Потребление соли, но не белка, связано с ускоренным прогрессированием заболевания при аутосомно-доминантном поликистозе почек

Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com

Барт Дж. Крамерс1 , Ирис В. Куреваар1 , Джуст П.Х. Дрент2 , Йохан В. де Фийтер3 , Антонио Гомес Нето1 , Дориен Дж. М. Петерс4 , Прия Варт5 , Джек Ф. Ветцельс5 , Роберт Зитсе6 , Рон Т. Гансевоорт1 и Эстер Мейер1

1 Отделение нефрологии, Университетский медицинский центр Гронингена, Гронингенский университет, Гронинген, Нидерланды; 2 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды; 3 Отделение нефрологии, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды; 4 Кафедра генетики человека, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды; 5 Отделение нефрологии, Медицинский центр Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды; и 6 Отделение внутренней медицины, Медицинский центр Эразмус Роттердам, Роттердам, Нидерланды

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:АДПКД; соль; вазопрессин; мочевина

Copyright ª 2020, Международное общество нефрологов. Опубликовано Elsevier Inc. Это статья с открытым доступом под лицензией CC BY.

Для переписки: Эстер Мейер, Экспертный центр поликистозаПочкаБолезни, Отделение нефрологии, Университетский медицинский центр Гронингена, PO 30.001,9700 RB Гронинген, Нидерланды. Электронная почта: B.J.Kramers@umcg.nl Получено 14 февраля 2020 г.; пересмотрено 10 апреля 2020 г.; принято 30 апреля 2020 г.; опубликовано онлайн 10 июня 2020 г. При аутосомно-доминантном поликистозепочкаболезнь(АДПБП), имеются лишь скудные данные о влиянии потребления соли и белка на прогрессирование заболевания. Здесь мы изучили связь этих диетических факторов со скоростью прогрессирования заболевания при АДПБП и опосредующими факторами, проанализировав наблюдаемую когорту из 589 пациентов с АДПБП. Потребление соли и белка оценивали по пробам мочи в течение 24-часов, а концентрацию копептина в плазме измеряли как заменитель вазопрессина. Связь рациона питания с ежегодным изменением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и ростом общего объема почек с поправкой на рост (htTKV) анализировалась с помощью смешанных моделей. В случае значительных ассоциаций был проведен анализ посредничества, чтобы выяснить потенциальные механизмы. У этих пациентов (59 процентов женщин) средний исходный возраст был 47 лет, рСКФ 64 мл/мин/1,73 м2, а медиана htTKV составила 880 мл. Среднее предполагаемое потребление соли составило 9,1 г/день, а потребление белка – 84 г/день. При медиане наблюдения в течение 4,0 лет рСКФ оценивалась в среднем шесть раз, а 24-часовая моча собиралась в среднем пять раз. Потребление соли было в значительной степени связано с ежегодным изменением рСКФ L{{20}}.11 (95-процентный доверительный интервал 0.20 - L0. 02] мл/мин/1,73 м2) на грамм соли, тогда как потребление белка не составляло (L0,00001 [L0,01 – 0,01] мл/мин/1,73 м2) на грамм соли.

белок). Влияние потребления соли на наклон рСКФ в значительной степени опосредовано копептином плазмы (грубый анализ: 77-процентное опосредование и скорректированный анализ: 45-процентное опосредование), но не систолическим артериальным давлением. Таким образом, более высокое потребление соли, но не более высокое потребление белка может быть вредным для ADPKD. Существенное опосредование копептином плазмы позволяет предположить, что этот эффект в первую очередь является следствием индуцированного солью повышения уровня вазопрессина.

При хроническомпочкаболезнь(ХБП) рекомендуется ограничение соли для замедления прогрессирования заболевания.1 Ограничение соли снижает артериальное давление и усиливает ренопротекторные эффекты блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).2 Роль ограничения пищевого белка в замедлении прогрессирования ХБП очевидна. противоречиво, хотя несколько метаанализов указывают на положительный, хотя и небольшой эффект.3,4 При аутосомно-доминантном поликистозепочка болезнь(АДПБП), в частности, имеются лишь скудные данные о влиянии потребления соли и белка на почки.

В Консорциуме радиологических исследований при поликистозеПочка Болезнь(CRISP), обсервационном исследовании с участием 241 пациента с АДПБП на ранней стадии заболевания, более высокая экскреция натрия с мочой (указывающая на более высокое потребление соли) была связана с более быстрым ростом объема почек. В ретроспективном анализе HALT прогрессирования поликистозаПочкаБолезнь(HALT-PKD), рандомизированное контролируемое исследование с участием 1044 пациентов с поздней стадией ADPKD, экскреция натрия была связана с более резким снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) у пациентов с поздней стадией ADPKD, но не у пациентов с ранней стадией. АДПБП.5,6 Было высказано предположение, что связь со снижением рСКФ может быть вызвана ограничением соли, усиливающим почечный защитный эффект блокады РААС, подобно ХБП без АДПБП.6 Альтернативным объяснением может быть то, что потребление соли приводит к ускоренному прогрессированию заболевания у ADPKD путем стимуляции секреции вазопрессина. Известно, что вазопрессин причинно связан с прогрессированием заболевания при АДПБП.7-9 Одним из основных факторов секреции вазопрессина является концентрация натрия в плазме,10 которая увеличивается после приема соли.

