Ученые выявили пластичность почек, обратив вспять поликистоз почек у мышей

Contact:jerry.he@wecistanche.com

Цистанхе очень хорош для функции почек

Поликистозпочки, то есть нормальныйпочкаткань заменяется многочисленными мелкими мешочками, по форме напоминающими гроздь винограда. Можно разделить на 4 типа: (1) аутосомно-рецессивный поликистозпочкаболезни; ②почечныйдисплазия; (3) аутосомно-доминантный поликистозпочкаболезни; (4) Поликистозная обструкция уретрыпочкаболезнь. Аутосомно-доминантный поликистозпочказаболевание, также известное как поликистоз у взрослыхпочказаболевание (ADPKD), имеет частоту от 1/500 до 1000. Клинические особенности включают рост заполненных жидкостью кист, которые деформируют и расширяютпочкии запускают вторичные процессы, такие как воспаление и фиброз, которые приводят кпочканеудача у большинства пациентов.

Было подтверждено, что ADPKD является распространенным генетическим заболеванием, в основном вызванным мутациями в PKD1 и PKD2, которые кодируют поликситин-1 (PC1) и полицитин-2 (PC2) соответственно. При АДПКД кисты начинают формироваться, когдапочечныйтрубчатые клетки становятся неактивными из-за соматических мутаций «двух ударов», которые делают PKD1 или PKD2 неактивными. Затем кисты прогрессируют, ремоделируя орган через изменения формы трубчатых клеток, пролиферации и секреции, что приводит к воспалению и фиброзу впочка. Современные мышиные модели, основанные на гомологичных генах Pkd1 или Pkd2, способствуют пониманию механизмов ADPKD in vivo и используются для доклинической оценки лечения. Однако замедление прогрессирования кист не является долгосрочным решением. Вопрос о том, может ли функциональная реэкспрессия патогенного гена PKD быть обращена вспять на физиологическом уровне in vivo, является фундаментальной стратегией.

11 октября 2021 года исследовательская группа Стефана Сомло в Йельском университете опубликовала статью под названием «Почечныйпластичность, выявленная путем обращения поликистозапочкаболезньу мышей» онлайн в журнале Nature Genetics. ПоликистозпочкаболезньПоказываетпочкапластичность.

Чтобы определить, может ли ADPKD обратить вспять эту проблему путем функциональной реэкспрессии болезнетворного гена Pkd на физиологическом уровне in vivo, исследовательская группа разработала мышиную модель инактивации Pkd2 и последующей реактивации для изучения последующих эффектов активации напочкаструктура и функции. Эксперименты показали, что мыши не экспрессировали белок PC2-HA, кодируемый Pkd2 после инактивации Pkd2, и у мышей была масса почек: соотношение массы тела (KW: BW), процент кистозной площади сагиттального сечения (%) в возрасте 16 недель. Кистозный индекс, ДИ) и азот мочевины крови (BUN) были значительно повышены. Тогда как при активации Pkd2 экспрессия PC2-HA наблюдалась в целом.почка, мыши, которые повторно экспрессировали PC2-HA с 13 недель, также имели нормальное соотношение KW:BW, CI и BUN. Кроме того, исследователи использовали технологию МРТ для мониторинга экспрессии PC2-HA у модельных мышей и обнаружили, что гистология и объемпочкизначительно отличались до и после удаления и повторной экспрессии PC2-HA.

Легенда: МРТ и гистологическое исследование для наблюдения за изменениямипочкапосле повторного выражения PC2

Впоследствии исследователи провели углубленные механистические исследования явления после активации Pkd2 в кистах. Исследования показали, что реэкспрессия PC2-HA может постепенно восстанавливать кубическую структуру нефронов и обратное расширение просвета, предполагая, что почечная пластичность происходит путем регулирования структуры канальцев и составляющих их клеток. Аутофагия также сыграла роль в быстром ремоделировании тканей после активации PC2, а реэкспрессия PC2-HA привела к быстрому и полному обращению вспять пролиферации клеток кисты ADPKD, что может быть связано с циклином-D1 (функция Cyclin-D1 заключается в содействии пролиферации клеток).

Наконец, исследовательская группа проанализировала влияние повторной экспрессии PC2 на воспаление, тубулоинтерстициальный фиброз и обнаружила, что увеличение воспаления, отложение внеклеточного матрикса и активация миофибробластов могут быть успешно обращены вспять, ипочкистал меньше. и изучил роль реактивации PC2 у мышей с более продвинутым ADPKD и обнаружил, что мышьпочкаРазмер и ДИ могут вернуться к норме, но BUN не вернулся к норме, что может быть связано с тем, что лежащие в основе рубцы, фиброз и потеря нефронов необратимы.

Легенда: Поздняя реактивация Pkd2 обращает вспять образование кисты, но неполное восстановление почек

В заключение исследователи построили модель мыши и обнаружили, что реэкспрессия гена Pkd при кистозепочкипривело к быстрому развороту ADPKD. Пролиферация клеток кисты была уменьшена, аутофагия была активирована, и увеличенные кистозные канальцы, выстланные плоскими клетками, вернулись к нормальному просвету, выстланному кубовидными клетками. Из этого можно сделать вывод, что фенотипические особенности ADPKD обратимы и чтопочкаимеет неожиданную пластичность, которая, по крайней мере, частично контролируется функцией гена ADPKD.