Сиртуины в здоровье и заболевании почекⅣ

острое повреждение почек

Независимо от первоначального повреждения, дисфункция и потеря канальцевых эпителиальных клеток играют ключевую роль в развитии острого повреждения почек (ОПП). В этом контексте митохондриальная дисфункция была идентифицирована как самый ранний патологический признак, предшествующий потере клеток канальцев. В соответствии с этим наблюдением накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что SIRT1 играет защитную роль при ОПП. Сверхэкспрессия SIRT1, специфичная для клеток почечных канальцев, достаточна для защиты от индуцированного цисплатином ОПП у мышей. В модели ОПП ишемически-реперфузионного повреждения (IRI) SIRT1-зависимое деацетилирование PGC1 необходимо для стимулирования митохондриального биогенеза и окислительного дыхания. Поддерживайте запас энергии для восстановления канальцев после травмы. В соответствии с этим результатом, подавление SIRT1 значительно усугубляло почечный ИРИ. Способность SIRT1 защищать почку от повреждения также объясняется его ролью в подавлении воспалительной реакции эпителиальных клеток почечных канальцев путем воздействия на пути NF-κB и Nrf2. Эти результаты обеспечивают теоретическую основу для использования активаторов SIRT1 для предотвращения ОПП, включая флавоноиды, агонист AMPK 5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотид (AICAR) и ресвератрол.

Нажмите на Цистанхе при заболевании почек

Было показано, что сверхэкспрессия SIRT6 ослабляет повреждение почек, вызванное цисплатином. SIRT6 ингибирует экспрессию ERK1 и ERK2 путем деацетилирования гистона H3K9, тем самым ингибируя воспаление и апоптоз. Потенциальное клиническое значение имеет то, что SIRT6 экспрессируется в поврежденных почках самок, но не самцов мышей, что позволяет предположить, что SIRT6 может быть молекулярным детерминантом защиты самок при ОПП.

Поскольку при ОПП преобладает измененный митохондриальный гомеостаз, роль митохондриальных SIRT, особенно SIRT3, представляет собой очень интересную тему. В мышиной модели ОПП, индуцированной цисплатином, снижение экспрессии белка SIRT3 в почках было связано с накоплением маркеров окислительного стресса и усилением деления митохондрий в результате гиперацетилирования и подавления Opa1. Было показано, что SIRT3 регулирует экспрессию Opa1 посредством деацетилирования и инактивации АТФ-зависимой цинковой металлопротеазы YME1L1, ускоряя расщепление Opa1 и приводя к фрагментации митохондриальной сети. Аналогичным образом, SIRT3 сохраняет убиквитинирование и деградацию Mfn2 при почечном IRI. Эти данные позволяют предположить, что дисбаланс в динамике митохондрий в сторону фрагментации, вызванный дефицитом SIRT3, является объединяющей чертой различных экспериментальных моделей ОПП, приводящей к митохондриальной проницаемости, истощению АТФ, перепроизводству АФК и высвобождению апоптотического фактора. Неповторяющаяся роль SIRT3 в развитии ОПП была подтверждена, поскольку у мышей с дефицитом SIRT3- наблюдалось более тяжелое заболевание и преждевременная смерть после введения цисплатина по сравнению с мышами дикого типа. Результатом этих исследований стало то, что SIRT3 является потенциальной мишенью фармакологического вмешательства для облегчения ОПП. AICAR может восстановить экспрессию и активность SIRT3 у мышей дикого типа, улучшить функцию почек и уменьшить повреждение почечных канальцев, но не оказывает такого эффекта на мышей с нокаутом SIRT3. Другие потенциальные активаторы SIRT3, такие как куркумин, флавоноиды, ресвератрол, силибинин и станнокальцин, также обладают защитным действием против экспериментального ОПП.