Цистанхе полезен для почек

Поскольку экскреция мочевины с мочой не измерялась в исследовании HALT-PKD, неясно, было ли потребление белка также связано со снижением рСКФ.6 Влияние низкого потребления белка на скорость снижения рСКФ изучалось в постфактум анализе исследование «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD), в котором диету с низким содержанием белка сравнивали с обычной диетой (исследование А), а диету с очень низким содержанием белка сравнивали с диетой с низким содержанием белка (исследование В). В подгруппе из 200 пациентов с АДПБП не было значимых различий ни в одном из подисследований; однако исследователи сочли результаты неубедительными, в том числе из-за отсутствия полномочий.11,12

Учитывая эти скудные и неубедительные данные, мы стремились исследовать связь между потреблением соли и белка и снижением почечной функции при АДПБП. Для достижения этой цели мы проанализировали данные пациентов с АДПБП в большой обсервационной когорте. Мы также стремились изучить, была ли потенциальная ассоциация опосредована вазопрессином или другими потенциальными механизмами.

Рисунок 1 |Блок-схема «Улучшение отчетности об наблюдательных исследованиях в эпидемиологии» (STROBE). DIPAK, Разработка вмешательств для остановки прогрессирования аутосомно-доминантного поликистозаПочкаБолезнь; рСКФ, расчетная клубочковая

скорость фильтрации; ФУ, продолжение.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Поток когорты подробно показан на рисунке 1. Исходные характеристики показаны в таблице 1. Средний возраст составил 47 плюс - 11 лет, 59 процентов участников были женщинами, рСКФ составила 64 плюс -24 мл/мин на человека. 1,73 м2, а медиана общего объема почек с поправкой на рост (htTKV) составила 880 мл (межквартильный диапазон [IQR]: 549, 1352). Не было выявлено существенных различий по возрасту, полу, рСКФ и htTKV у 205 пациентов, которые были исключены из-за недостаточности данных последующего наблюдения. Экскреция натрия составляла 156 плюс - 65 ммоль/24 часа в начале исследования, что соответствует расчетному потреблению соли 9,1 плюс - 3,8 г. Экскреция мочевины составила 390 плюс - 132 ммоль/24 часа, что соответствует предполагаемому потреблению белка 84 плюс - 25 г. Экскреция натрия и экскреция мочевины во время всех посещений в рамках разработки вмешательств по остановке прогрессирования аутосомно-доминантного поликистозаПочкаБолезнь(DIPAK) 1 испытание и обсервационная когорта DIPAK показаны на рисунке 2.

В течение среднего периода наблюдения 4,0 года (МКИ: 2,6, 5,0) рСКФ оценивалась 6 раз (МКИ: 5, 14) и 24-часов мочи. собирали 5 раз (МКР: 4, 7). Среднегодовое изменение рСКФ составило 3,50 мл/мин на 1,73 м2 в год (95-процентный доверительный интервал [ДИ]: от 3,70 до 3,29).

Экскреция натрия и экскреция мочевины

Экскреция натрия сильно коррелировала с экскрецией мочевины (стандартизированный b={{0}},61, нестандартный b=1,8 ммоль мочевины на ммоль натрия; 95-процентный ДИ: от 1,6 до 2,0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" в="" анализе="" смешанной="" модели="" экскреция="" натрия="" всегда="" была="" связана="" с="" изменением="" рскф="" (-="" 0,16="" мл/мин="" на="" 1,73="" м2="" в="" год="" на="" 18="" ммоль="" натрия;="" 95-процентный="" ди:="" от="" -0,24="" до="" {{="" 20}},08;="" p=""><0,001), как="" и="" экскреция="" мочевины="" (-="" 0,03="" мл/мин="" на="" 1,73="" м2="" в="" год="" на="" 40="" ммоль="" мочевины;="" 95-процентный="" ди:="" от="" -="" 0,05="" до="" {="" {33}}.001;="" p="0,04)." в="" многопараметрическом="" анализе,="" скорректированном="" с="" учетом="" возраста,="" пола,="" площади="" поверхности="" тела="" (ппт),="" исходного="" уровня="" httkv="" и="" мутации="" днк,="" связь="" экскреции="" натрия="" с="" изменением="" рскф="" оставалась="" статистически="" значимой="" (таблица="" 2).="" напротив,="" связь="" между="" экскрецией="" мочевины="" и="" наклоном="" рскф="" утратила="" значимость="" после="" поправки="" на="" потенциальные="" искажающие="" факторы="" (таблица="" 2).="" на="" рис.="" 3="" представлена="" ​​зависимость="" между="" экскрецией="" натрия="" и="" экскрецией="" мочевины="" и="" наклоном="" рскф.="" на="" основании="" экскреции="" натрия="" и="" мочевины="" оценивали="" потребление="" соли="" и="" белка.="" в="" многопараметрической="" модели="" связь="" потребления="" соли="" с="" изменением="" рскф="" составила="" -="" 0,11="" мл/мин="" на="" 1,73="" м2="" в="" год="" на="" грамм="" соли="" (95-процентный="" ди:="" от="" -="" 0,20="" до="" {{48).="" }},02;="" p="0,02)," связь="" потребления="" белка="" с="" изменением="" рскф="" была="" незначительной="" (-="" 0,00001="" мл/мин="" на="" 1,73="" м2="" в="" год="" на="" грамм="" белка;="" 95-процентный="" ди:="" {{58}="" },01="" до="" 0,01;="" p="0,9)" (дополнительная="" таблица="" s1a).="" когда="" мы="" исключили="" пациентов,="" принимавших="" ланреотид="" во="" время="" исследования="" dipak-1,="" результаты="" были="" практически="" такими="" же="" (дополнительная="" таблица="">

В одномерном анализе экскреция натрия и мочевины была связана с ростом htTKV ({{0}},63 процента в год на 18 ммоль натрия; 95-процентный ДИ: 0,4{{8} } до {{10}}.87; P < 0.001="" и="" 0,18="" процента="" в="" год="" на="" 40="" ммоль="" мочевины;="" 95-процентный="" ди:="" от="" 0,09="" до="" 0,28;="" p="">< 0,001="" соответственно).="" связь="" экскреции="" натрия="" с="" ростом="" httkv="" оставалась="" значимой="" после="" поправки="" на="" возраст,="" пол,="" bsa,="" исходный="" уровень="" httkv="" и="" мутацию="" днк,="" тогда="" как="" связь="" экскреции="" мочевины="" потеряла="" значимость="" (таблица="">

Таблица 1| Базовые характеристики

фигура 2| Среднее выделение натрия и мочевины при ежегодных посещениях с расчетным потреблением соли и белка. Усы указывают на диапазон от 5 до 95 процентов. БЛ, базовый уровень.

