SARS-CoV-2-Специфический иммунный ответ и патогенез COVID-19, часть 2

4. Факторы патогенности SARS-CoV-2, преодолевающие IFN-ответ на начальных этапах вирусной инвазии

Ответ клетки на инфекцию инициируется вирусными PAMP, которые распознаются PRR, с последующей активацией нижестоящих сигнальных молекул, таких как адапторные белки MAVS и MyD88, киназы TBK1, IKK, факторы транскрипции IRF3, NF-κB, белок-активатор 1 (AP -1) и другие, что приводит к высокой продукции IFN-I-III и провоспалительному клеточному стрессу в целом.

Это называется первичной продукцией IFN. Результатом первоначальной стимуляции клеток PRR является петля положительной обратной связи в виде интерферонового ответа. IFN-I-III активирует сигнальные пути с участием киназ Tyk2 (тирозинкиназа 2) и Jak1 (янускиназа 1), которые напрямую связаны с внутриклеточными доменами двух IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) и IFN-III (IL{ {10}}цепи R2/IFNLR1). Комплекс фактора транскрипции ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) таким образом активируется и проникает в ядро ​​клетки, активируя гены ISG [148]. Недавнее исследование продемонстрировало наличие STAT1-независимых механизмов активации промотора ISG (путем связывания с ISRE - интерферон-стимулируемым ответным элементом) через комплексы факторов транскрипции STAT2-IRF9 и STAT{{22} } STAT2-IRF9, которые также связаны с функцией рецепторов IFN (IFN-R) [149].

В иммунной системе человека тирозинкиназы участвуют во многих физиологических процессах, связанных с иммунитетом. Например, в процессе активации В-клеток и Т-клеток необходима активация тирозинкиназ; в опухолевом иммунитете важную роль также играют тирозинкиназы. Кроме того, тирозинкиназы также участвуют в иммунной активности других клеток, таких как макрофаги, естественные клетки-киллеры, дендритные клетки и т. д. Таким образом, тирозинкиназа играет жизненно важную роль в иммунной системе человека и играет незаменимую роль в поддержании здоровье организма и профилактика заболеваний. Не только это, мы также должны уделять внимание повышению иммунитета в нашей повседневной жизни. Это так же важно, как и сейчас. Цистанхе может повышать иммунитет, потому что Цистанхе содержит множество биологически активных компонентов, таких как полисахариды, два гриба и хуан ли. и т. д. Эти ингредиенты могут стимулировать различные клетки иммунной системы и повышать их иммунную активность.

Нажмите Цистанхе пустынная добавка

Кроме того, продукты экспрессии ISG (OAS, IFITM и др.) защищают клетки от коронавирусной инфекции, разрушая вирусную РНК и уменьшая проникновение вируса [150]. Более того, IFN-IR экспрессируются почти повсеместно, а IFN-III-R обнаружен только в клетках, выстилающих эпителиальный барьер [151].

В целом как продукция IFN-I-III, так и последующая передача ими вторичных сигналов для развития противовирусного клеточного стресса имеют решающее значение для контроля развития ранней стадии коронавирусной инфекции. Преодоление IFN-зависимых процессов врожденного иммунитета является распространенной стратегией вирусной инвазии, и COVID-19 не является исключением. Ингибирование этих процессов, в свою очередь, является предпосылкой вирусной инвазии. К основным точкам торможения относятся:

(1) Ингибирование образования и функции PRR, которые распознают РНК SARS-CoV-2.

(A) Неструктурные белки nsp14 (N-7-метилтрансфераза) и nsp16 (2-O0 -метилтрансфераза)-CoV могут модифицировать вирусную РНК, чтобы предотвратить ее распознавание PRR и IFIT1. (индуцированный интерфероном белок с тетратрикопептидными повторами 1, который ингибирует репликацию вируса и инициацию трансляции) [152,153]. Фактор nsp16 в сочетании с nsp10 метилирует 50-концы вирусной мРНК, имитируя мРНК хозяина [154,155].

(B) Фактор nsp1 блокирует синтез нескольких клеточных белков, включая противовирусные PRR, на рибосомах, в то время как белки N и M связываются с RIG-I и ингибируют его. (Таблица 2).

(2) Ингибирование активации и транслокации IRF3 в клеточное ядро ​​или расщепление, что инициирует продукцию IFN-I-III. Многие белки SARS-CoV-2 (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N и M) могут блокировать различные сигнальные пути, включая RLR. /MAVS/TRAF3/(IKK и TBK1)/(IRF3, NF-kB)/ (рис. 3).

(3) Ингибирование синтеза ИФН на рибосомах (nsp1, табл. 2).

(4) Ингибирование трансмембранного транспорта IFN (nsp8, nsp9) (таблица 2, рисунок 3).

(5) Ингибирование цепи IFNAR1–IFN-IR (orf3a), ингибирование киназы Tyk2, связанной с IFN-R (nsp1) (табл. 2, рис. 4) [156–220].

(6) Прямое ингибирование экспрессии ISG путем блокирования активации и транслокации в ядро ​​комплекса ISGF3, который инициирует транскрипцию ISG. Например, nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 и M (таблица 2) обладают патогенной способностью блокировать несколько сигнальных путей, включая IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/противовирусный ответ, клеточный стресс (рис. 4).

Рисунок 4. Ингибирование ключевых сигнальных путей IFN-I-III SARS-CoV-2. Orf8 блокирует присоединение комплекса ISGF3 к сайту ISRE на промоторах генов противовирусного ответа — ISG. Кроме того, на рисунке 3 показан возможный ингибирующий эффект аутоантител, связывающих интерфероны. Следовательно, наличие нейтрализующих аутоантител к IFN-I является предиктором критической пневмонии COVID-19 [216–219]. Рецепторы IFN и сигнальные пути для активации генов ISG окрашены в красный цвет, рецепторы IFN и сигнальные пути для активации генов ISG окрашены в синий и голубой цвета, а продукты гена ISG окрашены в зеленый цвет. Стрелки указывают направления воздействия соответствующих молекулярных структур.

В целом факторы патогенности SARS-CoV-2 могут ингибировать все основные этапы IFN-защиты с высокой степенью избыточности как за счет большого количества факторов, участвующих в этом ингибировании, так и за счет их многофункциональности. Синтез интерферонов (ИФН) при вирусной инфекции носит лавинообразный характер. В результате одновременное нарушение всех фаз развития IFN-ответа является эффективным многосторонним механизмом, синергически подавляющим противовирусный ответ хозяина [176]. Считалось, что среди 27–28 вирусных белков, обнаруженных в SARS-CoV-2, nsp1 [155] и orf6 [150] оказывают наибольшее влияние как на первичную продукцию IFN-I-III, так и на передачу сигналов ISG. Однако при инфекции SARS-CoV-2 было также показано, что nsp13, nsp14, nsp15 и orf6 являются мощными антагонистами интерферона [150]. Таким образом, вероятно, что репертуар доминирующих ингибиторов IFN варьирует в зависимости от типа клеток и функционального состояния. Эти процессы работают вместе, позволяя SARS-CoV-2 воспроизводиться в различных типах клеток, а также преодолевать противовирусные возможности врожденного и адаптивного иммунитета.

Следовательно, комплекс факторов патогенности SARS-CoV-2 направлен на предотвращение формирования и реализации противовирусной активности IFN-I-III [221]. В результате генетические дефекты в образовании ИФН или наличие аутоантител, нарушающих функцию ИФН, являются очевидными факторами риска тяжелого течения COVID-19 [222]. Подавление активности IFN-I-III в начале заболевания имеет решающее значение для вирусной инвазии, поскольку в это время IFN-I-III обладает наибольшей противовирусной эффективностью. Перепроизводство IFN также может оказывать вредное воздействие на последних и более тяжелых стадиях COVID-19, поскольку оно вовлечено в патофизиологию феномена цитокинового шторма и связанного с ним системного воспаления [4].

В результате развивается тяжелая форма COVID-19 с развитием ОРДС и повышением уровня провоспалительных цитокинов в плазме, таких как IL-1 , IL-6, TNF-, хемокины — CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​и CCL3 (MIP-1), характеризуются низким уровнем IFN-I в крови на ранней стадии и повышенным Уровни IFN-I на поздней стадии COVID-19 [197]. Важно помнить, что наиболее значимую защитную роль при инфицировании клеток респираторного эпителия SARS-CoV{ {21}} [223]. Важно помнить, что наиболее значимую защитную роль в начале SARS-CoV{{29 }} инфекция клеток респираторного эпителия [223]. По сравнению с пациентами с более легкой формой COVID-19 экспрессия IFN-I и IFN-λ2 оказывается намного выше (особенно в нижних дыхательных путях) у пациентов с тяжелым течением заболевания [223]. .