Альтернативной стратегией восстановления и активации SIRT3 является прием НАД+. В моделях на мышах добавление предшественников НАД+ никотинамидмононуклеотида (NAMN) и никотинамидрибозида (NR) оказывает защитное действие на ОПП. Биодоступность НАД+ значительно снижается, когда цисплатин индуцирует ОПП в эпителиальных клетках почечных канальцев, тем самым отрицательно влияя на активность SIRT3. Совместная инкубация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из пуповины человека (UC-MSC), с поврежденными цисплатином клетками почечных канальцев вызывает активацию нескольких ключевых ферментов пути биосинтеза НАД+, включая те, которые играют роль в пути спасения никотинамидфосфорибозилтрансферазы ( NAMPT) и функция кинурениназы в пути de novo (рис. 2c). Повышение регуляции этих ферментов сопровождалось восстановлением уровней НАД+ и активности SIRT3 в ткани почек мышей, получавших цисплатин. Исследователи также обнаружили, что UC-MSC усиливают активность SIRT3, позволяя здоровым митохондриям осуществлять межклеточный перенос между эпителиальными клетками канальцев через богатые тубулином проекции, что облегчает биоэнергетические перекрестные помехи между поврежденными клетками канальцев. Эти эффекты выражаются в защитном воздействии UC-MSC на функцию почек и митохондриальный гомеостаз у мышей с ОПП посредством активации NAMPT и PGC1 SIRT3. В отличие от защитных эффектов других SIRT, два исследования на мышах показали, что SIRT7 играет вредную роль в процессе ОПП, но патологический механизм еще не ясен.

Напротив, SIRT1 способствует выработке аутоантител и образованию кист при аутоиммунном заболевании почек и поликистозе почек, тогда как SIRT7 индуцирует воспалительные реакции при остром поражении почек.

Мало что известно о роли SIRT у пациентов с ОПП. Однако сообщалось, что биосинтез НАД нарушается у госпитализированных пациентов с высоким риском ОПП. Это открытие предполагает, что использование методов лечения, повышающих уровень НАД+, подобных тем, которые изучались в экспериментальных моделях, может быть ценной стратегией защиты почек у пациентов с ОПП.

диабетическая нефропатия

Диабетическая болезнь почек (ДБП) является основной причиной почечной недостаточности во всем мире, а также фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. SIRT широко изучались при ДБП из-за их важной роли в регуляции клеточного метаболизма.

Агонисты SIRT1 могут улучшить метаболические параметры, такие как толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину, а также продлить время выживания животных с диабетом. В дополнение к этим положительным метаболическим эффектам SIRT1 напрямую ограничивает повреждение подоцитов. У мышей DKD условная делеция SIRT1 в подоцитах увеличивает протеинурию и ухудшает повреждение почек. Защитный эффект SIRT1 связан с усилением ацетилирования субъединиц p65 STAT3 и NF-κB в подоцитах. Кроме того, снижение экспрессии SIRT1 может привести к гиперацетилированию FOXO4 в клубочках и индукции проапоптотических факторов у мышей DKD. Кратковременное применение предшественника NAD+ NAMN обеспечивало защиту почек за счет усиления регуляции путей спасения SIRT1 и NAD+ на ранних моделях мышей DKD. В соответствии с этими данными, уровень SIRT1 снижается в клубочках пациентов с диабетом, а диетическое вмешательство, направленное на повышение уровня SIRT1, снижает уровни конечных продуктов гликирования и восстанавливает антиоксидантную защиту у пациентов с ДБП.

У мышей с диабетом снижена экспрессия SIRT6 и уровни дефосфорилирования AMPK, что сопровождается аномальной морфологией митохондрий и прогрессирующим повреждением почек. В мезангиальных клетках крысы с высоким содержанием глюкозы, модели DKD in vitro, SIRT6 подавляется с помощью miR-33a-5p-зависимого пути. У мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (STZ), убиквитин-белковая лигаза circRNA E3 (circRNA circ ITCH) уменьшает воспаление и фиброз почек, ингибируя miR-33a-5p и тем самым увеличивая экспрессию SIRT6. SIRT6 регулирует фиброз путем прямого связывания и деацетилирования Smad3, предотвращая его накопление в ядре и транскрипционную активность генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом и почечным фиброзом. У мышей с диабетом, индуцированных STZ, специфическая для тубулярных клеток делеция SIRT6 усиливала фиброзный фенотип за счет увеличения экспрессии матриксной металлопротеиназы Timp1 и отложения внеклеточного матрикса. Сверхэкспрессия SIRT6 также защищает STZ-индуцированное повреждение подоцитов у крыс DKD путем поляризации макрофагов до защитного фенотипа M2 и ограничения продукции интерлейкинов и цитокинов. Предполагается, что SIRT6 играет роль в регуляции иммунного ответа и защите почек от воспалительного повреждения при ДБП. Экспрессия SIRT6 также ингибируется в подоцитах пациентов с ДБП.