Таблица 2| Связь экскреции натрия и мочевины с наклоном рСКФ (n [553)

BSA, площадь поверхности тела; ДИ, доверительный интервал; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; Эст, оценка; htTKV — общий объем почек с поправкой на рост; ПКД, поликистозпочкаболезнь; ссылка, ссылка. a Оценки и значения P показаны для взаимодействия переменных со временем. Взаимодействие со временем означает влияние указанной переменной на рСКФ с течением времени: то есть влияние на наклон рСКФ. Модель 1 показывает связь экскреции натрия с наклоном рСКФ. Модель 2 показывает связь экскреции мочевины с наклоном рСКФ. Модель 3 показывает связь экскреции натрия и мочевины с наклоном рСКФ в той же модели. Все модели были скорректированы по времени, возрасту, полу, BSA и их взаимодействию со временем. Оценки для переменных, не взаимодействующих со временем (не показаны), означают влияние указанной переменной на исходную рСКФ (пересечение).

Анализ чувствительности

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 процентов отличается от средней экскреции креатинина этого участника. Наконец, мы провели анализ чувствительности, в котором мы сделали поправку на альбуминурию. Все эти анализы дали практически одинаковые результаты.

Анализы подгрупп

Мы проверили различия в связи между потреблением соли и ежегодным изменением рСКФ в нескольких подгруппах (рис. 4). Более высокое потребление соли было связано с более быстрым снижением рСКФ или нейтральной рСКФ во всех подгруппах. Термин взаимодействия между использованием блокады РААС и потреблением соли был значимым (P=0.02) с более сильной отрицательной связью у пациентов, которые не применяли блокаду РААС. Отмечалась тенденция к значительному взаимодействию с возрастом (P=0,06) и исходной рСКФ (P=0,07). По сравнению с пациентами, которые не использовали блокаду РААС, у пользователей блокады РААС было аналогичное потребление соли, но они были старше, чаще женского пола, имели более низкую рСКФ и имели другие исходные различия (дополнительная таблица S2). У молодых пациентов среднее потребление соли было значительно выше, чем у пожилых пациентов (9,{9}},7 г против 8,3 - 2,5 г; P=0,002). Потребление соли было одинаковым у пациентов с более высокой рСКФ (8,8 ± 2,8 г) и у пациентов с более низкой рСКФ (8,4 ± 2,5 г; P=0,07).

Опосредование кровяным давлением, РААС или копептином

Мы выполнили модели структурных уравнений для проверки возможных медиаторов ассоциации экскреции и наклона рСКФ. Во-первых, мы проверили, был ли эффект опосредован влиянием на кровяное давление. В этой модели суммарный эффект оцененного

потребление соли на наклоне рСКФ оценивалось как {{{{10}}}},13 мл/мин на 1,73 м2 в год на грамм поваренной соли (95-процентный ДИ: от -0,23 до - 0,02; P=0,03). Прямое влияние артериального давления на наклон рСКФ было значительным (0,02 мл/мин на 1,73 м 2 в год на

мм рт.ст.; 95-процентный ДИ: от - 0.03 до -0.01; Р=0,02). Однако прямое влияние потребления соли на систолическое артериальное давление было незначительным (P=0,3). Таким образом, косвенный эффект через систолическое артериальное давление не был значительным (оценка: - 0,005; 95-процентный ДИ:

{{0}}.0от 1 до 0,003; Р=0,3). Следовательно, не было значительного опосредования систолическим артериальным давлением.

Таблица 3| Связь предполагаемого потребления соли и белка с ежегодным ростом htTKV (n [283)

Мы проверили, было ли влияние потребления соли на рСКФ опосредовано ренином и альдостероном плазмы у пациентов, которым не применялась блокада РААС (n=58). У этих пациентов средний уровень ренина в плазме составлял 1{{10}},6 пг/мл (МКИ: 6,5, 16,7), а средний уровень альдостерона в плазме составлял 265 пг/мл (МКИ: 181, 363). Оба косвенных эффекта не были значимыми (P=0,3 и 0,4 соответственно), что указывает на отсутствие статистически значимого опосредования ренином или альдостероном плазмы.

Затем мы исследовали, была ли ассоциация экскреции натрия и наклона рСКФ опосредована копептином (среднее из 2 значений). Наблюдалась высокая корреляция между двумя измерениями копептина в плазме (коэффициент Спирмена: 0,85; P <0.001) (дополнительный="" рисунок="" s1).="" в="" грубой="" модели="" общее="" влияние="" потребления="" соли="" на="" наклон="" рскф="" оценивалось="" как="" -="" 0,16="" (95-процентный="" ди:="" от="" -0,23="" до="" -="" 0,09)="" мл/мин="" на="" 1,73.="" м2="" в="" год="" на="" грамм="" поваренной="" соли="" (p="">< 0,001).="" косвенный="" эффект,="" опосредованный="" копептином,="" оценивается="" в="" -="" 0,12="" (95-процентный="" ди:="" от="" -0,18="" до="" -="" 0,08)="" мл/мин="" на="" 1,73="" м2="" в="" год="" на="" грамм.="" поваренной="" соли="" (p="">< 0,001).="" таким="" образом,="" влияние="" потребления="" соли="" на="" наклон="" рскф="" опосредовано="" копептином="" на="" 77%="" (95%="" ди:="" от="" 32%="" до="">