Эти данные подтверждают теорию о неоднозначной роли интерферонов в дыхательных путях. Эффективное инициирование продукции IFN в верхних дыхательных путях может привести к более быстрой элиминации вируса и, возможно, ограничить передачу вируса в нижние дыхательные пути. Однако, когда вирус выходит из-под иммунного контроля в верхних дыхательных путях, генерация интерферонов, которые значительно усиливаются в легких, вероятно, способствует цитокиновому шторму и повреждению тканей, которые происходят во время прогрессирования COVID-19 до критическая стадия. IFN вызывал самый низкий (самый слабый) ответ ISG в приведенном выше примере, но он значительно увеличивал поверхностную экспрессию ACE2, что имеет решающее значение для проникновения SARS-CoV-2 [224]. IFN-, секретируемый в основном Т-хелперами 1-го типа (Th1), является ключевым активатором провоспалительных макрофагов 1-го типа (М1). Противовирусный иммунный ответ этих клеток связан с риском повреждения их тканей фотогенными веществами [4].

В то же время IFN-I-III преимущественно продуцируется инфицированными вирусом клетками, а IFN- - преимущественно лимфоцитами, активированными вторичными иммунными факторами, но не инфицированными вирусом. Следовательно, дисбаланс между активационными и лимитирующими механизмами клеточного стресса в иммуноцитах, индуцированного SARS-CoV-2, способствует нарушению как врожденного, так и адаптивного противовирусного ответа.

5. Дисфункция адаптивного противовирусного ответа. Предполагаемая роль аутоиммунного процесса в патогенезе COVID-19

5.1. Основные черты развития иммунного ответа и его нарушения при COVID-19

Возможными вариантами стратегии уклонения вирусов от факторов иммунного ответа являются скрининг антигенных структур, индукция активации поликлональных лимфоцитов, индукция аутоиммунного ответа, блокирование взаимодействия между белками главного комплекса гистосовместимости (МНС) на антигенпрезентирующих клетках (АПК) и Т-клеточный рецептор (ТКР), дисрегуляция цитокиновой сети, дисбаланс между отдельными векторами иммунного ответа: i1 (Th1, макрофаги – М1, нормальные киллеры – NK, цитотоксические Т-лимфоциты – ЦТЛ), i2 (Th2 , M2a, эозинофилы, тучные клетки), i3 (Th17, M2b, нейтрофилы), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. Реализация этих стратегий может привести не только к усилению вирусной инвазии, но и к развитию вторичных (бактериальных и грибковых) инфекций, локальному и системному поражению тканей вариантами аутовоспалительных и аутоиммунных реакций.

Было обнаружено, что пять nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 и nsp13) SARS-CoV-2 и структурные белки (S, E, M и N) включают консервативные пептиды, иммуногенность которых определяется их способностью связывать к белкам MHC-I/II [228].

Было показано, что RBD-специфические антитела, выявленные у лиц, выздоравливающих от COVID-19, защищают от повторного заражения SARS-CoV-2 [229]. С другой стороны, у пациентов, инфицированных SARSCoV-2, наблюдается ранняя конверсия антителогенеза с иммуноглобулинов класса IgM на IgG и, в меньшей степени, на IgA (7–14 дней после появления симптомов) [225, 229]. ].

Также было показано, что анти-S-белковые иммуноглобулины, производимые для вакцин, играют защитную роль в предотвращении и уменьшении критических последствий COVID-19 [230, 231]. Наличие антител IgG к белку S или N было связано со значительным снижением риска повторного заражения SARS-CoV-2 в течение следующих 6 месяцев [232]. В целом в мире было зарегистрировано лишь несколько случаев повторного заражения, что предполагает длительный защитный иммунитет [233].

В Катаре только у 243 человек (0,18%) из 133 266 лабораторно подтвержденных случаев SARS-CoV-2 был хотя бы один последующий положительный результат обнаружения РНК-вируса через 45–129 дней после заражения. первоначальная проверка COVID-19, а клинические признаки повторного заражения были установлены только в 54 случаях (22,2%) [234]. Между тем, несколько исследований показали, что SARS-CoV-2 может выживать в течение длительного времени при отсутствии противовирусных IgG и что выздоровление от COVID-19 может происходить при отсутствии противовирусных антител [235].

Антителозависимое усиление (ADE) — это явление, при котором присоединение к антителам не разрушает вирус, а скорее облегчает его проникновение в клетку, способствуя репродукции и вирулентности вируса [225]. После прикрепления к вирусу антитела против S-белка опосредуют ADE посредством связывания с FcR на разных клетках в случае MERS-CoV и SARS-CoV-1 [236, 237]. При этом некоторые исследователи предполагают, что ADE может возникать при инфекции SARS-CoV-2 [238–240].

Многие белки SARS-CoV-2, в том числе naps, S, M, N и orf3a, могут служить источником антигена для презентации антиген-специфических ЦТЛ (MHC-I плюс Ag) [241]. Кроме того, инфекция SARS-CoV-2 запускает развитие Th1 через вовлечение MHC-II в APC [242, 243], что сопровождается накоплением в крови продуктов i1-ответа, таких как IFN- (первичные продуценты – Th1), TNF- и неоптерин (продукты М1) [244]. SARS-CoV-2 инфицирует альвеолярные макрофаги в легких, побуждая их вырабатывать хемоаттрактанты для Th1. Затем клетки Th1 высвобождают IFN-, который дополнительно активирует противовирусную и провоспалительную активность резидентных и рекрутируемых моноцитами макрофагов [245]. В результате развивается петля положительной обратной связи, что приводит к длительному альвеолярному воспалению.

Недостаточно высокая активация М1 может вызвать изменения в зоне воспаления COVID-19 в легких и кишечнике [246]. Чрезмерное подавление продукции Th1 и IFN- связано, с другой стороны, с неадекватным повышением i2-ответа в тяжелых случаях COVID-19 и дополнительными причинами IL-6 и может быть обнаружена гиперпродукция IL-10 [247, 248]. В таких условиях низкий уровень IFN- в крови связан с тяжестью течения COVID-19 [249].

Лимфопения, связанная со снижением количества CD8 плюс Т-клеток, а также CD4 плюс Th и Treg-клеток в крови, хотя и с меньшей степенью снижения В-клеток и NK-клеток, является еще одним признаком иммунологической дисфункции при COVID. {2}} [225 250 251]. Кроме того, тяжесть состояния пациента связана со степенью лимфопении [250, 252]. С другой стороны, количество нейтрофилов при COVID-19 часто увеличивается [253]. По мере ухудшения заболевания соотношение нейтрофилов/лимфоцитов, характерное для COVID-19, повышается [254,255]. Многие острые вирусные инфекции вызывают транзиторную лимфопению, но она обычно быстро проходит [256, 257]. С другой стороны, лимфопения при COVID-19 может быть более тяжелой или продолжительной, чем при многих других вирусных инфекциях [248]. Ниже приведены наиболее вероятные причины лимфопении [251, 258–260]:

• Миграция клеток в очаг воспаления;

• Прямая инфекция лимфоцитов, экспрессирующих ACE2 и другие рецепторы SARS-CoV-2, с последующим их апоптозом или цитолизом;

• Апоптоз и пироптоз гиперактивированных клеток, не инфицированных SARS-CoV-2;

• Метаболические и нейроэндокринные изменения, вызванные вирусной инфекцией, приводят к истощению и нарушению регенерации лимфоидных клеток.

Тем не менее длительность лимфопении при COVID-19 (до нескольких месяцев после выздоровления) ставит под сомнение существенную роль миграции лимфоцитов в очаг воспаления и инфицирования лимфоцитов как ведущих причин лимфопении.

