреждения в ответ на открытые вопросы персонала учреждения. В случае НЯ, которые продолжались на любом этапе исследования, персонал центра всегда просил предоставить обновленную информацию о результатах во время последующих посещений или телефонных звонков. За НЯ наблюдали до тех пор, пока они не исчезнут, не стабилизируются или не пройдут 30 дней после окончания лечения. Дополнительную информацию о процедурах исследования см. в «Протоколе исследования», дополнительном тексте цифрового контента.

Дозирование

Пациенты получали любипростон в дозе, зависящей от веса на момент включения: 12 мкг два раза в день в течение<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Конечные точки безопасности

Конечными точками безопасности были частота возникновения НЯ, сгруппированных по Медицинскому словарю регуляторной деятельности (MedDRA) версии 19.1, классу системных органов и предпочтительному термину; изменения по сравнению с исходным уровнем клинических лабораторных показателей (гематологические, биохимические исследования сыворотки, анализы мочи); изменения по сравнению с исходным уровнем при сокращенном физическом осмотре; и изменения по сравнению с исходным уровнем показателей жизненно важных функций, включая рост и вес.

исследовательский

Оценки эффективности лечения, полученные конечными точками, были получены исследователями на 12 и 24 неделе (визиты 3 и 4) с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы: 0 ¼ совсем не эффективно; 1 ¼ немного эффективен; 2 ¼ умеренно эффективен; 3 ¼ довольно эффективно; 4 ¼чрезвычайно эффективен.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился для группы безопасности, в которую входили все включенные в исследование пациенты, принимавшие 1 дозу исследуемого препарата. Размер выборки рассчитывался как минимум 100.пациенты завершают полный 24-недельный период лечения (в зависимости от ожидаемого отсева). Демографические данные пациентов и оценки фактического воздействия исследования были обобщены с помощью описательной статистики. Исходные термины, использованные исследователями для идентификации НЯ, были закодированы в класс системных органов MedDRA в качестве предпочтительных терминов и обобщены по частоте встречаемости.

Результаты клинических лабораторных параметров были суммированы со средними изменениями от посещений до лечения до посещений после лечения с использованием описательной статистики; Анализ перекрестных таблиц был также выполнен для лабораторных параметров с использованием предоставленных нормальных референтных диапазонов. Описательная статистика была предоставлена ​​для оценки изменений по сравнению с исходным уровнем жизненно важных показателей, включая рост и вес, во время исследования.

Натуральное растительное лекарственное средство для облегчения запоров — цистанхе

Цистанхе — род паразитических растений, принадлежащий к семейству Оробанховые. Эти растения известны своими лечебными свойствами и на протяжении веков использовались в традиционной китайской медицине (ТКМ). Виды цистанхе преимущественно встречаются в засушливых и пустынных регионах Китая, Монголии и других частях Центральной Азии. Растения цистанхе характеризуются мясистыми желтоватыми стеблями и высоко ценятся за свою потенциальную пользу для здоровья. В традиционной китайской медицине считается, что цистанхе обладает тонизирующими свойствами и обычно используется для питания почек, повышения жизненной энергии и поддержки сексуальной функции. Он также используется для решения проблем, связанных со старением, усталостью и общим самочувствием. Хотя Цистанхе имеет долгую историю использования в традиционной медицине, научные исследования его эффективности и безопасности продолжаются и ограничены. Однако известно, что он содержит различные биологически активные соединения, такие как фенилэтаноидные гликозиды, иридоиды, лигнаны и полисахариды, которые могут способствовать его лечебным эффектам.

Wecistanche'sпорошок цистанхе, таблетки цистанхе, капсулы цистанхеи другие продукты разрабатываются с использованиемпустыняцистанхев качестве сырья, все из которых хорошо влияют на облегчение запоров. Конкретный механизм таков: считается, что цистанхе обладает потенциальным преимуществом в облегчении запоров на основе его традиционного использования и определенных соединений, которые он содержит. Хотя научные исследования, посвященные влиянию цистанхе на запоры, ограничены, считается, что у нее есть несколько механизмов, которые могут способствовать ее способности облегчать запоры. Слабительный эффект:Цистанхеиздавна используется в традиционной китайской медицине как средство от запоров. Считается, что он обладает мягким слабительным эффектом, который может способствовать опорожнению кишечника и вызывать запоры. Этот эффект можно объяснить различными соединениями, обнаруженными в цистанхе, такими как фенилэтаноидные гликозиды и полисахариды. Увлажнение кишечника. При традиционном использовании считается, что цистанхе обладает увлажняющими свойствами, особенно воздействуя на кишечник. Содействие гидратации и смазке кишечника может помочь смягчить инструменты и облегчить его прохождение, тем самым облегчая запор. Противовоспалительный эффект: иногда запор может быть связан с воспалением пищеварительного тракта. Цистанхе содержит определенные соединения, в том числе фенилэтаноидные гликозиды и лигнаны, которые, как полагают, обладают противовоспалительными свойствами. Уменьшая воспаление в кишечнике, он может помочь улучшить регулярность дефекации и облегчить запоры.