АБСТРАКТНЫЙ

Меланогенез — это процесс синтеза меланина, который в первую очередь отвечает за пигментацию кожи, глаз и волос человека. Хотя в процесс меланогенеза вовлечены многочисленные катализируемые ферментами и химические реакции, такие ферменты, как тирозиназа и родственный тирозиназе белок-1 (TRP-1) и TRP-2, играли главную роль в меланине. синтез. В частности, тирозиназа является ключевым ферментом, который катализирует лимитирующую скорость стадию синтеза меланина, а подавление тирозиназы является наиболее важным подходом к разработке ингибиторов меланогенеза. Поэтому в последние годы были разработаны многочисленные ингибиторы, нацеленные на тирозиназу. Обзор посвящен недавнему открытию ингибиторов тирозиназы, которые непосредственно участвуют в ингибировании каталитической активности и функциональности тирозиназы из всех источников, включая лабораторные синтетические методы, натуральные продукты, виртуальный скрининг и исследования молекулярного докинга на основе структуры.

Согласно соответствующим исследованиям, цистанхе — распространенное растение, известное как «чудодейственное растение, продлевающее жизнь». Его основным компонентом является цистанозид, который обладает различными эффектами, такими как антиоксидантное, противовоспалительное и стимулирующее иммунную функцию. Механизм между цистанхе и отбеливанием кожи заключается в антиоксидантном действии гликозидов цистанхе. Меланин в коже человека вырабатывается путем окисления тирозина, катализируемого тирозиназой, причем реакция окисления требует участия кислорода, поэтому свободные радикалы кислорода в организме становятся важным фактором, влияющим на выработку меланина. Цистанхе содержит цистанозид, который является антиоксидантом и может снижать образование свободных радикалов в организме, подавляя тем самым выработку меланина.

Нажмите «Как использовать Цистанхе».

Для получения дополнительной информации:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

тирозиназа человека; ингибиторы; Болезнь Паркинсона; отношения структура-деятельность; средства для отбеливания кожи

Введение

По оценкам, около 15 процентов населения мира вкладывает средства в средства для отбеливания кожи, при этом преобладает Азия1. Глобальные отраслевые аналитики (GIA) прогнозируют, что к 2020 году мировой рынок средств для осветления кожи достигнет 23 миллиардов долларов за счет новых рынков в Азии, особенно в Индии, Японии и Китае2. Согласно отчету SIRONA biochem1, около 13 миллиардов долларов было потрачено на средства по уходу за кожей и косметику в Азиатско-Тихоокеанском регионе. По оценкам, только в Индии в 2010 году на осветляющие кожу кремы и средства по уходу за кожей было потрачено 432 миллиона долларов. Недавний опрос показал, что 80 процентов индийских мужчин используют кремы для ухода за кожей лица, и число потребителей растет на 18 процентов в год1. Молекулярный механизм этих средств для осветления кожи заключается в уменьшении количества меланина, который является основным источником цвета кожи.

Меланин в первую очередь отвечает за пигментацию кожи, глаз и кожи человека, который вырабатывается меланоцитами эпидермиса в примерном соотношении 1:36 с базальными кератиноцитами3. В ответ на ультрафиолетовое излучение B (UVB) меланоцит синтезирует меланин посредством процесса, называемого меланогенезом. Синтезированный меланин в меланосомах транспортируется к соседним кератиноцитам в эпидермисе4. В нормальных физиологических условиях пигментация благотворно влияет на фотозащиту кожи человека от вредных УФ-повреждений и играет важную эволюционную роль в маскировке и мимикрии животных5. Однако чрезмерное производство меланина вызывает дерматологические проблемы, такие как веснушки, солнечное лентиго (пигментные пятна) и меланодермию6-9, а также рак10 и поствоспалительную меланодермию11. Кроме того, постоянное УФ-облучение может привести к повреждению ДНК, генной мутации, развитию рака и нарушению иммунной системы или фотостарению12.

Регуляция меланогенеза

Меланогенез представляет собой сложный путь, включающий комбинацию ферментативных и химических катализируемых реакций. Меланоциты продуцируют два типа меланина: эумеланин (коричнево-черный) и феомеланин (красно-желтый), образованные конъюгацией цистеина или глутатиона (рис. 1) 13–15.