Комбинированное повышение уровней IFN- и TNF- играет уникальную роль в апоптозе лимфоцитов при синдроме цитокинового шторма [261]. Оба этих провоспалительных цитокина связаны с основными противовирусными векторами иммунного ответа, i1 и TNF-, а также с i3 [5]. С другой стороны, высокие концентрации этих цитокинов могут привести к недостаточной активации иммунных клеток, их дисфункции и апоптозу. Пациенты с тяжелой формой COVID-19 имеют более низкое соотношение Treg/Th17, что связано с высоким уровнем провоспалительных цитокинов и нейтрофилией в крови [262]. Уровни IL-17 и GM-CSF повышены у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (продукты i3). Кроме того, показано, что рекрутирование нейтрофилов, опосредованное клетками Th17, объясняет деструкцию легочной ткани [263].

В тяжелых случаях высокие значения цитокинемии в виде феномена цитокинового шторма являются признаком критического для жизни больных системного воспаления, а в ряде случаев - САС-подобного синдрома (синдрома активации макрофагов) [4]. Кроме того, как упоминалось ранее, повышенная активация Th1 и M1 может повредить ткани в очагах воспаления. В результате данные о патогенетической роли IFN- при COVID-19 противоречивы. В некоторых публикациях указывается на защитную роль ИФН- в противовирусной защите, а также на эффективность препаратов ИФН- при лечении этого состояния [264].

Другие исследования связывают повышенный уровень IFN в крови с тяжестью симптомов у пациентов с COVID{0}} [265], а также с неэффективностью IFN в противовирусной защите эпителиальных клеток дыхательных путей и его способностью индуцировать экспрессию ACE2 на эпителии кишечника. клеток [266]. Факторы i1 способствуют использованию уже инфицированных эпителиальных клеток, но лишь слабо предотвращают их заражение SARS-CoV-2, что, по-видимому, ограничивает противовирусные преимущества ответа i1 при COVID-19.

Ниже приведены некоторые механизмы, с помощью которых SARS-CoV-2 вызывает иммунологическую дисфункцию:

• Ингибирование MHC-I в инфицированных клетках, что затрудняет их распознавание ЦТЛ (orf8, табл. 2);

• Скрининг антигенных детерминант S-белка по сахарам для предотвращения распознавания его антигенных участков антителами [75,76];

• Связывание orf8 с рецептором IL-17 и его активация на иммунокомпетентных клетках, что может способствовать иммунным дисбалансам [201];

• Возможные нарушения функции АПК, связанные с действием S-белка SARS-CoV-2 на PRR, SR и другие рецепторы этих клеток (табл. 1);

• Нарушение в иммунокомпетентных клетках баланса между различными сигнальными путями и механизмами клеточного стресса многими факторами патогенности SARS-CoV-2.

Было обнаружено, что антиген-специфические Т-клетки при COVID-19 демонстрируют ранние дифференцированные фенотипы эффекторной памяти на ранней стадии выздоровления [267]. Пациенты с тяжелым течением COVID-19 имели значительно более высокую частоту, широту (разнообразие субпопуляций) и величину ответов Т-клеток памяти, чем пациенты с умеренным течением заболевания, при этом наиболее заметные ответы вызывались белками S, M, N и orf3a [268, 269]. Спустя семнадцать лет после вспышки атипичной пневмонии в 2003 году у людей, выздоровевших от атипичной пневмонии (заболевание, вызванное SARS-CoV-1), появляются долгоживущие Т-клетки памяти, которые реагируют на N-белок SARS-CoV-1. Эти Т-клетки показали постоянную перекрестную реактивность с N-белком SARS-CoV2 [269]. Однако роль Т-клеток памяти в предотвращении инвазии SARS-CoV-2 и осложнений COVID-19 в настоящее время полностью не изучена.

Еще одной проблемой в развитии адаптивного иммунного ответа при COVID-19 является возможность развития аутоиммунного ответа.

5.2. Возможные причины аутоиммунного и противовоспалительного процесса при COVID-19

Аутовоспалительная реакция, возникающая в результате антиген-специфической активации компонентов врожденного иммунитета, или действия аутоантиген-специфических Т-клеток и антител, или их комбинированная форма [270], может вызывать повреждение тканей. Эти общие патогенетические закономерности многих инфекционных процессов могут проявляться при COVID-19 [243, 271].

Аутоиммунный ответ, направленный против тканей, является дамокловым мечом для высокоорганизованных видов позвоночных и человека [272]. Организмы с адаптивным иммунитетом имеют многоступенчатые барьеры для инициации и развития аутоиммунного ответа и аутоиммунного процесса (аутоиммунного воспаления). Однако все эти барьеры могут быть преодолены при наличии генетической предрасположенности к действию различных пусковых онтогенетических и средовых факторов аутоиммунитета [273–275].

Следующие факторы играют решающую роль в аутоиммунной агрессии при инфекции [276–278]:

(1) Молекулярная мимикрия вирусных белков

(2) «Активация свидетеля» - высвобождение аутоантигенов из тканей, поврежденных вирусами и воспалением.

(3) Нарушение биологических барьеров в иммунопривилегированных органах (центральная нервная система, глаз, яички, плацента), обеспечивающих доступность для адаптивного иммунитета потенциальных аутоантигенов.

(4) Поликлональная активация лимфоцитов в результате действия суперантигенов (SAg) или по другим причинам (также могут активироваться потенциально аутореактивные клоны Т- и В-лимфоцитов).

(5) «распространение эпитопов» - когда мишени аутоиммунных ответов не остаются фиксированными, а могут расширяться за счет включения других эпитопов на том же белке или на других белках в той же ткани.

Важно помнить, что не каждый процесс активации поликлональных лимфоцитов приводит к аутоиммунному ответу, и не каждый аутоиммунный ответ приводит к повреждению тканей и развитию аутоиммунного провоспалительного процесса, что не всегда приводит к развитию формальной (каноническое) аутоиммунное заболевание [279].

Из-за мимикрии SARS-CoV-2 белки вируса и человека имеют аналогичные пептидные последовательности, а иммунный ответ против SARS-CoV-2 направлен на белки человека. В результате структурные белки S и E имеют несколько участков, гомологичных белкам человека [280]. Следовательно, Е-белок может играть роль в активации аутоиммунного ответа (после деградации вирусной частицы). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 и orf9b, неструктурные белки SARS-CoV-2, также могут быть вовлечены в этот процесс [280]. В частности, была выявлена ​​молекулярная мимикрия между человеческим SARS-CoV-2 и белками HSP (60 и 90), что было связано с синдромом Гийена-Барре и другими аутоиммунными заболеваниями [281]. Стоит отметить, что иммунологический ответ COVID-19 (на HSP) может повредить эндотелиальную выстилку сосудов [282].

В настоящее время предполагается, что при COVID-19 пути суперантиген-зависимой иммунной дисфункции также вовлечены в аутоиммунные и аутовоспалительные процессы. Суперантигены (САГ) являются мощными поликлональными активаторами лимфоцитов, устойчивыми к протеазам и термической денатурации [283, 284]. Основная патогенная активность САг заключается в неспецифическом связывании с -цепью ТКР (реже с -цепью) и одновременно с ? MHC-II (реже MHC-I) на APC, что приводит к поликлональной активации T-клеток TCR, включая потенциально аутореактивные клоны [285] (рис. 5).

Рис. 5. Индукция клонального ответа CD4 плюс Т-лимфоцитов на определенные антигенные пептиды в ассоциации с белками MHC-II на АРС (А) и поликлональный ответ (Б) в результате действия суперантигенов. Синим цветом показаны белки MHC-II, красным — антигены (Ag, SAg), светло-зеленым — цепи Т-клеточного рецептора (TCR), темно-зеленым — антиген-специфические (гипервариабельные) сайты TCR, а корецептор CD4 показан желтым цветом. Стрелки указывают обозначения антигена и рецептора.

Суперантигены могут активировать до 20–25% Т-клеток по сравнению с 0,01% при классическом ответе и при значительно более высоких концентрациях Ag, чем SAg [284, 286]. Большинство SAg, по-видимому, имеют общий сайт связывания MHC-II (называемый общим сайтом), на который не влияют другие Ag. Кроме того, каждый SAg отдает предпочтение определенным аллелям MHC, которые служат возможными генетическими факторами риска аутоиммунных заболеваний [286]. Активирующее действие SAg на Т-клетки и В-лимфоциты (экспрессирующие MHC-II), а также клетки врожденного иммунитета может в конечном итоге привести к цитокиновому шторму и токсическому шоку [284, 287].