После этого грубого анализа модель медиации с копептином была скорректирована с учетом потенциальных искажающих факторов. В многопараметрическом анализе исходный возраст, пол и рСКФ были значительно связаны с копептином плазмы в дополнение к предполагаемому потреблению соли. Мутации пола и ДНК в значительной степени ассоциировались с наклоном рСКФ в зависимости от потребления соли или копептина плазмы. После корректировки этих переменных общее влияние потребления соли на наклон рСКФ составило {{{{10}}}},14 (95-процентный ДИ: от -0,23 до -0. .04) мл/мин на 1,73 м2 в год на грамм поваренной соли (P=0,004), косвенный эффект составил - 0,06 (95-процентный ДИ: от 0,10 до - 0 0,02; P=0,004) (рис. 5). Таким образом, в скорректированном анализе влияние потребления соли на наклон рСКФ опосредовано копептином на 45 процентов (95-процентный ДИ: от 1 до 89 процентов). Не было никаких указаний на влияние неизмеренного смешения на эти результаты (дополнительная таблица S3).

Мы повторили анализ посредничества с наклоном htTKV в качестве зависимой переменной. Общее влияние потребления соли на наклон htTKV составило {{0}},59% прироста htTKV в год на грамм поваренной соли (95% ДИ: от 0,33 до 0.{ {6}}; P < 0.001).="" не="" было="" значительного="" опосредования="" систолическим="" артериальным="" давлением="" (p="0,5)." косвенный="" эффект,="" опосредованный="" копептином="" плазмы,="" был="" статистически="" значимым="" (прирост="" httkv="" на="" 15%="" в="" год="" на="" грамм="" поваренной="" соли;="" 95%="" ди:="" от="" 0,04="" до="" 0,25;="" p="0,006)." таким="" образом,="" влияние="" потребления="" соли="" на="" наклон="" httkv="" опосредовано="" копептином="" плазмы="" на="" 25%="" (95%="" ди:="" от="" 4%="" до="">

Мы провели предварительный анализ посредничества, чтобы оценить, было ли влияние копептина на наклон рСКФ, в свою очередь, опосредовано ростом htTKV. Скорость изменения htTKV была значимо связана со скоростью изменения рСКФ {{0}},38% на мл/мин на 1,73 м 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" в="" грубом="" анализе="" общее="" влияние="" природного="" логарифмически="" преобразованного="" копептина="" плазмы="" на="" наклон="" рскф="" составило="" 1,51="" (95-процентный="" ди:="" от="" 1,88="" до="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" косвенный="" эффект="" через="" рост="" httkv="" составил="" 0,20="" (95-процентный="" ди:="" 0,34="" до="" 0,05;="" p="0,008)," следовательно,="" 13="" процентов="" (95-процентный="" ди:="" 3="" процента="" до="" 23="" процента)="" посредничество.="" однако="" после="" поправки="" на="" вмешивающиеся="" факторы="" это="" посредничество="" потеряло="" статистическую="" значимость="" с="" косвенным="" эффектом="" 0,12="" (95-процентный="" ди:="" от="" 0,26="" до="" 0,02;="" p="0,09)" и="" 8="" процентов="" (95-процентный="" ди:="" от="" 2="" до="" 8="" процентов)="">

Цистанхе может улучшить функцию почек

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы обнаружили, что соль, а не потребление белка, связано со снижением функции почек при АДПБП. Этот эффект в значительной степени опосредуется уровнем копептина в плазме, что позволяет предположить, что потребление соли может оказывать вредное воздействие за счет повышения уровня вазопрессина.

Связь потребления соли со снижением рСКФ согласуется с немногочисленными более ранними данными. Связь между экскрецией натрия и прогрессированием заболевания АДПБП была впервые показана в когорте CRISP, где была обнаружена значимая связь с увеличением объема почек. 5 При многопараметрическом анализе значимой связи со снижением рСКФ обнаружено не было. Однако это была группа пациентов с ранней стадией АДПБП, у которых СКФ еще не начала снижаться. Найти связь со скоростью снижения рСКФ в такой когорте сложно. Экскреция натрия в группе CRISP была выше, чем в нашей группе (193 86 против 156 65 ммоль/24 часа). Точно так же в ретроспективном анализе исследования HALT-PKD A, в которое были включены пациенты с АДПБП на ранней стадии, связь между потреблением соли и снижением рСКФ не была значимой (P=0,09). Наоборот, в исследовании HALT-PKD B (которое включало пациентов с поздней стадией ADPKD, средняя экскреция натрия составляла 178 80), связь потребления соли со снижением рСКФ действительно указывала на положительные эффекты ограничения соли. 6 Мы смогли подтвердить это. обнаружение в когорте больных АДПБП с широким спектром почечных функций. В настоящей когорте среднее потребление соли (и дисперсия) было значительно выше у молодых пациентов, чем у пожилых. Возможно, это способствовало обнаружению тенденции к значительно более сильной связи между потреблением соли и снижением рСКФ в этой подгруппе.

