Сиртуины в здоровье и заболеваниях почекⅤ

Хроническая болезнь почек и фиброз

Независимо от первоначальной причины, исходом почти всех прогрессирующих хронических заболеваний почек (ХБП) является распространенный фиброз как первичное патологическое явление. В модели крыс с ХБП биосинтез НАД+ был значительно снижен, что указывает на то, что активность SIRT также нарушена, в том числе связанная с их антифиброзными механизмами.

Нажмите на Цистанхе при заболевании почек

Сообщалось, что экспрессия SIRT1 снижается в образцах биопсии почек пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Замалчивание SIRT1 может усугубить фиброз у мышей с односторонней обструкцией мочеточника (UUO), в то время как стимуляция SIRT1 посредством лекарственного вмешательства или генетических манипуляций может оказывать противовоспалительное действие и уменьшать накопление матриксного белка в экспериментальных моделях прогрессирующей фиброзной нефропатии. Антифиброзная активность SIRT1 связана с его способностью ингибировать сигнальный путь TGF посредством регуляции белков Smad. SIRT1 деацетилирует Smad3 и Smad4, тем самым нарушая транскрипцию профибротических генов, включая коллаген типа IV, фибронектин и матриксную металлопротеиназу 7 (MMP7). Дополнительные антифиброзные эффекты SIRT1 объясняются его способностью модулировать функцию эндотелиальных клеток. У мышей целенаправленное удаление SIRT1 в эндотелии приводит к нарушению вазодилатации из-за подавления матриксной металлопротеиназы 14 (MMP14), стимуляции оси HIF2-Notch1 и высвобождения протеолитических фрагментов эндотелиального гликокаликса. и способствуют фиброзу.

Также было показано, что SIRT6 оказывает защитное действие на интерстициальный фиброз почек. У мышей активность SIRT6 повышается после фиброзного инсульта и взаимодействует с -катенином. Образующийся комплекс связывается с промотором гена-мишени фиброгенного -катенина и предотвращает его транскрипцию посредством SIRT6-зависимого деацетилирования гистонов. Кроме того, сверхэкспрессия SIRT6 предотвращает интерстициальный фиброз почек у мышей, получавших диету с высоким содержанием аденина, путем подавления гомеодомен-взаимодействующей протеинкиназы 2 (HIPK2), которая действует на различные профибротические пути. верхнего течения. В клетках почечных канальцев киназа гликогенсинтазы 3 (GSK3) фосфорилирует SIRT6, чтобы предотвратить его протеасомную деградацию, тем самым оказывая антифиброзный эффект.

Митохондрии вносят основной вклад в фиброз органов, включая почки. Было показано, что SIRT3 оказывает антифиброзное действие на сердце, но мало что известно о его роли при фиброзе почек. У мышей с дефицитом Sirt3- возрастной фиброз почек усиливается, возможно, из-за усиления передачи сигналов TGF и гиперацетилирования GSK3, что в конечном итоге приводит к активации Smad3. У мышей с дефицитом Sirt3- снижены уровни Opa1 и Mfn1 и повышены уровни Drp1, что приводит к делению митохондрий, что связано с почечной дисфункцией и фиброзом. Другое исследование показало, что снижение экспрессии SIRT3 сопровождалось усилением ацетилирования митохондрий в клетках почечных канальцев на ранних стадиях почечного фиброза. Ацетиломный анализ модельных клеток почечных канальцев UUO показывает, что SIRT3-опосредованное деацетилирование пируватдегидрогеназы E1 (PDHE1) по лизину 385 играет ключевую роль в метаболическом перепрограммировании, связанном с эффектом почечного фиброза. Хонокиол активирует SIRT3, чтобы предотвратить фиброз почек, вызванный UUO, путем регулирования динамики митохондрий и сигнального пути NF-κB-TGF- 1-Smad. Также было показано, что SIRT3 деацетилирует KLF15, негативный регулятор синтеза белков внеклеточного матрикса, в подоцитах. Сверхэкспрессия SIRT3 в эндотелиальных клетках защищает от диабет-ассоциированного фиброза почек у мышей с фиброзным фенотипом. И наоборот, дефицит Sirt3 в эндотелиальных клетках индуцирует метаболическое перепрограммирование, которое стимулирует TGF-Smad3-зависимый мезенхимальный переход в эпителиальных клетках канальцев.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) являются эффективным методом лечения, замедляющим прогрессирование ХБП у людей. Сообщалось, что ингибитор SGLT2 канаглифлозин восстанавливает экспрессию SIRT3 и улучшает эпителиально-мезенхимальный переход у крыс с гипертоническим поражением почек. Ингибиторы SGLT2 вызывают характерный характер положительных эффектов, включая снижение окислительного стресса, восстановление здоровья митохондрий, усиление биогенеза митохондрий, уменьшение провоспалительных и профиброзных путей, а также поддержание целостности и активности клеток и органов. Ренопротекторные эффекты ингибиторов SGLT2 можно устранить путем специфического ингибирования аутофагии и AMPK, что позволяет предположить, что SIRT3 может играть роль в этих защитных механизмах.