Недавно появились данные, связывающие возникновение мультисистемного воспалительного синдрома у детей (MIS-C) с вероятным воздействием САг и возникновением аутовоспалительного процесса при COVID-19. Кроме того, MIS-C является отсроченным и тяжелым последствием инфекции SARS-CoV-2, поражающей ранее здоровых детей [288, 289]. Он имитирует синдром токсического шока и некоторые симптомы болезни Кавасаки. У взрослых было диагностировано сопоставимое состояние (мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, MIS-A) [290]. Гипотезы MIS-C и MIS-A [288–291] рассматривают патофизиологию этих нарушений через призму аутовоспаления и аутоиммунитета. В этом сценарии SAg-подобный мотив расположен близко к сайту расщепления шиповидного белка SARS-CoV-2 S1/S2 [291]. Область, содержащая этот мотив, имеет сильное сродство к V-доменам как -, так и -цепей TCR, и имеет структурное сходство со стафилококковым энтеротоксином B (SEB), одним из наиболее сильнодействующих SAg [292, 293]. SEB связывает не только белки MHC-II и TCR, но и рецепторы контактного взаимодействия CD28 (на Т-клетках) и B7 (на APC), которые играют ключевую роль в активации этих клеток, включая генерацию провоспалительных цитокинов [294].

S-белок SARS-CoV-2 может образовывать тройной комплекс: S плюс TCR плюс MHC II, согласно вычислительным моделям in silico [295]. Редкая мутация белка S (D839Y/N/E) европейского штамма SARS-CoV-2 [295] может усилить взаимодействие вируса с Т-клетками. Гипервоспалительная поликлональная пролиферация Т-лимфоцитов при MIS-C также была связана с MHC-I или, точнее, с аллелями MHC-I A02, B35 и C04 [296]. Пациенты с MIS-C имели искаженный репертуар Т-клеток памяти TCR, аутоиммунные IgG, реагирующие на эндотелий и другие ткани, и гиперактивированные цитотоксические CD8 плюс Т-клетки и NK-клетки [297-299]. В целом, MIS-C является серьезным, но редким осложнением COVID-19. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — еще одно серьезное последствие COVID-19, связанное с поликлональной активацией лимфоцитов и аберрантной активацией клеток врожденного иммунитета (HLH). Он часто проявляется как MAS-подобный синдром, который может быть одним из механизмов развития цитокинового шторма и системного воспаления, оба из которых опасны для жизни [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 пг/мл (при N 8 пг/мл) и концентрации ИЛ-6 в плазме крови > 1000 пг/мл (при N 5 пг/мл) [301]. Более низкие концентрации цитокинов, на наш взгляд, обуславливают необходимость принятия интегральных критериев оценки системной воспалительной реакции и системного воспаления. В настоящее время отсутствуют количественные критерии верификации, отличающие синдром цитокинового шторма от некритических форм гиперцитокинемии [302]. Этот сценарий, по-видимому, позволяет ошибочно назвать его «цитокиновым штормом», который больше напоминает «бурю в стакане воды», «бурю в стакане воды» или «бурю в стакане воды» COVID{{8 }} [4].

Между тем, процессы активации поликлональных лимфоцитов и латентного аутоиммунного ответа могут затрагивать целый ряд систем, включая иммунологическую, нейроэндокринную, сердечно-сосудистую, легочную, кожную и пищеварительную системы [286,303]. Однако при наличии дополнительных факторов риска эти же процессы могут привести к развитию классических аутоиммунных заболеваний после COVID-19 [304–306].

Тем не менее вероятность развития этих заболеваний в результате передачи COVID-19 невелика. При COVID-19 более распространены неклассические симптомы аутоиммунного ответа. Таким образом, белковая мимикрия SARSCoV-2 трех белков человека, DAB1, AIFM и SURF1, обнаруженная в пре-Бетцингеровском комплексе (preBötC) ствола головного мозга, может способствовать развитию дыхательной недостаточности COVID-19 [307]. ]. Другие аутоантитела, характерные для многих аутоиммунных заболеваний, такие как антинуклеарные антитела (АНА), антицитоплазматические нейтрофильные антитела (АНЦА) и антифосфолипидные антитела (АФЛ), были обнаружены у 45% пациентов с COVID-19 [308]. Однако в большинстве случаев патогенетическая значимость этих аутоиммунных факторов остается неясной.

Проблема «длительного COVID», также известного как «состояние после COVID-19, неуточненное» (Международная классификация болезней-10, МКБ-10), «пост-COVID{{4} } синдром» и «пост-острый COVID» могут сделать выявление скрытых признаков аутоиммунного ответа более важным. Постоянная усталость, ангедония, мышечная слабость, проблемы со сном, тревога или даже депрессия, трудности с концентрацией внимания, миалгия и артралгия, вегетативная дисфункция — все это симптомы затяжного COVID [309–313]. Примерно у 20 процентов пациентов эти симптомы сохраняются в течение 3–6 месяцев или дольше после излечения от COVID-19. Затяжной COVID также можно обнаружить у пациентов с легкой формой COVID-19 [314]. В результате после тяжелого течения COVID-19 [311] длительное течение COVID требует особого внимания. Механизмы длительного патогенеза COVID пока неизвестны. Повреждение органов, поствирусный синдром, постреанимационный синдром и другие факторы были постулированы как возможные причины. Учитывая иммунопатогенез COVID-19, его роль в долгосрочной иммунологической дисфункции, особенно в аутоиммунном ответе, представляется вполне возможной.

Кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 может инфицировать центральную нервную систему и клетки головного мозга, особенно эндотелиальные клетки микрососудов [315, 316]. Гипоксия и цитокиновые бури в сочетании с вирусной инвазией могут нарушить гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и вызвать повреждение тканей головного мозга [306, 307]. Считается, что SARS-CoV-2 вызывает необратимые последствия в головном мозге из-за деградации ГЭБ, включая деменцию у предрасположенных людей [315]. Стоит отметить, что разрушение ГЭБ играет ключевую роль в иммунопатогенезе аутоиммунных неврологических расстройств, поскольку этот сосудистый интерфейс служит входом для периферических иммунных клеток и эффекторных молекул для достижения иммунно-привилегированного органа-мишени [317-319].

6. Выводы

Несмотря на масштабную санитарно-профилактическую работу, предпринятую за последние два года, пандемия COVID-19 остается активной, и оптимистичные прогнозы о ее окончании пока не оправдались. В настоящее время нет научно обоснованного прогноза будущего поведения инфекции. SARS-CoV-2 может уменьшить свою вирулентность с относительно благоприятным вариантом, и его потомки штаммов или видов исчезнут или, подобно «простуде»-CoV (HCoV-OC43 и HCoV-HKU1), вызовут эпизоды обычного сезонного респираторного заболевания. инфекций [320]. Однако из-за уникальной биохимии вируса возможны и менее позитивные альтернативы адаптации SARSCoV-2 к человеческому обществу.

SARS-CoV-2 обладает высоким уровнем генетической изменчивости, большим геномом и большим протеомом, что сопровождается выраженной полифункциональностью его белков. В результате SARS-CoV-2 может инфицировать клетки-мишени в верхних дыхательных путях, эпителии альвеол (в основном астроциты типа 2) и кишечнике после первоначального контакта. SARS-CoV-2 также ингибирует ранние защитные эффекты интерферонов типа I и III и других врожденных систем противовирусной защиты. SARS-CoV-2 дополнительно вызывает образование симпластов инфицированных и здоровых клеток и внеклеточных везикул, содержащих вирусы, которые помогают ему обходить биологические барьеры эпителия и распространяться по всему организму. Поскольку S-белок SARS-CoV-2 может распознавать не только основной рецептор (ACE2) и его корецепторы, но также и другие (альтернативные) рецепторы, SARS-CoV-2 потенциально может инфицировать широкий спектр мишеней. клеток в тканях организма хозяина.

Как и многие другие острые вирусные инфекции, COVID-19 может при прогрессирующем течении реализовывать четыре основные стадии патогенеза:

(1) Инвазия и форсированная репликация вируса в покровных тканях, прежде всего в эпителии дыхательных путей и кишечника. Ключевыми механизмами этой стадии являются распознавание вирусом клеток-мишеней через рецепторные структуры и блокада первичного (раннего) IFN-I-III ответа.