Теоретически потребление белка может быть вредным из-за сосудорасширяющих эффектов, вызывающих внутриклубочковую гиперфильтрацию, или из-за повышения уровня вазопрессина.13–15 Насколько нам известно, только в 2 исследованиях оценивалась связь между потреблением белка и снижением рСКФ при АДПБП. Подобно экскреции натрия, в когорте CRISP не было выявлено значимой связи между экскрецией мочевины и снижением функции почек.5 Апостериорный анализ исследования MDRD также не показал статистически значимого влияния низкобелковой диеты на наклон рСКФ при АДПБП. .12 Однако исследователи предполагают, что это может быть связано с острым гемодинамическим эффектом более низкого потребления белка, который вызвал резкое снижение СКФ. Этот эффект мог свести на нет последующий положительный эффект более медленного снижения СКФ, потому что наблюдение было недостаточно длительным.11 Кроме того, исследователи предполагают, что им, возможно, не хватило мощности, чтобы продемонстрировать эффект.11 Одно из преимуществ наблюдательного характера нашего исследования. исследование заключается в отсутствии острого эффекта диетического вмешательства. Следовательно, острый гемодинамический эффект не может быть объяснением того, почему мы не обнаружили связи сснижение функции почек. Хотя мы не можем полностью исключить недостаток мощности в качестве объяснения отсутствия связи между потреблением белка и снижением рСКФ, также не наблюдается тенденции к положительной связи после корректировки с учетом потенциальных искажающих факторов, что делает ее менее вероятной.

Возможным опосредующим механизмом влияния потребления соли на прогрессирование заболевания может быть артериальное давление. Солечувствительная гипертензия часто встречается при ХБП. Кроме того, исследование HALT-PKD показало положительное влияние строгого контроля артериального давления на рост TKV при ADPKD, а также на снижение рСКФ в подгруппе пациентов с наиболее тяжелым заболеванием.16,17 Действительно, в нашем исследовании отрицательная связь между артериальным давлением и снижением рСКФ. Однако нам не удалось показать значимую связь между потреблением соли и артериальным давлением. В соответствии с этими результатами анализ опосредования не показал значимого опосредования систолическим артериальным давлением.

Другим механизмом, лежащим в основе благоприятного влияния ограничения потребления соли на прогрессирование заболевания АДПБП, является потенцирование блокады РААС. Исследования антагониста лозартана (RENTAL) показали, что более низкое потребление натрия с пищей усиливает положительный эффект блокады РААС у 1137 пациентов с диабетической нефропатией.18 Представление о том, что ограничение соли усиливает почечное защитное действие этих препаратов, в настоящее время широко распространено. Однако, если бы потенцирование блокады РААС было бы механизмом действия при АДПБП, мы могли бы ожидать более сильного положительного эффекта ограничения соли у пользователей блокады РААС, чем у пациентов, которые не использовали блокаду РААС. Как показано на рис. 4, это не так; связь с потреблением соли была наиболее выражена у пациентов, которым не применялась блокада РААС. Таким образом, потенцирование блокады РААС, по-видимому, не является основным механизмом возможного положительного эффекта ограничения соли при АДПБП. Нам не удалось продемонстрировать значительный опосредующий эффект ни ренина, ни альдостерона у пациентов, которым не применялась блокада РААС; однако у нас не было достаточно сил, чтобы сделать определенные выводы.

Мы обнаружили значительное опосредование эффекта потребления соли копептином, суррогатным маркером вазопрессина. Известно, что увеличение потребления соли вызывает повышение осмоляльности плазмы, запуская секрецию вазопрессина. ограничение белка в сочетании со скорректированным потреблением воды приводило к снижению секреции вазопрессина. При ХБП в целом вазопрессин может вызывать относительную гломерулярную гиперфильтрацию, которая потенциально опасна. В частности, при АДПБП вазопрессин вызывает кистогенез и связан со снижением СКФ. 19 Лечение антагонистами рецептора вазопрессина V2 улучшает рост объема почек и снижение рСКФ. 9 В настоящем исследовании отсутствие значительного опосредования влияния копептина плазмы на снижение рСКФ при росте htTKV позволяет предположить, что пагубный эффект копептина, возможно, не был в первую очередь следствием роста кисты. Опосредование влияния соли на снижение рСКФ вазопрессином также может объяснить отсутствие независимого влияния потребления белка. Эксперименты показали, что мочевина является неэффективным осмолем в плазме: то есть вливание натрия вызывает гораздо большее увеличение секреции вазопрессина, чем такое же вливание осмол мочевины. пагубное влияние диетических факторов на АДПБП в основном связано с вазопрессином, не следует ожидать пагубного влияния на потребление белка.

Цистанхе может тонизировать почки

Существуют ограничения этого исследования, которые необходимо устранить. Из-за отсутствия стандартизированной диеты во время исследования, вероятно, у испытуемых наблюдались различия в потреблении соли и белка, что может скрыть связь со скоростью прогрессирования заболевания. По этой причине мы использовали средние значения всех 24-часов мочи, собранных на протяжении всего исследования. Средние выделения, вероятно, являются разумной мерой среднего потребления. Кроме того, из-за наблюдательного характера этого исследования не может быть окончательных выводов относительно причинно-следственной связи.

К основным преимуществам этого исследования относятся частые повторные визиты, позволяющие точно оценить наклон рСКФ, а также оценить потребление белка и соли с помощью мер золотого стандарта, т. е. путем сбора нескольких образцов мочи в течение 24-часов в течение весь период обучения. Предыдущие исследования показали, что для получения точных связей необходимо несколько 24-часовых сборов, и мы получили в среднем 5 (IQR: 4, 7) образцов на пациента.21 Наконец, это первое исследование, демонстрирующее связь между потреблением соли и наклоном рСКФ в когорте, где хорошо представлены пациенты с ранней и поздней стадиями АДПБП.