Сосудистая кальцификация

Сосудистая кальцификация возникает в интиме и среде сосудистой сети и характеризуется утолщением и потерей эластичности мышечных артериальных стенок. Высокая распространенность сосудистой кальцификации способствует сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с ХБП. Механизм сосудистой кальцификации при ХБП до конца не изучен, а разработка таргетной терапии не является удовлетворительной. Новые данные позволяют предположить, что SIRT могут играть важную роль в патогенезе сосудистой кальцификации.

Сообщалось, что SIRT1 подавляется в аортах старых мышей, что приводит к экспрессии подмножества факторов SASP, включая молекулу, способствующую укреплению костей, костный морфогенетический белок 2 (BMP2) и стимулирующий гладкомышечные клетки сосудов (VSMC). старение. На модели крыс с ХБП природный полиамин спермидин усиливает SIRT1 и ослабляет кальцификацию сосудов.

SIRT6 значительно снижен в ткани лучевой артерии у пациентов с ХБП и сосудистой кальцификацией. Более того, удаление SIRT6 в СГМК усугубляло кальцификацию сосудов у мышей с ХБП. SIRT6 связывается и деацетилирует связанный с рантом транскрипционный фактор 2 (Runx2), который играет роль в дифференцировке остеобластов и морфогенезе кости, ускоряя ее деградацию и ограничивая остеогенную трансдифференцировку СГМК.

В модели крыс с ХБП повышенные уровни белка SIRT3 могут улучшить функцию митохондрий, ингибировать митохондриальный окислительный стресс и ограничить кальцификацию СГМК. Эти защитные эффекты могут быть связаны со способностью SIRT3 регулировать передачу сигналов AMPK 187.

поликистоз почек

Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПБП) — это генетическое заболевание, вызываемое полицистином-1 (PKD1) или полицистином-2 (PKD2). Вызывается мутацией, примерно 1 из 400–1,{{8} } Люди затронуты. АДПБП характеризуется множественными двусторонними кистами почек, которые замещают нормальную почечную ткань, что приводит к почечной недостаточности.

Потенциальная патогенная роль SIRT при ADPKD находится на ранней стадии. Однако было показано, что подавление или фармакологическое ингибирование SIRT1 снижает образование кист у мышей. Вредные эффекты SIRT1 при ADPKD объясняются его функцией по ингибированию белка-супрессора опухоли ретинобластомы (Rb) и p53, тем самым способствуя продолжению роста эпителиальных клеток и образованию кист. На основании этих результатов эффективность перорального никотинамида, высоких доз ингибитора SIRT, была проверена на пациентах с АДПБП. Исследование показало, что пищевые добавки никотинамида были безопасными и переносимыми, но не имели положительного эффекта; не было различий в изменении общего объема почек с поправкой на рост между группами никотинамида и плацебо после 12 месяцев лечения.

аутоиммунное заболевание

Потенциальная роль SIRT в аутоиммунных заболеваниях является новой областью, в которой в настоящее время доступно мало данных. Однако доклинические и клинические исследования показывают, что SIRT1 играет роль в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний. Уровни мРНК и белка SIRT1 в моче больных активным волчаночным нефритом были достоверно выше, чем у больных в стадии ремиссии и здоровых людей. Кроме того, экспрессия SIRT1 тесно связана с антителами против двухцепочечной ДНК (дцДНК) у пациентов с системной красной волчанкой с нефритом и без него. В одном исследовании были проанализированы образцы периферической крови 367 пациентов с СКВ и 290 здоровых людей и обнаружено, что вариант промотора SIRT1 rs3758391 изменяет заболеваемость и что аллель T rs3758391 является фактором риска развития волчаночного нефрита. У мышей MRL/lpr, склонных к волчаночному нефриту, введение короткой интерферирующей РНК (миРНК) SIRT1 снижало патологические повреждения, уровни антител против дцДНК и отложение IgG в почках. SIRT1 высоко экспрессируется в наивных В-клетках и может эпигенетически регулировать реакцию антител путем деацетилирования гистонов и негистонов.