(2) Вирус-индуцированная потеря барьерных функций в очаге воспаления за счет нарушения регуляции врожденного, а затем и адаптивного иммунного ответа, контролируемого факторами патогенности. Избирательное подавление специфических противовирусных механизмов, неизбирательная поликлональная активация лимфоцитов, развитие воспаления тазобедренного сустава по варианту аутовоспалительного процесса, а в ряде случаев латентный или даже клинически проявляющийся аутоиммунный процесс — все это факторы, способствующие вирусной экспансии во время этот период.

(3) Генерализация вируса в организме, системные изменения иммунного статуса и других параметров гомеостаза с высоким риском критических осложнений.

(4) Стадия отдаленных последствий вирусной инфекции, связанная с длительной персистенцией вируса в организме, последствиями первичного (вирусного) и вторичного (аутогенного) поражения тканей, в том числе с возможным нарушением целостности ГЭБ , эндотелиальная дисфункция, гиперкоагуляция и стойкие изменения иммунного статуса.

SARS-CoV-2 характеризуется особенно высокой степенью генетической изменчивости благодаря большому размеру генома и протеома, а также выраженной полифункциональности белков. В частности, высокая вариабельность шиповидного белка влияет на возможность инвазии многих различных типов клеток, включая альвеоляты, не только через основной рецептор (ACE2), но также через множество корецепторов и альтернативных рецепторов (таблица 1). В результате воздействие S-белка SARS-CoV-2 на PRR иммуноцитов (включая TLR), SR, рецептор IL-17 и другие сенсорные молекулы может нарушать функционирование иммунной системы, что приводит к при повреждении тканей и репликации вируса в различных клетках.

Способность S-белка индуцировать образование клеточных симпластов и подвергаться экранированию сахарами, возможность развития феномена ADE, использование вирусом внеклеточных везикул могут быть его механизмами защиты от факторов гуморальный иммунный ответ, в том числе связанный с вакцинами.

Практически все белки SARS-CoV-2 (табл. 2) являются многофункциональными патогенными факторами, действующими на различные механизмы противовирусного иммунитета. Однако наиболее распространенный их эффект, вероятно, связан с блокадой практически всех стадий инициации и реализации IFN-ответа (рис. 3 и 4). Эти механизмы позволяют вирусу эффективно преодолевать барьерные функции покровных тканей в начальном периоде заболевания и способствуют дисфункции связанного с ИФН-иммунного ответа на более поздних стадиях инфекционного процесса. Кроме того, это обстоятельство снижает эффективность использования индукторов синтеза ИФН в качестве терапии COVID-19.

Еще одной особенностью факторов патогенности SARS-CoV-2 является его способность воздействовать практически на все основные процессы развития провоспалительного клеточного стресса в различных типах клеток, включая образование инфламмасом, окислительный стресс, реакцию некодирующих РНК, аутофагия, экспрессия универсальных транскрипционных факторов клеточного стресса (например, NF-kB) и формирование секреторного фенотипа, связанного с цитокиновыми сетями. Эти механизмы предоставляют вирусу дополнительную возможность реплицироваться в различных клетках, вызывать иммунную дисфункцию и формировать аномальные паттерны воспаления.

В настоящее время нет сомнений в том, что COVID-19 может развить аутовоспалительный и аутоиммунный процесс, который вполне может привести к таким осложнениям, как MAS-подобный синдром и MIS-C/MIS-A. Эти осложнения, наряду с другими причинами, способствуют системным нарушениям микроциркуляции и другим жизненно важным проявлениям системного воспаления. Следовательно, все основные факторы возникновения аутоиммунного ответа потенциально могут проявляться при COVID-19, включая молекулярную мимикрию многих белков SARS-CoV-2, «активацию свидетеля», «эпитоп распространение» (в условиях деструкции тканей), нарушение биологических барьеров в иммунопривилегированных органах, поликлональная активация лимфоцитов, патологическая активация АПК (в результате действия САг).

В настоящее время комплексная оценка этих механизмов является одним из наиболее актуальных научных направлений изучения патогенеза не только COVID-19, но и других вирусных инфекций [320–324].

Особой проблемой рассматриваемой инфекции является феномен «длительного COVID», связанный, прежде всего, с длительными нарушениями со стороны ЦНС, стойкими изменениями в иммунной системе (в том числе с длительной лимфопенией) и осложнениями со стороны других органов. Вероятно, более полную картину патогенеза «длительного COVID» мы увидим в результате дальнейших исследований, включающих уточнение роли аутоиммунных и аутовоспалительных процессов, нарушений ГЭБ, вирусной персистенции, коморбидных сосудистых патологий.

Предупреждающими признаками COVID-19 являются:

• Наличие в ряде случаев длительной персистенции SARS-CoV-2 в организме у пациентов с иммунодефицитом [324];

• Наличие примерно в каждом пятом случае отдаленных последствий, вызванных перенесенной инфекцией в виде затяжного течения COVID;

• Более длительное (по сравнению с SARS-CoV-1 и MERS-CoV) удержание РНК SARS-CoV-2 в биологических жидкостях у пациентов с COVID-19 (до 1–2 месяцев) [ 325], а также обнаружение РНК SARS-CoV-2 более чем у одного из десяти пациентов с рецидивом в течение 60 дней после выздоровления от первичной инфекции [326];

• Наличие клиники COVID-19 в ряде случаев рецидива и возникновения инфекции у вакцинированных больных, у которых исходно не было клинических признаков иммунодефицитных состояний [327,328];

• Развитие латентного и, в некоторых случаях, клинически значимого аутоиммунного ответа на COVID-19;

• Потенциальная способность вируса активно преодолевать факторы не только врожденного, но и адаптивного иммунного ответа.

Таким образом, в зависимости от особенностей того или иного штамма SARS-CoV-2, факторов окружающей среды, наличия сопутствующей патологии, состояния иммунной системы организма динамика COVID-19 может останавливаться на начальных стадиях (включая субклинические варианты) или достигать терминальных, критических жизненных стадий заболевания, связанных с множественными системными нарушениями гомеостаза (рис. 6).

Рисунок 6. Этапы патогенеза (патогенеза) COVID-19. (1) Инфицирование клеток покровной ткани, подавление IFN-зависимых систем клеточной защиты врожденного иммунитета, блокада или гиперстимуляция сигнальных путей клеточного стресса и другие последствия клеточного дистресса. (2) Дисфункция адаптивного иммунитета и канонические воспалительные процессы в зоне инвазии, нарушение барьерной функции очага воспаления, дисфункция пораженного органа, генерализация вируса в организме. (3) Нарастающие изменения гомеостаза организма, формирование явлений системной альтерации и развитие системного воспаления. Пути индукции IFN и действие IFN в инфицированных клетках указаны синими стрелками. Другие стрелки указывают направления, в которых различные патогенетические процессы взаимодействуют друг с другом. Блоки образования IFN и их влияние на клетки, продуцирующие белки SARS-CoV-2, показаны красными линиями. Процессы, связанные с иммунной дисфункцией, выделены синим цветом; аутовоспалительные процессы выделены красным цветом; очаг воспалительной дисфункции выделен зелеными прямоугольниками; дисфункция тканей выделена черными прямоугольниками, а системное воспаление выделено красными прямоугольниками.

Вклад автора:

Концептуализация, ЭГ и ВК; написание – подготовка первоначального проекта, ЭГ и ЛС; написание-обзор и редактирование, EG, AS, VC; приобретение финансирования, AS Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование:

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и НФЦ, проект № 21-51-55003, а также частично за счет госконтракта Института иммунологии и физиологии.

Заявление Институционального контрольного совета:

Непригодный.

Заявление об информированном согласии:

Непригодный.

Конфликт интересов:

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов. Спонсоры не участвовали в разработке исследования; при сборе, анализе или интерпретации данных; в написании рукописи или в решении опубликовать результаты.