Наш вывод о том, что потребление 1 г соли связано с 0,11 мл/мин на 1,73 м2 годового изменения рСКФ, свидетельствует о том, что соблюдение действующих рекомендаций по ограничению натрия может значительно отсрочить терминальную стадию заболевания почек. Если бы 30-летний пациент мужского пола с рСКФ 110 мл/мин на 1,73 м2 придерживался рекомендуемого в настоящее время максимума 5 г поваренной соли в день вместо 9,1 г (в среднем в этой когорте), он гипотетически улучшит его годовое изменение рСКФ с 3,50 мл/мин на 1,73 м2 в год (среднее значение в этой когорте) до 3,05 мл/мин на 1,73 м2 в год. Этот гипотетический пациент отложил бытерминальная стадия болезни почекк 4 годам, с 57 до 61 года. Эта гипотеза нуждается в подтверждении в интервенционном исследовании. Поскольку эта когорта включала несколько пациентов с очень низким предполагаемым потреблением соли, мы не можем исследовать потенциальный эффект более низкого потребления натрия и, следовательно, не можем рекомендовать более низкие ограничения натрия, чем текущие рекомендации. Основываясь на наших данных, нет никаких указаний на то, что ограничение белка полезно. Дополнительными преимуществами ограничения соли может быть уменьшение полиурии как на поздних стадиях АДПБП, так и у пациентов, принимающих антагонист рецептора вазопрессина V2 толваптан. В обоих случаях осмолярная экскреция является основным фактором, определяющим объем мочи из-за дефектов концентрации мочи.22 Вопрос о том, оказывают ли потребление белка и соли одинаковое влияние на уменьшение полиурии, остается предметом будущих исследований.

В заключение, это исследование показывает, что 24-часовая экскреция натрия с мочой связана со скоростью снижения рСКФ при АДПБП, и предполагает, что ограничение соли должно быть важным направлением клиницистов при лечении АДПБП.

МЕТОДЫ

Для этого исследования мы использовали данные обсервационного когортного исследования DIPAK, которое было разработано для изучения естественного течения поликистозной болезни. Это когортное исследование было начато для продолжения наблюдения за пациентами с АДПБП, участвовавшими в рандомизированном контролируемом исследовании DIPAK 1, в котором оценивали ренопротекторный эффект аналога соматостатина ланреотида (n=305). Включение в обсервационную когорту было расширено на пациентов с АДПБП из поликлиники (n=489) и продолжается до сих пор. Данные были собраны в университетских медицинских центрах Гронингена, Лейдена, Неймегена и Роттердама. Дизайн, методы и основные результаты исследования DIPAK 1 были опубликованы в других источниках.23,24 Вкратце, пациенты были включены в период с 2012 по 2015 год, если они были в возрасте от 18 до 60 лет, имели АДПБП (модифицированные критерии Равина25) и рСКФ от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м2. После исходного визита пациенты были осмотрены через 4, 8, 12, 48, 96, 120 и 132 недели, а кровь собирали каждые 12 недель. После окончания исследования 175 пациентов согласились продолжить наблюдение. Критериями включения в обсервационное когортное исследование были возраст >18 лет и рСКФ >15 мл/мин на 1,73 м2. До 31 декабря 2017 г. всем подходящим пациентам, которые наблюдались в амбулаторных клиниках любого из 4 центров, было предложено принять участие в обсервационном исследовании. Противопоказаниями для участия в исследовании и обсервационной когорте были сопутствующие заболевания или прием лекарств, которые могут повлиять на естественное течение АДПБП (например, сахарный диабет или хроническое применение нестероидных противовоспалительных препаратов). Для настоящего анализа мы включили пациентов с АДПБП с минимальным количеством оценок рСКФ, равным 3, в течение как минимум 2 лет наблюдения, оставив 589 пациентов для анализа (блок-схема «Усиление отчетности об обсервационных исследованиях в эпидемиологии [STROBE]», рис. 1). Обсервационное исследование DIPAK было одобрено Институциональным наблюдательным советом Медицинского центра Университета Гронингена и проводилось в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации и надлежащей клинической практике. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие.

Измерения

Креатинин измеряли с помощью масс-спектрометрии с изотопным разбавлением и прослеживаемого ферментативного метода в образцах, хранившихся при {{0}}C. рСКФ оценивали с использованием формулы Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) на основе креатинина. Концентрации копептина в плазме натощак измеряли с помощью сэндвич-иммуноанализа (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Германия), исходно у всех пациентов, а также на 12-й неделе у пациентов в исследовании DIPAK 1. Ренин (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Франция) и альдостерон (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Germany) измеряли на исходном уровне с помощью радиоиммуноанализа. Осмоляльность измеряли методом понижения точки замерзания, концентрацию натрия и калия - с помощью ионоспецифических электродов, а мочевину - с помощью ферментативного кинетического анализа. Магнитно-резонансная томография выполнялась по стандартному протоколу магнитно-резонансной томографии без использования внутривенного контраста. TKV оценивали путем ручного отслеживания T2-взвешенных корональных магнитно-резонансных изображений с использованием программного обеспечения Analyze direct 9.0 (AnalyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-часовая моча

На исходном уровне были собраны суточные образцы мочи; на 12, 48, 96, 12 0 и 132 неделе; и в случае досрочного прекращения лечения в ходе исследования DIPAK 1 и далее ежегодно. Для всех анализов использовались средние значения всех доступных 24-часовых образцов мочи. Натрий измеряли с помощью ионспецифических электродов, а мочевину - с помощью ферментативного кинетического анализа. Потребление соли оценивали путем умножения экскреции натрия на сумму молярной массы натрия и хлорида: потребление соли ¼ экскреции натрия (моль) (22,99 ± 35,45). Общее потребление белка оценивали по экскреции мочевины по методу Maroni et al.27: потребление белка=[выделение мочевины (ммоль) 0,028 + 0,031 массы тела (кг)] 6,25.