Процесс меланогенеза инициируется окислением L-тирозина до допахинона (DQ) под действием ключевого фермента тирозиназы (TYR). Полученный хинон будет служить субстратом для синтеза эумеланина и феомеланина16,17. Образование ДХ является лимитирующей стадией синтеза меланина, поскольку остальная часть последовательности реакций может протекать спонтанно при физиологическом значении рН 17. После образования ДХ он подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием индолина и лейкодопахрома (циклодопа). . Окислительно-восстановительный обмен между лейкодопахромом и DQ приводит к образованию дофахрома и L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-DOPA), который также является субстратом для TYR и снова окисляется ферментом до DQ. Дофахром постепенно разлагается, образуя дигидроксииндол (DHI) и дигидроксииндол-2-карбоновую кислоту (DHICA). Последний процесс катализируется TRP-2, теперь известной как дофахромтаутомераза (DCT). В конечном итоге эти дигидроксииндолы (DHI и DHICA) окисляются до эумеланина. Считается, что TRP-1 катализирует окисление DHICA до эумеланина. Наряду с этим DQ превращается в 5-S-цистеинилдопу или глутотионилдопу в присутствии цистеина или глутатиона. Последующее окисление дает промежуточные продукты бензотиазина и, наконец, производит феомеланин. Хотя три фермента, TYR, TRP-1 и TRP-2, участвуют в пути меланогенеза, тирозиназа исключительно необходима для меланогенеза.

Тирозиназа и ее ключевая роль в синтезе меланина

Тирозиназа (монофенол или о-дифенол, кислородоксидоредуктаза, EC 1.14.18.1, син. полифенолоксидаза) — многофункциональный медьсодержащий гликопротеин мембраносвязанного типа -3, локализован в мембране меланосомы18. Тирозиназа продуцируется только клетками меланоцитами. После его производства и последующего процессинга в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи он попадает в меланосомы, где синтезируется пигмент меланин. Со структурной точки зрения два иона меди окружены тремя гистидиновыми остатками, ответственными за каталитическую активность тирозиназы (рис. 2) 19. Активный центр имеет три состояния; окси-, мет- и дезоксиформы при образовании пигментации. В частности, в активном центре два иона меди взаимодействуют с дикислородом с образованием высокореакционноспособного промежуточного соединения, которое непосредственно участвует в гидроксилировании монофенолов в дифенолы (микофенолятная активность) и в окислении о-дифенолов в о-хиноны (дифенольная активность). )20,21. Тирозиназа также катализирует процесс производства нейромеланина, при котором окисление дофамина приводит к образованию допахинонов. Однако чрезмерное производство допахинонов приводит к повреждению нейронов и гибели клеток. Это предполагает, что тирозиназа может играть значительную роль в образовании нейромеланина в мозге человека и ответственна за нейродегенерацию, связанную с болезнью Паркинсона и болезнью Хантингтона22-26. Тирозиназа также связана с потемнением овощей и фруктов в процессе послеуборочной обработки и обработки, что приводит к их быстрой деградации27–29. Применение тирозиназы было расширено в процессе линьки насекомых30. Таким образом, регуляция синтеза меланина путем ингибирования фермента тирозиназы является основной мотивацией для исследователей в контексте предотвращения гиперпигментации.

Ингибиторы тирозиназы

Поскольку тирозиназа является ключевым ферментом в синтезе меланина посредством меланогенеза, она становится наиболее заметной и успешной мишенью для ингибиторов меланогенеза, которые непосредственно ингибируют каталитическую активность тирозиназы. Большинство коммерчески доступных косметических средств или средств для осветления кожи являются ингибиторами тирозиназы. Тот факт, что ингибиторы нацелены на тирозиназу, могут специфически ингибировать меланогенез в клетках без побочных эффектов, поскольку тирозиназа продуцируется исключительно меланоцитами. Многие ингибиторы тирозиназы, такие как гидрохинон (HQ)31-34, арбутин, койевая кислота35-37, азелаиновая кислота38,39, L-аскорбиновая кислота40-42, эллаговая кислота43-45, транексамовая кислота46-48, использовались в качестве средств для отбеливания кожи. с некоторыми недостатками (рис. 3).