SIRT3 также играет защитную роль при ДБП. Сверхэкспрессия SIRT3 в клетках почечных канальцев ингибирует накопление АФК за счет активации сигнального пути Akt-FoxO, тем самым противодействуя апоптозу почечных клеток, опосредованному гипергликемией. Экспрессия SIRT3 снижается в почках мышей и пациентов с ДБП. Хонокиол может избирательно активировать SIRT3, уменьшать протеинурию и улучшать повреждение клубочков на моделях мышей с диабетом (мыши BTBR ob/ob). Этот ренопротекторный эффект основан на индуцированной гонокиолом активации SIRT3, которая защищает функцию и ультраструктуру митохондрий путем активации SOD2 и восстановления экспрессии PGC1 в клубочковых клетках.

С другой стороны, недостаток Sirt3 увеличивает тяжесть заболевания почек у мышей, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, состояния, подобного метаболическому синдрому у людей. В этом случае дефицит Sirt3 приводит к накоплению липидов и повреждению митохондрий в клетках почечных канальцев. Эктопическое накопление липидов в почечных канальцах является значимым патологическим признаком больных ДБП, которое возникает вследствие снижения уровня гормона метеоритоподобного белка (Metrnl), продуцируемого скелетными мышцами и жировой тканью. Metrnl может активировать сигнальную ось SIRT3-AMPK, поддерживать митохондриальный гомеостаз, способствовать термогенезу и тем самым уменьшать накопление липидов. Применение рекомбинантного Metrnl может уменьшить накопление липидов и улучшить повреждение почек у мышей с диабетом, что позволяет предположить, что SIRT3 может задерживать прогрессирование ДБП посредством нового механизма.

Как цистанхе лечит заболевание почек?

Цистанхе— это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний, в том числепочкаболезнь. Его получают из высушенных стеблейЦистанхепустыня, растение, произрастающее в пустынях Китая и Монголии. Основными активными компонентами цистанхе являютсяфенилэтаноидгликозиды, эхинакозид, иактеозид, которые, как было обнаружено, оказывают благотворное влияние на здоровье почек.

Заболевание почек, также известное как заболевание почек, представляет собой состояние, при котором почки не функционируют должным образом. Это может привести к накоплению отходов и токсинов в организме, что приводит к различным симптомам и осложнениям. Цистанхе может помочь в лечении заболеваний почек посредством нескольких механизмов.

Во-первых, было обнаружено, что цистанхе обладает мочегонными свойствами, что означает, что она может увеличить выработку мочи и помочь выводить отходы из организма. Это может помочь снизить нагрузку на почки и предотвратить накопление токсинов. Способствуя диурезу, цистанхе может также помочь снизить высокое кровяное давление, частое осложнение заболеваний почек.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает антиоксидантным действием. Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между выработкой свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания почек. Они помогают нейтрализовать свободные радикалы и уменьшить окислительный стресс, тем самым защищая почки от повреждения. Фенилэтаноидные гликозиды, обнаруженные в цистанхе, особенно эффективны в удалении свободных радикалов и ингибировании перекисного окисления липидов.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе оказывает противовоспалительное действие. Воспаление является еще одним ключевым фактором в развитии и прогрессировании заболевания почек. Противовоспалительные свойства цистанхе помогают снизить выработку провоспалительных цитокинов и ингибировать активацию обязательных путей воспаления, тем самым облегчая воспаление в почках.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает иммуномодулирующим действием. При заболевании почек иммунная система может быть нарушена, что приводит к чрезмерному воспалению и повреждению тканей. Цистанхе помогает регулировать иммунный ответ, модулируя выработку и активность иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги. Эта иммунная регуляция помогает уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее повреждение почек.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе улучшает функцию почек, способствуя регенерации клеток почечных трубок. Эпителиальные клетки почечных канальцев играют решающую роль в фильтрации и реабсорбции продуктов жизнедеятельности и электролитов. При заболевании почек эти клетки могут быть повреждены, что приводит к нарушению функции почек. Способность цистанхе способствовать регенерации этих клеток помогает восстановить правильную функцию почек и улучшить общее состояние почек.

Помимо прямого воздействия на почки, было обнаружено, что цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы организма. Такой целостный подход к здоровью особенно важен при заболевании почек, поскольку это заболевание часто затрагивает несколько органов и систем. Было доказано, что че оказывает защитное действие на печень, сердце и кровеносные сосуды, которые обычно страдают от заболеваний почек. Способствуя здоровью этих органов, цистанхе помогает улучшить общую функцию почек и предотвратить дальнейшие осложнения.

В заключение отметим, что цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения заболеваний почек. Его активные компоненты обладают мочегонным, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенеративным действием, что способствует улучшению функции почек и защите почек от дальнейшего повреждения. , цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы, что делает его целостным подходом к лечению заболеваний почек.