Статистический анализ

Для статистического анализа мы использовали SPSS версии 23 (IBM Corp., Армонк, штат Нью-Йорк) или Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) в случае анализа линейных смешанных моделей. Для всех анализов 2-стороннее P < 0.05="" считалось="" статистически="">

Анализ повторных измерений смешанной модели использовался для оценки связи потребления пищи с наклоном наклона рСКФ, и все доступные оценки рСКФ были включены в анализ наклона. Для экскреции натрия и мочевины использовались средние значения всех доступных 24-часовых коллекций мочи. Пересечение и наклон позволяли изменяться случайным образом с неструктурированной ковариационной матрицей. Фиксированными эффектами в моделях были время, экскреция натрия (или предполагаемое потребление соли), BSA, возраст, пол, htTKV и мутация ДНК, а также взаимодействие этих переменных со временем. Значительное время взаимодействия с экскрецией натрия указывает на связь с ежегодным снижением рСКФ. Подобные анализы были выполнены для экскреции мочевины (или расчетного потребления белка). Пациенты были включены в анализ всех имеющихся данных в виде списка (полный анализ случая). Во время исследования DIPAK 1 была проведена последующая магнитно-резонансная томография. Изменение htTKV оценивали с использованием лог10-трансформированного htTKV.

данных, антилогарифм предполагаемого эффекта был получен из анализа смешанной модели, чтобы обеспечить годовое процентное изменение htTKV. Проверка модели проводилась путем визуального осмотра остаточных участков. Мы построили гистограммы невязок уровня 1 и гистограммы невязок случайных наклонов и точек пересечения. Стандартизированные остатки были построены в зависимости от прогнозируемых значений и времени.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 процентов отличается от среднего. Наконец, мы выполнили анализ чувствительности, в котором мы использовали исходные 24-часовые сборы мочи вместо

среднем, и мы провели анализ чувствительности, в котором мы сделали поправку на альбуминурию.

Цистанхе может предотвратить почечную инфекцию

Модели структурных уравнений использовались для проведения анализа опосредования с наклоном рСКФ в качестве переменной результата; предполагаемое потребление соли как воздействие; и систолическое кровяное давление, копептин плазмы, ренин плазмы и альдостерон плазмы как потенциальные медиаторы. Для копептина для анализа медиации использовали среднее значение двух измерений. Копептин подвергался естественному логарифмическому преобразованию. Медиационные анализы с ренином и альдостероном плазмы проводились только у пациентов, которым не применялась блокада РААС. В качестве латентных переменных были добавлены наклон и точка пересечения рСКФ. В отличие от продольных моделей смешанных эффектов, модели структурных уравнений латентного роста требуют данных, структурированных по времени (т. е. данных, собранных в одно и то же время от исходного уровня для каждого субъекта). Таким образом, данные обсервационного исследования DIPAK нельзя было объединить с данными исследования DIPAK 1, и в этот анализ были включены только данные, собранные в ходе исследования DIPAK 1. Тот же анализ был повторен с ростом htTKV в качестве переменной результата.

В случае значительного посреднического эффекта на наклон рСКФ мы исследовали роль потенциального измеренного и неизмеренного смешения. В качестве потенциальных искажающих факторов мы оценивали возраст, пол, BSA, исходную рСКФ, исходный уровень TKV (log{{0}}трансформированный), мутацию ДНК (PKD1 или PKD2), использование блокады РААС и использование диуретиков. Мы оценили смешение экспозиции и медиатора, смешение медиатора и результата и смешение экспозиции и медиатора. Используя модели структурных уравнений, мы оценили однофакторную связь потенциальных искажающих факторов с медиатором и исходом. Впоследствии мы добавили все потенциальные вмешивающиеся факторы, которые однозначно были связаны с многомерной моделью. Переменные, которые были связаны с воздействием или исходом в многопараметрическом анализе (P <0,05) после="" обратного="" исключения,="" были="" включены="" в="" модель="" опосредования="" структурного="" уравнения.="" влияние="" неизмеренного="" искажения="" оценивалось="" серией="" анализов="" чувствительности="" в="" соответствии="" с="" методом="" imai="" et="">

Анализ подгрупп проводился для выявления связи между потреблением соли и наклоном рСКФ путем включения условия взаимодействия между подгруппой и потреблением соли (подгруппа потребления соли) в смешанной модели с несколькими переменными, с поправкой на возраст, пол и BSA. Если срок взаимодействия был значимым, подгруппа считалась значимым модератором ассоциации.

РАСКРЫТИЕ

Авторы получили неограниченный грант от компании Ipsen (производитель аналога соматостатина) в качестве софинансирования рандомизированного контролируемого исследования, проводимого исследователями (исследование DIPAK 1).

БЛАГОДАРНОСТИ

Консорциум DIPAK — это межуниверситетское сотрудничество в Нидерландах, созданное для изучения ADPKD и разработки рациональных стратегий лечения этого заболевания. Консорциум DIPAK спонсируется Health Holland, Голландским почечным фондом (гранты CP10.12 и CP15.01) и правительством Нидерландов (грант LSHM15018). Настоящее исследование спонсировалось Голландским почечным фондом (грант 18OKG04).

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ

МАТЕРИАЛ Дополнительный файл (Word)

Рисунок S1. Диаграмма рассеяния измерения копептина в начале исследования и на 12-й неделе.

Таблица S1. Анализ чувствительности: ассоциации с наклоном расчетной СКФ.

Таблица S2. Исходные характеристики пациентов, применяющих блокаду РААС, и пациентов, не применяющих блокаду РААС.

Таблица S3. Посредничество в анализе чувствительности.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Болезнь почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) Рабочая группа по ХБП. Руководство по клинической практике KDIGO 2012 г. по оценке и лечению хронической болезни почек. Почки Int Suppl. 2013;3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Диетическое ограничение натрия: упущенная терапевтическая возможность при хроническом заболевании почек. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014; 23: 533–540.