HQ потенциально мутагенен для клеток млекопитающих и связан с несколькими побочными реакциями, включая контактный дерматит, раздражение, преходящую эритему, жжение, ощущение покалывания, лейкодерму, каштановые пятна на ногтях, гипохромию и охроноз49–52. Арбутин, пролекарство гидрохинона, является натуральным продуктом и снижает или ингибирует синтез меланина путем ингибирования тирозиназы. Однако природные формы арбутина химически нестабильны и могут высвобождать гидрохинон, который катаболизируется до метаболитов бензола с потенциальной токсичностью для костного мозга53. Использование койевой кислоты в косметике ограничено из-за ее канцерогенности и нестабильности при хранении54. L-аскорбиновая кислота чувствительна к теплу и легко разлагается 55. Эллаговая кислота нерастворима и, следовательно, плохо биодоступна 56, а для транексамовой кислоты механизм меланогенеза остается неустановленным 47. Таким образом, крайне необходимо разработать новые ингибиторы тирозиназы с лекарственными средствами. как свойства.

Ингибиторы грибной тирозиназы

Халконы и ингибиторы флаванонов

В другом исследовании халконы 2a–2d, выделенные из Morus australis, оценивали на их ингибирующую активность в отношении тирозиназы грибов с использованием L-тирозина в качестве субстрата 58. Результаты показали, что все четыре производных халкона являются чрезвычайно сильными ингибиторами тирозиназы по сравнению со стандартным соединением. арбутин (рис. 5(а), 2а–г). В частности, соединение 2a проявляло 700-кратное ингибирование по сравнению с арбутином. Анализ зависимости структура-активность (SAR) показал, что построение резорцина как в кольце A, так и в кольце B может быть причиной сильного ингибирования тирозиназы. Кроме того, замена в 30 положениях кольца А играет важную роль в усилении ингибирующей активности. Например, стерический объемный заместитель в кольце A на 2c снижает эффективность по сравнению с незамещенным 2a, это связано с хелатирующей способностью по отношению к ионам меди. Интересно, что соединение 2d проявляло более сильную ингибирующую активность, чем соединения 2a и 2c, что указывает на то, что за усиление отвечает 4- гидрокси-1-пентеновая группа в положении 30 - соединения 2d. Кроме того, влияние халконов на синтез меланина было протестировано на продуцирующих меланин клетках мышиной меланомы B16, и соединения 2a, 2b и 2d сильно ингибировались с незначительной цитотоксичностью или без нее.

Недавно Radhakrishnan et al. сообщили о библиотеке азахалконов и исследовали ингибирующее действие на тирозиназу грибов с использованием L-DOPA в качестве субстрата. Было обнаружено, что среди исследованных соединений два соединения 3a и 3b, конгенеры (карбонильное восстановление) пиридилазахалконов, являются более сильными ингибиторами ферментов, чем койевая кислота (IC50=27,30 мкМ) (рис. 5(a), 3a–3b). ). Кроме того, кинетический анализ показал, что как 3a, так и 3b являются конкурентными ингибиторами со значениями Ki 2,62 и 8,10 мкМ соответственно. Структурно-функциональный анализ показал, что атом азота в пиридиновом скелете ингибиторов может образовывать комплекс с ионами меди, присутствующими в активном центре тирозиназы. Та же исследовательская группа сообщила о другой серии халконов с оксимной функциональностью в качестве ингибитора образования тирозиназы и меланина в клетках меланомы B16. активности (рис. 5(а), 4а–4б), чем у койевой кислоты (IC50522,25 мкМ). Кинетические исследования выявили конкурентные ингибиторы со значениями Ki 5,25 и 8,33 мкМ. В клетках меланомы В16, индуцированных а-меланоцитостимулирующим гормоном (а-МСГ), эти два соединения 4а и 4b ингибировали образование меланина и тирозиназу без цитотоксичности. С точки зрения SAR-анализа было установлено, что присутствие орто-метокси с пара-нитрозаместителями (кольцо B) отвечает за сильное ингибирование тирозиназы (4a). Кроме того, электронодонорное пара-диметиламинокольцо (кольцо B) показало второе наиболее сильное ингибирование (4b).

В другом исследовании сообщалось о новой серии халконоподобных производных 2,3-дигидро-1H-инден-1-она.61 Два из них, 5a и 5b, были идентифицированы как сильнодействующие ингибиторы дифенолазной активности тирозиназы со значениями IC50 12,3 и 8,2 мкМ (рис. 5, а). Дальнейшее изучение механизма показало, что оба ингибитора 5a и 5b являются обратимыми и конкурентными.