Рекомендации

1. Малик Ю.С.; Сиркар, С .; Бхат, С.; Шарун, К .; Дхама, К.; Дадар, М .; Тивари, Р .; Чайкумпа, В. Возникающий новый коронавирус (2019-nCoV) — текущий сценарий, эволюционная перспектива, основанная на анализе генома и последних разработках. Вет. Q. 2020, 40, 68–76. [Перекрестная ссылка]

2. Дхама, К.; Хан, С .; Тивари, Р .; Сиркар, С .; Бхат, С.; Малик, Ю.С.; Сингх, КП; Чайкумпа, В.; Бонилья-Алдана, Дания; Родригес Моралес, AJ Coronavirus Disease 2019–COVID-19. клин. микробиол. 2020 г., стр. 33. [CrossRef] [PubMed]

3. Гох, ГК-М.; Дункер, Аляска; Фостер, Дж. А.; Уверский, В. Н. Анализ расстройства оболочки предсказывает большую устойчивость SARS-CoV-2 (COVID-19) вне организма и в жидкостях организма. микроб. Патог. 2020, 144, 104177. [Перекрестная ссылка]

4. Гусев Э.; Сарапульцев, А.; Ху, Д.; Черешнев В.В. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии COVID-19 с точки зрения общей теории патологических систем (общепатологических процессов). Междунар. Дж. Мол. науч. 2021, 22, 7582. [CrossRef] [PubMed]

5. Гусев Э.; Соломатина, Л.; Журавлева, Ю.; Сарапульцев А. Патогенез терминальной стадии почечной недостаточности с позиций теории общепатологических процессов воспаления. Междунар. Дж. Мол. науч. 2021, 22, 11453. [CrossRef] [PubMed]

6. Рай, КР; Шреста, П.; Ян, Б .; Чен, Ю .; Лю, С .; Мааруф, М .; Чен, Дж.-Л. Острая инфекция вирусных возбудителей и их врожденный иммунный уход. Передний. микробиол. 2021,12. [Перекрестная ссылка]

7. Ху, Б.; Го, Х .; Чжоу, П .; Ши, З.-Л. Характеристики SARS-CoV-2 и COVID-19. Нац. Преподобный Микробиолог. 2021, 19, 141–154. [Перекрестная ссылка]

8. Рехман С.У.; Шафик, Л.; Ихсан, А .; Лю, К. Эволюционная траектория появления нового коронавируса SARS-CoV-2. Патогены 2020, 9, 240. [CrossRef]

9. Цзян, К.; Ли, Х .; Ге, К .; Дин, Ю .; Чжан, Т .; Цао, С .; Мэн, Л.; Лу, С. Молекулярное обнаружение SARS-CoV-2, которому противостоят вариации вируса и бессимптомная инфекция. Дж. Фарм. Анальный. 2021. [Перекрестная ссылка]

10. Чиламакури Р.; Агарвал, С. COVID-19: характеристики и терапия. Cells 2021, 10, 206. [CrossRef]

11. Пэн, Кью; Пэн, Р .; Юань, Б .; Чжао, Дж.; Ван, М .; Ван, X .; Ван, Кью; Солнце, Ю.; Фан, З .; Ци, Дж.; и другие. Структурная и биохимическая характеристика основного полимеразного комплекса nsp12-nsp7-nsp8 из SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 31, 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. Кумар Р.; Верма, Х .; Сингхви, Н .; Суд, У .; Гупта, В.; Сингх, М.; Кумари, Р .; Хира, П.; Нагар, С .; Талвар, К.; и другие. Сравнительный геномный анализ быстро развивающегося SARS-CoV-2 выявил мозаичную структуру филогеографического распространения. mSystems 2020, 5, e00505-20. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

13. Мишель, СиДжей; Майер, К.; Поч, О .; Томпсон, Дж. Д. Характеристика дополнительных генов в геномах коронавирусов. Вирол. J. 2020, 17, 131. [CrossRef] [PubMed]

14. Горхали Р.; Коирала, П .; Риджал, С .; Майнали, А .; Барал, А .; Бхаттараи, Х.К. Структура и функция основных белков SARS-CoV-2 и SARS-CoV. Биоинформ. биол. Insights 2021, 15, 11779322211025876. [CrossRef]

15. Чжан, В.; Сян, Р .; Хо, С .; Чжоу, Ю .; Цзян, С.; Ван, Кью; Ю, Ф. Молекулярный механизм взаимодействия между SARS-CoV-2 и клетками-хозяевами и интервенционная терапия. Сигнальный преобразователь. Цель. тер. 2021, 6, 233. [Перекрестная ссылка]

16. Хасан, С.С.; Аттриш, Д .; Гош, С .; Чоудхури, ПП; Уверский В.Н.; Альджабали, АА; Лундстрем, К.; Ухал, БД; Резаи, Н .; Сейран, М .; и другие. Заметная гомология последовательностей белка ORF10 позволяет проанализировать архитектуру SARS-CoV-2. Междунар. Дж. Биол. макромол. 2021, 181, 801–809. [Перекрестная ссылка]

17. Лю Т.; Цзя, П.; Фанг, Б.; Чжао, З. Дифференциальная экспрессия вирусных транскриптов при секвенировании одноклеточной РНК у пациентов с умеренным и тяжелым течением COVID-19 и ее влияние на тяжесть случая. Передний. микробиол. 2020, 11, 603509. [Перекрестная ссылка]

18. Мена, Э.Л.; Донахью, CJ; Вайтес, LP; Ли, Дж.; Рона, Г.; О'Лири, К.; Лигнитто, Л.; Миватани-Минтер, Б.; Пауло, Дж. А.; Дхабария, А .; и другие. Комплекс ORF10-Cullin-2-ZYG11B не требуется для инфекции SARS-CoV-2. проц. Натл. акад. науч. США 2021, 118, e2023157118. [Перекрестная ссылка]

19. Пансер, К.; Милевская, А .; Овчарек, К.; Домбровска, А .; Ковальски, М.; Лабай, ПП; Браницки, В .; Санак, М .; Пирк, К. ORF10 SARS-CoV-2 не является необходимым in vitro или in vivo для людей. PLoS Патог. 2020, 16, e1008959. [Перекрестная ссылка]

20. Гордон, Делавэр; Ян, MG; Бухадду, М .; Кроган, Нью-Джерси A SARS-CoV-2-Карта межбелковых взаимодействий человека показывает мишени для лекарств и потенциальное повторное назначение лекарств. bioXriv 2020. [Перекрестная ссылка]

21. Лам, Дж.-Ю.; Юэн, К.-К.; Ип, JD; Вонг, В.-М.; К, КК-В.; Юэн, К.-Ю.; Кок, К.-Х. Потеря orf3b в циркулирующих штаммах SARS-CoV-2. Эмердж. микробы заражают. 2020, 9, 2685–2696. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

22. Цуй, Дж.; Ли, Ф .; Ши, З.-Л. Происхождение и эволюция патогенных коронавирусов. Нац. Преподобный Микробиолог. 2019, 17, 181–192. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

23. Алдаайс, Э.А.; Йегнасвами, С .; Альбахрани, Ф .; Алсуайкет, Ф.; Альрамадан, С. Анализ последовательности и структуры белков Е и М COVID-19 с белками Е и М вируса MERS — сравнительное исследование. Биохим. Биофиз. Отчет 2021, 26, 101023. [CrossRef] [PubMed]

24. Бахшанде, Б.; Джаханафроз, З.; Аббаси, А .; Голи, МБ; Садеги, М .; Моттаки, MS; Zamani, M. Мутации в SARS-CoV-2; Последствия в структуре, функции и патогенности вируса. микроб. Патог. 2021, 154, 104831. [CrossRef] [PubMed]

25. Кампорота, Л.; Чиумелло, Д.; Бусана, М.; Гаттинони, Л.; Марини, Дж. Дж. Патофизиология острого респираторного дистресс-синдрома, связанного с COVID-19-. Ланцет Респир. Мед. 2020, 9, 1201–1208. [Перекрестная ссылка]

26. Асакура, Х.; Огава, Х. Коагулопатия, связанная с COVID-19-, и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Междунар. Дж. Гематол. 2020, 113, 45–57. [Перекрестная ссылка]

27. Петерсен, Э.; Купманс, М.; Иди, У .; Хамер, Д. Х.; Петросильо, Н.; Кастелли, Ф.; Сторгаард, М.; Аль Халили, С.; Симонсен, Л. Сравнение SARS-CoV-2 с SARS-CoV и пандемиями гриппа. Ланцет Инфекция. Дис. 2020, 20, е238–е244. [Перекрестная ссылка]

28. Ву, Ф.; Чжао, С .; Ю, Б.; Чен, Ю.-М.; Ван, В .; Песня, З.-Г.; Ху, Ю .; Тао, З.-В.; Тиан, Дж.-Х.; Пей, Ю.-Ю.; и другие. Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа 2020, 579, 265–269. [Перекрестная ссылка]