3. Касиске Б.Л., Лакатуа Дж.Д., Ма Дж.З., Луис Т.А. Метаанализ влияния ограничения пищевого белка на скорость снижения почечной функции. Am J почек Dis. 1998; 31: 954–961.

4. Ян Б., Су С., Сюй Б. и др. Влияние ограничения пищевого белка на прогрессирование хронической болезни почек: систематический обзор и метаанализ. ПЛОС Один. 2018;13:e0206134.

5. Торрес В.Е., Грэнтэм Дж.Дж., Чепмен А.Б. и др. Потенциально модифицируемые факторы, влияющие на прогрессирование аутосомно-доминантного поликистоза почек. Clin J Am Soc Нефрол. 2011;6:640–647.

6. Торрес В.Е., Абебе К.З., Шриер Р.В. и соавт. Ограничение соли в рационе полезно для лечения аутосомно-доминантного поликистоза почек. почки инт. 2017; 91: 493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Взаимосвязь копептина, суррогатного маркера аргинин-вазопрессина, с изменением общего объема почек и снижением СКФ при аутосомно-доминантном поликистозе почек: результаты когорты CRISP. Am J почек Dis. 2013;61:420–429.

8. Торрес В.Е., Чепмен А.Б., Девуйст О. и соавт. Толваптан у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек. N Engl J Med. 2012; 367: 2407–2418.

9. Торрес В.Е., Чепмен А.Б., Девуйст О. и соавт. Толваптан при поздней стадии аутосомно-доминантного поликистоза почек. N Engl J Med. 2017; 377: 1930–1942 гг.

10. Зербе Р.Л., Робертсон Г.Л. Осморегуляция жажды и секреции вазопрессина у людей: влияние различных растворенных веществ. Am J Physiol. 1983; 244:E607–E614.

11. Леви А.С., Грин Т., Бек Г.Дж. и соавт. Ограничение пищевого белка и прогрессирование хронической почечной недостаточности: что показали все результаты исследования MDRD? Модификация диеты при исследовании группы почечных заболеваний. J Am Soc Нефрол. 1999;10:2426–2439.

12. Клар С., Брейер Дж. А., Бек Г. Дж. и соавт. Ограничение диетического белка, контроль артериального давления и прогрессирование поликистозной болезни почек. Модификация диеты при исследовании группы почечных заболеваний. J Am Soc Нефрол. 1995;5:2037–2047.

13. Бреннер Б.М., Мейер Т.В., Хостеттер Т.Х. Потребление белка с пищей и прогрессирующий характер заболевания почек: роль гемодинамически опосредованного повреждения клубочков в патогенезе прогрессирующего гломерулярного склероза при старении, абляции почек и врожденных заболеваниях почек. N Engl J Med. 1982; 307: 652–659.

14. Бреннер Б.М. Гемодинамически опосредованное повреждение клубочков и прогрессирующий характер заболевания почек. почки инт. 1983; 23: 647–655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Гиперфильтрация клубочков, вызванная белками и диабетом: роль глюкагона, вазопрессина и мочевины. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Иразабал М.В., Абебе К.З., Бэ К.Т. и соавт. Прогностический дизайн обогащения в клинических исследованиях аутосомно-доминантного поликистоза почек: клиническое исследование HALT-PKD. Трансплантация нефролового циферблата. 2017; 32: 1857–1865.

17. Шриер Р.В., Абебе К.З., Перроне Р.Д. и др. Артериальное давление при раннем аутосомно-доминантном поликистозе почек. N Engl J Med. 2014; 371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Умеренное потребление натрия с пищей потенцирует защитное действие блокаторов рецепторов ангиотензина на почки и сердечно-сосудистую систему. почки инт. 2012; 82: 330–337.

19. Амро О.В., Паулюс Дж.К., Нубари Ф., Перроне Р.Д. Низкоосмолярная диета и скорректированное потребление воды для снижения вазопрессина при аутосомно-доминантном поликистозе почек: пилотное рандомизированное контролируемое исследование. Am J почек Dis. 2016; 68: 882–891.

20. Банкер Л., Бише Д.Г. О чем может рассказать копептин у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом? почки инт. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Использование одного исходного уровня по сравнению с многолетним 24-часовым сбором мочи для оценки долгосрочного потребления натрия и связанного с ним сердечно-сосудистого и почечного риска. Тираж. 2017; 136: 917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Детерминанты объема мочи у пациентов с АДПБП, использующих антагонист рецептора вазопрессина V2 толваптан. Am J почек Dis. 2019;73:354–362.

23. Мейер Э., Дрент Дж. П., Д'Анджело Х. и др. Обоснование и дизайн исследования DIPAK 1: рандомизированное контролируемое клиническое исследование, оценивающее эффективность ланреотида для остановки прогрессирования заболевания при аутосомно-доминантном поликистозе почек. Am J почек Dis. 2014; 63: 446–455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Влияние ланреотида на функцию почек у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек: рандомизированное клиническое исследование DIPAK 1. ДЖАМА. 2018;320:2010–2019.

25. Пей Ю., Обаджи Дж., Дюпюи А. и др. Единые критерии ультразвуковой диагностики АДПБП. J Am Soc Нефрол. 2009;20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, Американский колледж врачей. Американское физиологическое общество. Нефрогенный несахарный диабет. Энн Интерн Мед. 2006; 144:186–194.

27. Марони Б.Дж., Штейнман Т.И., Митч В.Е. Способ оценки потребления азота больными с хронической почечной недостаточностью. почки инт. 1985; 27: 58–65.

28. Имаи К., Кил Л., Ямамото Т. Идентификация, вывод и анализ чувствительности причинно-посреднических эффектов. Статистическая наука. 2010; 25:51–71.