Ван и др. выделили дигидрохалконы (рис. 5 (а), 6а–6с) и флаваноны (рис. 5 (б), 7а–7с) из Flemingia philippinensis и исследовали их ингибирующую активность в отношении тирозиназы62. Результаты показали, что они ингибируют микофенолятное (IC50=1,01-18,4 мкМ) и дифенольное (IC50=5,22-84,1 мкМ) действие тирозиназы. В частности, дигидрохалкон (6с) эффективно ингибировал как микофенолятную, так и дифенольную активность тирозиназы со значениями IC50 1,28 и 5,22 мкМ соответственно. Анализ SAR очень интересен, поскольку фармакофор не связан с ингибированием тирозиназы и в нем отсутствует мотив a,b-ненасыщенного кетона, который присутствует в большинстве ингибиторов. В случае флаванонов соединения, содержащие резорциновую группу (7а), были конкурентоспособны и значительно ингибировали микофенолят (IC50=1,79 мкМ) и дифенолы (IC50=7,48 мкМ) тирозиназы.

При поиске новых ингибиторов тирозиназы было обнаружено, что экстракты Camylotropis hirtella проявляют ингибирование тирозиназы63. После успешной очистки и выделения четырнадцати соединений четыре соединения (рис. 5(b), 8a–8d) продемонстрировали сильную ингибирующую активность в отношении тирозиназы. Было обнаружено, что наиболее активным соединением является неорауфлаван 8с, проявляющий значения IC50 30 и 500 нМ в отношении монофенолазной и дифенолазной активности тирозиназы. Кроме того, по сравнению с койевой кислотой (13,2 мкМ) 8с был 400-раз более активен в отношении микофенолятной активности тирозиназы. Вторым по силе соединением был геранилированный изофлавон 8а, который ингибировал микофенолят и дифенолы со значениями IC50 2,9 и 128,2 мкМ соответственно и был идентифицирован как конкурентный и обратимый ингибитор. Кроме того, соединения 8a и 8c эффективно уменьшали содержание меланина в клетках меланомы B16, индуцированных a-MHS, не влияя на жизнеспособность клеток. Со структурной точки зрения уменьшение боковой цепи геранила улучшает ингибирующее действие на тирозиназу.

Аналоги ресвератрола

Ресвератрол (3,5,40 -тригидрокси-транс-стильбен, 9), широко распространенный в природе стильбеноид, например, в винограде, проявлял ингибирующую активность в отношении тирозиназы грибов посредством механизма ингибирования типа Kcat (самоубийственный субстрат)64. Анализ in vitro в стимулированных a-MSH клетках мышиной меланомы B16 показал, что ресвератрол ингибирует выработку клеточного меланина посредством подавления связанных с меланогенезом белков, таких как тирозиназа, TRP-1, TRP-2, и транскрипции, связанной с микрофтальмом. фактор экспрессии (MITF)65 без какой-либо цитотоксичности до 200 мкМ.64 Ингибирующее действие ресвератрола было подтверждено в модели in vivo на коричневатых морских свинках, облученных УФ-В. В этом исследовании обработка ресвератролом кожи спины морских свинок, облученной УФ-В, визуально уменьшала гиперпигментацию.

Недавно сообщалось о серии азо-ресвератрола (13a–13e и 13g) и азо-оксиресвератрола (13f) (рис. 6) 69. Среди этих соединений 13a и 13b проявляли высокую активность ингибирования тирозиназы 56,25% и 72,75% при 50 мкМ, соответственно 69. Было обнаружено, что 4-гидроксифенильный фрагмент необходим для более высокого ингибирования, а производные 3,5-дигидроксифенила или 3,5-диметоксифенила показали лучшее ингибирование тирозиназы, чем 2,5-диметоксифенильные производные. 5-производные диметоксифенила. В частности, введение гидроксильной или метоксигруппы в 4-гидроксифенильный фрагмент уменьшало или значительно уменьшало ингибирование грибной тирозиназы. Среди синтезированных азосоединений азо-ресвератрол (13b) обладал наиболее сильным ингибирующим действием на тирозиназу грибов со значением IC50 36,28 мкМ. Результаты показывают, что азо-ресвератрол с высоким значением Log p может превосходить ресвератрол при разработке отбеливающих агентов и фармацевтических препаратов для лечения гиперпигментации.