29. Хасан, С.С.; Капстик, Т .; Ахмед, Р.; Коу, CS; Мажар, Ф .; Торговец, HA; Zaidi, STR Смертность у пациентов с COVID-19 с острым респираторным дистресс-синдромом и кортикостероидами использует систематический обзор и метаанализ. Эксперт преподобный Респир. Мед. 2020, 14, 1149–1163. [Перекрестная ссылка]

30. Актёр, Т.; Уддин, Н .; Дас, Дж.; Ахтер, А .; Чоудхури, ТР; Ким, С. Эволюция коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) в виде пандемии коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19): глобальная чрезвычайная ситуация в области здравоохранения. науч. Общая окружающая среда. 2020, 730, 138996. [Перекрестная ссылка]

31. Шоаиб, М.Х.; Ахмед, Франция; Сикандар, М .; Юсуф, Род-Айленд; Салим, М.Т. Путешествие от SARS-CoV-2 к COVID-19 и далее: всестороннее понимание эпидемиологии, диагностики, патогенеза и обзор прогресса в его терапевтическом управлении. Передний. Фармакол. 2021, 12, 576448. [Перекрестная ссылка]

32. Окамото, М.; Цукамото, Х .; Коуваки, Т .; Сейя, Т .; Осиуми, Х. Распознавание вирусной РНК рецепторами распознавания образов при индукции врожденного иммунитета и чрезмерного воспаления во время респираторных вирусных инфекций. Вирус Иммунол. 2017, 30, 408–420. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

33. Прабхудас, М.Р.; Болдуин, CL; Боллики, PL; Боудиш, DME; Дрикамер, К.; Феббрайо, М.; Герц, Дж.; Кобзик, Л.; Кригер, М.; Лойке, Дж.; и другие. Согласованная окончательная классификация рецепторов-мусорщиков и их роли в здоровье и заболевании. Дж. Иммунол. 2017, 198, 3775–3789. [Перекрестная ссылка]

34. Гусев Э.Ю.; Зотова, Н.В.; Журавлева, Ю.А.; Черешнев В. Физиологическая и патогенетическая роль мусорных рецепторов у человека. Мед Иммунол. 2020, 22, 7–48. [Перекрестная ссылка]

35. Вэй, К.; Ван, Л.; Ян, К.; Ван, X .; Чжан, Дж.; Ян, X .; Чжан, Ю .; Фан, К.; Ли, Д.; Дэн, Ю .; и другие. Рецептор-поглотитель ЛПВП типа 1 облегчает проникновение SARS-CoV-2. Нац. Метаб. 2020, 2, 1391–1400. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

36. Чен, X.; Лю, С .; Горая, МУ; Мааруф, М .; Хуанг, С .; Чен, Дж.-Л. Иммунный ответ хозяина на вирусную инфекцию гриппа А. Передний. Иммунол. 2018, 9, 320. [Перекрестная ссылка]

37. Ономото, К.; Ногучи, К .; Йонеяма, М. Регуляция передачи сигналов, опосредованной RIG-I-подобным рецептором: взаимодействие между хозяином и вирусными факторами. Клетка. Мол. Иммунол. 2021, 18, 539–555. [Перекрестная ссылка]

38. Ау-Юнг, Н.; Мандхана, Р .; Horvath, CM Регуляция транскрипции с помощью STAT1 и STAT2 в пути интерферона JAK-STAT. ЖАК-СТАТ 2013, 2, e23931. [Перекрестная ссылка]

39. Hilleman, MR Стратегии и механизмы выживания хозяина и патогена при острых и персистирующих вирусных инфекциях. проц. Натл. акад. науч. США 2004, 101, 14560–14566. [Перекрестная ссылка]

40. Ся, Х.; Цао, З .; Се, X .; Чжан, X .; Чен, JY-C.; Ван, Х .; Менахери, В.Д.; Райсбаум, Р.; Ши, П.-Ю. Уклонение от интерферона I типа SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 33, 108234. [CrossRef]

41. Реннер, К.; Швиттай, Т .; Чаабане, С .; Готшлинг, Дж.; Мюллер, К.; Тифенбёк, К.; Салевски, Дж.-Н.; Винтер, Ф .; Бухтлер, С.; Балам, С .; и другие. Тяжелая гипореактивность Т-клеток у пациентов с COVID-19, находящихся на ИВЛ, коррелирует с длительной персистенцией вируса и неблагоприятными исходами. Нац. коммун. 2021, 12, 3006. [CrossRef] [PubMed]

42. Хуанг, Ю.-В.; Ван, С.-Ф. Генетические вариации вируса и хозяина, связанные с проникновением SARS-CoV-2: последствия для тяжести COVID-19, иммунного побега и инфекционности. Междунар. Дж. Мол. науч. 2021, 22, 3060. [CrossRef] [PubMed]

43. Сантакроче, Л.; Чаритос, ИА; Карретта, DM; Де Нитто, Э.; Ловеро, Р. Коронавирусы человека (HCoV) и молекулярные механизмы инфекции SARS-CoV-2. Клин. Wochenschr. 2020, 99, 93–106. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

44. Хэдфилд, Дж.; Мегилл, К.; Белл, С.М.; Хаддлстон, Дж.; Поттер, Б.; Каллендер, К.; Сагуленко, П.; Бедфорд, Т.; Неер, Р.А. Nextstrain: отслеживание эволюции патогенов в режиме реального времени. Биоинформатика 2018, 34, 4121–4123. [Перекрестная ссылка]

45. Карим, ССА; Карим, QA Omicron SARS-CoV-2 вариант: новая глава в пандемии COVID-19. Ланцет 2021, 398, 2126–2128. [Перекрестная ссылка]

46. ​​Национальный центр иммунизации и респираторных заболеваний (NCIRD), отделение вирусных заболеваний. Краткий научный обзор: вариант Омикрон (B.1.1.529). В научных сводках CDC COVID-19; Центры по контролю и профилактике заболеваний (США): Атланта, Джорджия, США, 2020 г.

47. Кандиль, М.; Мохамед, MEM; Эль-Латиф, HMA; Венугопала, КН; Эль-Бельтаджи, HS Omicron вариант эволюции генома и филогенетика. Дж. Мед. Вирол. 2021. [Перекрестная ссылка]

48. Дхаван, М.; Приянка, вариант OPC Omicron SARS-CoV-2: причины появления и извлеченные уроки - переписка. Междунар. Дж. Сур. 2021, 97, 106198. [Перекрестная ссылка]

49. Дель Рио, К.; Омер, СБ; Малани, П.Н. Зима Омикрона — развивающаяся пандемия COVID-19. JAMA 2022, 327, 319. [Перекрестная ссылка]

50. Бурки, Т.К. Вариант Омикрон и бустерная вакцина против COVID-19. Ланцет Респир. Мед. 2021, 10, E17. [Перекрестная ссылка]

51. Ван, Х.; Пауэлл, Калифорния. Как применить знания о COVID-19 для предотвращения вариантов Omicron. клин. Перевод Мед. 2021, 11, е680. [Перекрестная ссылка]

52. Torjesen, I. COVID-19: Омикрон может быть более заразным, чем другие варианты, и частично устойчивым к существующим вакцинам, опасаются ученые. БМЖ 2021, 375, n2943. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

53. Дайер, О. COVID-19: Omicron вызывает больше инфекций, но меньше госпитализаций, чем Delta, данные из Южной Африки. БМЖ 2021, 375, n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. Кристи, Б. COVID-19: ранние исследования дают надежду, что омикрон мягче, чем другие варианты. БМЖ 2021, 375, n3144. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

55. Сейед Алинаги, С.; Мирзапур, П .; Дадрас, О .; Пашаи, З .; Карими, А .; МохсениПур, М.; Солейманзаде, М.; Барзегари, А .; Афсахи, AM; Вахеди, Ф .; и другие. Характеристика различных вариантов SARS-CoV-2 и связанных с ними заболеваемости и смертности: систематический обзор. Евро. J. Med Res. 2021, 26, 51. [CrossRef] [PubMed]

56. Угурель О.М.; Ата, О .; Тургут-Балик, Д. Обновленный анализ вариаций в геноме SARS-CoV-2. Турок. Дж. Биол. 2020, 44, 157–167. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

57. Харви, В.Т.; Карабелли, AM; Джексон, Б.; Гупта, РК; Томсон, ЕС; Харрисон, Э.М.; Ладден, К.; Рив, Р.; Рамбо, А .; COVID-19 Консорциум Genomics UK (COG-UK); и другие. Варианты SARS-CoV-2, спайковые мутации и ускользание от иммунитета. Нац. Преподобный Микробиолог. 2021, 19, 409–424. [Перекрестная ссылка]