Старение почек

Почки очень чувствительны к процессу старения и с возрастом становятся более восприимчивыми к острым и хроническим повреждениям. Доклинические исследования показали, что активность почечного SIRT1 снижается с возрастом, что сопровождается потерей внутриклеточных пулов НАД+, что приводит к усилению набухания митохондрий и разрушению крист. Ограничение калорий улучшало митохондриальные аномалии у Sirt1-компетентных, но не Sirt1-дефицитных старых мышей, а целенаправленное удаление Sirt1 в подоцитах ускоряло повреждение почек и клеточное старение у старых мышей. Аналогично, нокаут гена Sirt1 может привести к преждевременному старению эндотелиальных клеток, тогда как введение активатора Sirt1 или предшественника NAD+ никотинамидмононуклеотида может повысить эластичность почек у мышей во время старения. Ограничение калорий также может увеличить экспрессию SIRT6, ослабить передачу сигналов NF-κB и улучшить функцию почек у старых мышей. Что касается SIRT3, то фенотип, способствующий долголетию у мышей, у которых отсутствует рецептор ангиотензина IA типа (AT1AR), параллелен экспрессии Nampt и Sirt3 в клетках почечных канальцев с повышенной плотностью митохондрий и сниженным окислительным стрессом.

Нацеленные сиртуины

Учитывая огромную пользу для здоровья, которую дают SIRT, открытие соединений, активирующих сиртуин (STAC), является основной целью в этой области (таблица 3). Первым идентифицированным STAC был ресвератрол, который, как полагают, активирует SIRT1, действуя как аллостерический модулятор и снижая KM НАД+ и ацетилированных пептидов, хотя этот механизм действия является спорным. Около 200 клинических испытаний ресвератрола находятся на разных стадиях завершения. При большинстве заболеваний, при которых был протестирован ресвератрол, лечение имеет нейтральный эффект. Основной причиной отсутствия защиты является ограниченная биодоступность ресвератрола, что является основным препятствием для терапевтического применения этого соединения. Чтобы преодолеть это ограничение, были разработаны синтетические небольшие молекулы для стимуляции SIRT с более высоким сродством, чем у ресвератрола. Однако этот подход сложен, поскольку ингибиторы ферментов зачастую легче разработать, чем активаторы. Ингибиторы ферментов обычно действуют путем прямого воздействия на каталитический сайт, тогда как активаторам для правильного функционирования требуется аллостерический сайт связывания, отличный от субстрата. На сегодняшний день в различных экспериментальных моделях было показано, что четыре синтетических STAC: SRT1720, SRT2104, SRT2183 и SRT3025 повышают активность SIRT1 и ограничивают повреждение почек, а SRT2104 и SRT3025 вступили в клинические испытания. На данный момент большинство этих испытаний дали нейтральные результаты. Однако в некоторых исследованиях SRT2104 сообщалось о положительном влиянии на липидный профиль у пациентов с диабетом 2 типа, гистологию кожи у пациентов с псориазом, а также на воспаление и коагуляцию, вызванное липополисахаридами, у здоровых людей. При использовании синтетических STAC возник ряд проблем с безопасностью: например, сообщалось, что SRT3025 вызывает потенциально фатальные проаритмии.

Другой способ повысить ферментативную активность SIRT – это добавление небольших молекул, повышающих уровень НАД+, таких как экзогенный НАД+ или его предшественники. Биодоступность НАД+ также можно повысить, блокируя деградацию НАД+, например, ингибируя НАДАзу CD38. Ингибитор CD38 TNB-738 одновременно связывает два разных эпитопа CD38 и может эффективно ингибировать активность фермента CD38 in vitro, что приводит к увеличению внутриклеточных уровней НАД+ и активности SIRT. Доступные данные клинических испытаний показывают, что лечение, нацеленное на НАД, безопасно. Однако этому подходу не хватает селективности изоформ SIRT, что может препятствовать его пригодности в качестве терапевтического соединения.