Производные кумарина

Кумарины представляют собой большое семейство бензопироновых соединений природного и синтетического происхождения с различной фармакологической активностью70. В недавних исследованиях было доказано, что несколько кумаринов ингибируют тирозиназу грибов, включая эскулетин и умбеллиферон с более сильным ингибирующим действием на тирозиназу71,72. В ходе непрерывных усилий Matos et al. продемонстрировали ряд гибридных соединений кумарина и ресвератрола, 3-фенилкумаринов с гидроксильными или алкокси- и бромсодержащими заместителями в различных положениях каркаса73 (рис. 7). Среди этой серии соединение с атомом брома и двумя гидроксильными группами в 3-фенилкумариновом фрагменте (14) было идентифицировано как лучший ингибитор со значением IC50 215 мкМ. Это соединение является неконкурентным ингибитором тирозиназы со значением Ki 0,189 мМ.

В другом исследовании сообщалось об ингибирующем действии ряда аналогов умбеллиферона на тирозиназу грибов74. В частности, соединения 15a и 15b, содержащие 3,4-дигидрокси- и 3,4,5-дигидроксифенильный каркас, проявляли более сильную ингибирующую активность в отношении активности тирозиназы грибов (рис. 7). Астана и др. продемонстрировали серию гидроксикумаринов (16a–16d) 75 (рис. 7). Исследования SAR показали, что положение гидроксильного заместителя в кумарине играет роль в ферментативном ингибировании; соединения с ароматическим гидроксилированием, 6-гидроксикумарин (16c) и 7-гидроксикумарин (16d) оказались слабыми субстратами фермента. В частности, 7-гидроксикумарин сильно ингибировал концентрацию дофахрома в диапазоне 0.3 - 0,9 мМ. При максимальной концентрации 7-гидроксикумарина ингибирование достигало 88%. Авторы обнаружили, что это явление связано со специфическим ингибированием превращения L-тирозина. С другой стороны, соединения с гидроксилированным пироном, 3-гидроксикумарин (16a) и 4-гидроксикумарин (16b) не являлись субстратами тирозиназы. Было обнаружено, что 3-гидроксикумарин (16a) ингибирует тирозиназу, но не соединение с 4-гидроксикумарином (16b), что указывает на то, что пироновое кольцо не может быть гидроксилировано тирозиназой.

Недавно ряд диамидов фосфоновой кислоты был подвергнут скринингу на их активность ингибирования тирозиназы76. Результаты показали, что заместитель, присоединенный к C-5, и стереохимия двух стереогенных центров (C-5 и атом фосфора) были важны для ингибирования тирозиназы (17a–17d). Диастереомеры с незамещенным фенилом не проявляли ингибирующей активности в отношении тирозиназы (17а и 17а0). Напротив, соединения с замещенным фенилом по-разному влияют на активность тирозиназы, например, соединение 17b с п-хлорфенилом (ингибирование тирозиназы на 80,65%) умеренно ингибирует тирозиназу, но его диастереомер 17b0 16 0,5% ингибирования тирозиназы) был неактивен. В другом случае 17c (ингибирование тирозиназы 58,54%) и 17c0, содержащий п-метилфенил (ингибирование тирозиназы 61,80%), показали хорошее ингибирование тирозиназы. Было обнаружено, что соединение 17d, состоящее из фрагмента 2-пиридинила (ингибирование тирозиназы 97,40%), является наиболее сильным ингибитором тирозиназы в вышеуказанном исследовании.

Ингибиторы с b-фенил-a,b-ненасыщенной карбонильной функциональностью

Недавно сообщалось, что производные бензилиденгидантоина 18a, бензилиденпирролидиндиона 18b и бензилидентиазолидина-2, 4-диона 18c (рис. 8(a)) являются потенциальными ингибиторами тирозиназы, и с использованием исследований соединений in vivo. оказались эффективными средствами для отбеливания кожи77–80. Они проявляли более сильную ингибирующую активность, чем койевая кислота и арбутин. Соединение 18a было разработано путем имитации химической структуры L-тирозина и L-ДОФА, субстратов тирозиназы. Исследования SAR показали, что амид NH в положении 1- гидантоина 18a может образовывать водородные связи с аминокислотами в активном центре тирозиназы. Кроме того, имидогруппа 18а имитирует карбоксильную группу субстратов. Основываясь на этом фоне, Kim et al. недавно синтезировали и оценили ряд аналогов 5-(гидрокси- или алкоксизамещенного бензилиден)тиогидантоина, обладающих b-фенил-a,b-ненасыщенными карбонильными каркасами.81 Среди них три соединения, 19a–19c, проявляли высокую ингибирующую активность. чем койевая кислота или ресвератрол (рис. 8(а)). В частности, в этом исследовании было обнаружено, что 2,4-дигидроксибензилиден-2-тиогидантоин 19c (IC50=1,07 мкМ) является лучшим ингибитором. Кроме того, 19c ингибировал активность клеточной тирозиназы в клетках B16 без какой-либо значительной цитотоксичности.