58. Чен, Дж.; Ван Р.; Ван, М .; Вэй, Г.-В. Мутации усилили инфекционность SARS-CoV-2. Дж. Мол. биол. 2020, 432, 5212–5226. [Перекрестная ссылка]

59. Ли, Ф. Структура, функция и эволюция шиповидных белков коронавируса. Анну. Преподобный Вирол. 2016, 3, 237–261. [Перекрестная ссылка]

60. Харрисон, А.Г.; Лин, Т .; Ван, П. Механизмы передачи и патогенеза SARS-CoV-2. Тренды Иммунол. 2020, 41, 11:00–11:15. [Перекрестная ссылка]

61. Симойнс э Силва, AC; Сильвейра, KD; Феррейра, Эй Джей; Teixeira, MM ACE2, ангиотензин-(1-7) и ось рецепторов Mas при воспалении и фиброзе. бр. Дж. Фармакол. 2013, 169, 477–492. [Перекрестная ссылка]

62. Куэрво, Новая Зеландия; Гранво, Н. ACE2: Доказательства роли в качестве входного рецептора для SARS-CoV-2 и последствия сопутствующих заболеваний. eLife 2020, 9, e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. Master, SF; Юфри, Н.Ф.; Ибрагим, FW; Raub, SHA Классические и альтернативные рецепторы для терапевтической стратегии SARS-CoV-2. Преподобный Мед Вирол. 2020, 31, 1–9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

64. Цзи, Х.-Л.; Чжао, Р .; Маталон, С.; Matthay, MA Повышенный уровень плазмина(огена) как общий фактор риска восприимчивости к COVID-19. Физиол. 2020, 100, 1065–1075. [Перекрестная ссылка]

65. Эванс, Дж. П.; Лю, С.-Л. Роль факторов хозяина в проникновении SARS-CoV-2. Дж. Биол. хим. 2021, 297, 100847. [CrossRef] [PubMed]

66. Рапп, Д.; Ван, Н.; Корбетт, Канзас; Голдсмит, Дж. А.; Се, К.-Л.; Абиона, О .; Грэм, бакалавр наук; Маклеллан, Дж. С. Крио-ЭМ структура шипа 2019- nCoV в конформации до слияния. Наука 2020, 367, 1260–1263. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

67. Хатмал, М.М.; Альшер, В .; Аль-Хатамле, MAI; Хатмал, М .; Смади, О .; Таха, Миссури; Овейда, Эй Джей; Бур, Дж. К.; Мохамуд Р.; Плебански, М. Всестороннее структурное и молекулярное сравнение шиповидных белков SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV и их взаимодействия с ACE2. Cells 2020, 9, 2638. [CrossRef]

68. Симмонс, Г.; Ривз, Джей Ди; Реннекамп, А .; Амберг, С.М.; Пифер, Эй Джей; Бейтс, П. Характеристика коронавируса, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV), с шипами, опосредованными гликопротеинами. проц. Натл. акад. науч. США 2004, 101, 4240–4245. [Перекрестная ссылка]

69. Прабхакара, К.; Годбол, Р.; Сил, П.; Джахнави, С .; Гульзар, С.-Э.; ван Зантен, Т.С.; Шет, Д.; Субхаш, Н.; Чандра, А .; Шиварадж, А .; и другие. Стратегии борьбы с проникновением и инфекцией SARS-CoV-2 с использованием двойных механизмов ингибирования ингибиторами подкисления. ПЛОС Патог. 2021, 17, e1009706. [Перекрестная ссылка]

70. Шан, К.; Чжуан, X .; Чжан, Х .; Ли, Ю .; Чжу, Ю .; Лу, Дж.; Ге, К .; Конг, Дж.; Ли, Т .; Тиан, М .; и другие. Ингибиторы эндосомального закисления подавляют репликацию SARS-CoV-2 и облегчают вирусную пневмонию у трансгенных мышей hACE2. Вирол. J. 2021, 18, 46. [Перекрестная ссылка]

71. Ган, Х. Х.; Тваддл, А .; Маршан, Б.; Gunsalus, KC Структурное моделирование интерфейса комплекса SARS-CoV-2 Spike/человеческий ACE2 может выявить высокоаффинные варианты, связанные с повышенной трансмиссивностью. Дж. Мол. биол. 2021, 433, 167051. [Перекрестная ссылка]

72. Оу, Дж.; Чжоу, З .; Дай, Р .; Чжан, Дж.; Чжао, С .; Ву, Х .; Лан, В .; Рен, Ю .; Цуй, Л.; Лан, К.; и другие. Мутация V367F в SARS-CoV-2 спайка RBD, появляющаяся на ранней стадии передачи, повышает вирусную инфекционность за счет увеличения сродства связывания с человеческим рецептором ACE2. Дж. Вирол. 2021, 95, ОВИ0061721. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

73. Вайсблюм, Ю.; Шмидт, Ф .; Чжан, Ф .; ДаСильва, Дж.; Постон, Д.; Лоренци, Дж. К.; Мюкш, Ф.; Рутковская, М.; Хоффманн, Х.-Х.; Михайлидис, Э .; и другие. Ускользание от нейтрализующих антител с помощью вариантов шиповидного белка SARS-CoV-2. eLife 2020, 9, e61312. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

74. Чжэн, Б.; Юань, М .; Ма, К.; Ван, С.; Тан, Ю .; Сюй, Ю .; Е, Дж.; Гао, Ю.; Солнце, X .; Ян, З .; и другие. Ландшафт клеток SARS-CoV-2, взаимодействующих с шиповидным белком, в тканях человека. Междунар. Иммунофармак. 2021, 95, 107567. [CrossRef] [PubMed]

75. Локханде, К.Б.; Апте, ГР; Шривастава, А .; Сингх, А .; Пал, Дж. К.; Свами, КВ; Гупта, Р.К. Определение взаимодействия между агентами, связывающими углеводы, и N-связанными гликанами шиповидного гликопротеина SARS-CoV-2 с использованием молекулярного докинга и моделирования. Дж. Биомол. Структура Дин. 2020, 1–19. [Перекрестная ссылка]

76. Верма, Дж.; Суббарао, Н. Сравнительное исследование спайковых белков бета-коронавируса человека: структура, функция и терапия. Арка Вирол. 2021, 166, 697–714. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

77. Майкрофт-Уэст, CJ; Су, Д.; Пагани, И.; Радд, ТР; Элли, С.; Ганди, Н.С.; Гимонд, ЮВ; Миллер, Г.Дж.; Менегетти, MCZ; Надер, HB; и другие. Гепарин ингибирует клеточную инвазию SARS-CoV-2: структурная зависимость взаимодействия рецептор-связывающего домена Spike S1 с гепарином. тромб. Гемост. 2020, 120, 17:00–17:15. [Перекрестная ссылка]

78. Ким, К.-Х. SARS-CoV-2 Эволюционная адаптация к внедрению в организм хозяина и распознавание сиалилирования O-ацетила рецептора при взаимодействии вирус-хозяин. Междунар. Дж. Мол. науч. 2020, 21, 4549. [Перекрестная ссылка]

79. Клаузен, Т.М.; Сандовал, доктор медицины; Сплайд, ЦБ; Пил, Дж.; Перретт, отдел кадров; Художник, CD; Нараянан, А .; Майович, С.А.; Квонг, Э.М.; Маквикар, Р.Н.; и другие. Инфекция SARS-CoV-2 зависит от клеточного гепарансульфата и ACE2. Cell 2020, 183, 1043–1057.e15. [Перекрестная ссылка]

80. Каньо, В.; Целига, ЭД; Джонс, ST; Tapparel, C. Гепарансульфатные протеогликаны и вирусное прикрепление: истинные рецепторы или адаптационная ошибка? Вирусы 2019, 11, 596. [CrossRef]

81. Сейран, М.; Такаяма, К .; Уверский В.Н.; Лундстрем, К.; Палу, Г.; Шерчан, ИП; Аттриш, Д .; Резаи, Н .; Альджабали, ААА; Гош, С .; и другие. Структурная основа ускоренного проникновения SARS-CoV-2† в клетку-хозяина. FEBS J. 2020, 288, 5010–5020. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com