Заключение и перспективы на будущее

С момента первого открытия SIRT понимание этого семейства белков стало все более глубоким. В то время как первоначальные исследования были сосредоточены на выявлении ключевых субстратов ферментативной активности SIRT, последующие исследования подтвердили идею о том, что SIRT регулирует функциональные кластеры белков-мишеней для организации скоординированных физиологических реакций в различных клеточных процессах, включая метаболизм, окислительный стресс и стимуляцию, выживание клеток. и стабильность генома. Существующие данные свидетельствуют о том, что SIRT имеют решающее значение для балансировки множества стрессоров в метаболически активных органах, включая почки, влияя на физиологию и патофизиологию. Более глубокое понимание комплексной регуляции метаболических и неметаболических путей с помощью SIRT в различных типах клеток почек может предоставить уникальную возможность определить новые цели для лечения широкого спектра заболеваний почек. Вмешательства, направленные на SIRT, имеют большой потенциал в лечении заболеваний почек и борьбе с возрастными заболеваниями почек, о чем свидетельствуют мощные эффекты STAC в экспериментальных моделях. К сожалению, интенсивные усилия в доклинических исследованиях позволили обнаружить лишь несколько небольших молекул в клинических исследованиях. Перенос модуляторов SIRT из лабораторного применения в клинику затруднен из-за отсутствия селективных соединений-кандидатов, нацеленных на отдельные подтипы SIRT, а также из-за умеренной эффективности, ограниченной биодоступности и плохих фармакокинетических и фармакодинамических профилей существующих кандидатов. быть затруднено. Ранние клинические данные о SRT2104 при метаболических нарушениях, псориазе и воспалении дают убедительную поддержку для продолжения исследований новых активаторов SIRT. В будущем эта терапия, нацеленная на SIRT, потенциально может быть использована для увеличения средней продолжительности жизни людей.

Как цистанхе лечит заболевание почек?

Цистанхе— это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний, в том числепочкаболезнь. Его получают из высушенных стеблейЦистанхепустыня, растение, произрастающее в пустынях Китая и Монголии. Основными активными компонентами цистанхе являютсяфенилэтаноидгликозиды, эхинакозид, иактеозид, которые, как было обнаружено, оказывают благотворное влияние на здоровье почек.

Заболевание почек, также известное как заболевание почек, представляет собой состояние, при котором почки не функционируют должным образом. Это может привести к накоплению отходов и токсинов в организме, что приводит к различным симптомам и осложнениям. Цистанхе может помочь в лечении заболеваний почек посредством нескольких механизмов.

Во-первых, было обнаружено, что цистанхе обладает мочегонными свойствами, что означает, что она может увеличить выработку мочи и помочь выводить отходы из организма. Это может помочь снизить нагрузку на почки и предотвратить накопление токсинов. Способствуя диурезу, цистанхе может также помочь снизить высокое кровяное давление, частое осложнение заболеваний почек.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает антиоксидантным действием. Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между выработкой свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания почек. Они помогают нейтрализовать свободные радикалы и уменьшить окислительный стресс, тем самым защищая почки от повреждения. Фенилэтаноидные гликозиды, обнаруженные в цистанхе, особенно эффективны в удалении свободных радикалов и ингибировании перекисного окисления липидов.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе оказывает противовоспалительное действие. Воспаление является еще одним ключевым фактором в развитии и прогрессировании заболевания почек. Противовоспалительные свойства цистанхе помогают снизить выработку провоспалительных цитокинов и ингибировать активацию обязательных путей воспаления, тем самым облегчая воспаление в почках.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает иммуномодулирующим действием. При заболевании почек иммунная система может быть нарушена, что приводит к чрезмерному воспалению и повреждению тканей. Цистанхе помогает регулировать иммунный ответ, модулируя выработку и активность иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги. Эта иммунная регуляция помогает уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее повреждение почек.

Более того, было обнаружено, что цистанхе улучшает функцию почек, способствуя регенерации клеток почечных трубок. Эпителиальные клетки почечных канальцев играют решающую роль в фильтрации и реабсорбции продуктов жизнедеятельности и электролитов. При заболевании почек эти клетки могут быть повреждены, что приводит к нарушению функции почек. Способность цистанхе способствовать регенерации этих клеток помогает восстановить правильную функцию почек и улучшить общее состояние почек.

Помимо прямого воздействия на почки, было обнаружено, что цистанхе оказывает благотворное влияние на другие органы и системы организма. Такой целостный подход к здоровью особенно важен при заболевании почек, поскольку это заболевание часто поражает несколько органов и систем. Было доказано, что че оказывает защитное действие на печень, сердце и кровеносные сосуды, которые обычно страдают от заболеваний почек. Способствуя здоровью этих органов, цистанхе помогает улучшить общую функцию почек и предотвратить дальнейшие осложнения.

В заключение отметим, что цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения заболеваний почек. Его активные компоненты обладают мочегонным, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенеративным действием, что способствует улучшению функции почек и защите почек от дальнейшего повреждения. , цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы, что делает его целостным подходом к лечению заболеваний почек.