В качестве продолжения были синтезированы и оценены как потенциальные ингибиторы тирозиназы (E)-2-бензоил-3-(замещенный фенил)акрилонитрилы (аналоги BPA) с линейным b-фенил-a,b-ненасыщенным карбонильным каркасом82. Среди них три соединения 20a–20c эффективно ингибировали активность тирозиназы грибов (рис. 8(a)). В частности, соединение 20c значительно подавляло биосинтез меланина и ингибировало активность внутриклеточной тирозиназы в клетках B16, не влияя на жизнеспособность клеток. SAR-анализ показал, что все активные соединения имеют 4-гидроксильную группу в фенильном кольце, а замена Br в 3-положении или 3 и 5-положении связана с активным действием тирозиназы. ингибирующая активность.

Недавно та же исследовательская группа продолжила изучение SAR 3-(замещенных фенил)акрилонитрилов. Соответственно, ряд производных (E)-2-циано-3-(замещенного фенил)акриламида, обладающих линейным b-фенил-a,b-ненасыщенным карбонильным каркасом, показал ингибирующую активность в отношении грибной тирозиназы83. Среди соединений 21a и 21b проявляли ингибирующую активность в отношении тирозиназы грибов (рис. 8(a)). В частности, соединение 21а показало превосходную ингибирующую активность. В клетках В16 21а значительно подавлял активность тирозиназы дозозависимым образом без какого-либо влияния на цитотоксический эффект. Со структурной точки зрения «линейный» b-фенил-a,b-ненасыщенный карбонильный каркас играет существенную роль в проявлении антимеланогенного эффекта за счет прямого ингибирования фермента тирозиназы.

0

Давно известно, что коричный альдегид способен ингибировать окисление L-ДОФА грибной тирозиназой84. Недавно Cui и соавт. сообщили о ряде а-замещенных производных производных коричного альдегида85. Исследования SAR показали, что соединения а-бромкоричного альдегида 22a, а-хлоркоричного альдегида 22b и а-метилкоричного альдегида 22c снижают как микофенолятную, так и дифенолазную активность в отношении тирозиназы (рис. 8(а)). Значения IC50 соединений 22a–22c составляли 0.075, {{20}}.140 и 0,440 мМ для микофенолата и 0,049, 0,110 и 0,450 мМ по дифенолам соответственно. Кроме того, было высказано предположение, что производное а-замещенного коричного альдегида обладает большей активностью по сравнению с коричным альдегидом.

Недавно тио/барбитураты привлекли внимание в области ингибиторов тирозиназы86 из-за их привлекательной структурной единицы b-фенил-a,b-ненасыщенного карбонильного каркаса, ответственного за функцию ингибирования тирозиназы. В литературе несколько 5-бензилиден(тио)барбитуратов с гидроксильным заместителем в 4-положении фенильного кольца обладали превосходной ингибирующей активностью, например, 23a и 23b ингибировались со значениями IC50 13,98 и 14,49 мкМ, соответственно87 (рис. 8(b)). Вдохновленные этой работой, Chen et al. недавно исследовали SAR тио/барбитуратов, подчеркнув положение и количество гидроксильных заместителей для влияния на ингибирующую активность тирозиназы. Соответственно, сообщалось о ряде гидрокси- или метоксизамещенных 5-бензилиден(тио)барбитуратов в связи с их ингибирующим действием на активность дифенолов тирозиназы грибов88. Результаты показывают, что соединения (23c–23g) обладали сильной ингибирующей активностью в отношении тирозиназы по сравнению с койевой кислотой (IC50=18,25 мкМ). В частности, соединение с 3,4-дигидроксизаместителями 23e было идентифицировано как лучший ингибитор со значением IC50 1,52 мкМ. Исследования SAR показали, что барбитураты более эффективны, чем тиобарбитураты, а 3,4-дигидроксильные группы в фенильном кольце улучшают эффективность. Кроме того, эти ингибиторы оказались обратимого типа.

Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501