ОДНОКЛЕТОЧНАЯ РНК-SEQ ВЫЯВЛЯЕТ КРИТИЧЕСКУЮ РОЛЬ ПУТЕЙ ЖАЛЕНИЯ И MDA5-опосредованных ЦИТОЗОЛЬНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ, А ТАКЖЕ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА IFNAR/STAT2 В РЕКОМБИНАНТНОМ MVA-индуцированном ПРОТИВОопухолевом иммунитете

Фон

Онколитические вирусы являются перспективными терапевтическими агентами при поздних стадиях рака из-за их способности индуцировать противоопухолевый врожденный и адаптивный иммунитет. Модифицированный вирус коровьей оспы Анкара (MVA) представляет собой аттенуированный поксвирус с дефицитом репликации, безопасный для использования человеком, что делает его подходящей платформой для иммунотерапии рака. Ранее мы обнаружили, что ген E5R в MVA кодирует ингибитор цитозольного пути восприятия ДНК, опосредованного cGAS/STING. Сконструированный MVA, удаляющий ген E5R и экспрессирующий фактор роста дендритных клеток (DC) Flt3L вместе с ко-стимулятором Т-клеток OX40L, генерирует сильный противоопухолевый иммунитет при доставке внутрь опухоли. Мы также продемонстрировали, что внутриопухолевая (ИТ) инъекция rMVA 1-го поколения способствует активации CD8+ cGAS/STING и STAT1/STAT2-зависимым образом и истощает регуляторные Т-клетки OX40hi (Tregs) через OX40L/ Взаимодействие OX40 и передача сигналов IFNAR. Ген E3L из MVA кодирует ингибитор цитозольных путей восприятия дцРНК. Целью данного исследования является изучение того, улучшает ли rMVADE3L свои противоопухолевые эффекты с удалением E3L из rMVA (MVADE5R-hFlt3LmOX40L). Мы также сосредоточились на использовании секвенирования одноклеточной РНК (scRNA-seq) для изучения изменения иммуносупрессивного микроокружения опухоли за счет ИТ-доставки rMVADE3L.

Преимущества цистанхе тубулозной-противоопухолевой

Методы

Мы создали rMVADE3L, удалив ген E3L из rMVA. Мы исследовали врожденные иммунные ответы ДК костномозгового происхождения (BMDC) и линий опухолевых клеток на rMVADE3L и rMVA. Мы также сравнили противоопухолевую эффективность двух вирусов на мышиных моделях меланомы B16-F10 и раке толстой кишки MC38. Кроме того, мы выполнили scRNA-секвенирование отсортированных инфильтрирующих опухоль иммунных клеток CD45+ из опухолей, собранных через два дня после ИТ-инъекции с rMVADE3L или PBS в диком типе, MDA5/STING-, STAT2-, или мыши с дефицитом IFNAR1-.

Преимущества цистанхе тубулозной-противоопухолевой

Полученные результаты

По сравнению с rMVA, rMVADE3L более эффективно активирует как cGAS/STING-, так и MDA5/MAVS-опосредованные пути восприятия нуклеиновых кислот в ДК и линиях опухолевых клеток. IT rMVADE3L оказывает более сильное противоопухолевое действие, чем rMVA. Наши результаты показали, что после лечения rMVADE3L наблюдался приток воспалительных моноцитов в опухоли у мышей WT, который отсутствовал у мышей с нокаутом STAT2 или IFNAR. Оценка вирусных транскриптомов на уровне отдельных клеток показала, что макрофаги и моноциты более чувствительны к rMVA DE3L, чем другие типы клеток. Транскриптомные изменения в подмножествах DC во многом зависят от передачи сигналов IFNAR/STAT2. Напротив, MDA5/STING-опосредованный путь определяет профиль транскриптома воспалительных моноцитов в ответ на rMVADE3L.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Выводы

В совокупности наши результаты показывают, что scRNA-seq является мощным подходом к изучению иммунных ответов хозяина на иммуногенные вирусы, который будет определять будущие разработки более эффективной иммунотерапии рака на основе вирусов.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Благодарности

Эта работа была поддержана исследовательским грантом (LD) Общества Мемориала Слоана Кеттеринга (MSK), Фондом развития технологий MSK (LD), премией за развитие карьеры Института Паркера по иммунотерапии рака (LD), спонсируемой исследовательской премией от IMVAQ Therapeutics. Эта работа была частично поддержана Swim Across America (JDW, TM), Институтом исследования рака Людвига (JDW, TM) и грантами Национального института рака R01 CA56821 (JDW). Это исследование также частично финансировалось за счет гранта поддержки онкологических центров NIH/NCI P30 CA008748.

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы