Нарушение ритма сна и бодрствования связано с утомляемостью, связанной с раком, при остром лимфобластном лейкозе у детей

Линдсей М.Х. Стер1, Гертьян Дж.Л. Касперс1,2,3, Эус Дж.В. Ван Сомерен4,5,6,, Наташа К.А. Ван Эйкеленбург2, Инге М. Ван дер Слуис2,7, Наташа Дорс2,8, Кор Ван ден Бос2,9, Вим JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 и Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Детская больница Эмма, Амстердам UMC, Свободный университет Амстердама, Детская онкология, Онкологический центр Амстердама, Амстердам, Нидерланды,

2Центр детской онкологии принцессы Максимы, Утрехт, Нидерланды,

3Dutch Childrenhood Oncology Group, Утрехт, Нидерланды,

4Отдел сна и познания, Нидерландский институт неврологии (Институт Королевской нидерландской академии искусств и наук), Амстердам, Нидерланды,

5Кафедра интегративной нейрофизиологии, Амстердамская неврология, Центр нейрогеномики и когнитивных исследований (CNCR), VU University Amsterdam, Амстердам, Нидерланды,

6Amsterdam UMC, Амстердамский свободный университет, психиатрия, Амстердамская неврология, Амстердам, Нидерланды,

7Отделение детской онкологии, Софийская детская больница, Медицинский центр Эразмус, Роттердам, Нидерланды,

8Отделение детской онкологии, Детская больница Амалия, Медицинский центр Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды,

9Отделение детской онкологии, Детская больница Эмма, Амстердам UMC, Академический медицинский центр, Амстердам, Нидерланды и

10Кафедра детской онкологии, Гронингенский университет, Университетский медицинский центр Гронингена, Гронинген, Нидерланды

Для получения дополнительной информации: ali.ma@wecitanche.com

Абстрактный

Цели исследования:

Для сравнения ритмов сна и бодрствования, мелатонина иусталость, связанная с ракому детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) по сравнению со здоровыми детьми, а также для оценки связи между результатами сна и бодрствования иусталость, связанная с раком.

Методы:

Была включена национальная когорта ВСЕХ пациентов (2–18 лет). Ритмы сон-бодрствование измерялись с помощью актиграфии, и были получены следующие переменные: межсуточная стабильность (IS): более высокий IS отражает более высокую стабильность; внутридневная изменчивость (IV): более низкая IV указывает на меньшую фрагментацию; Подсчеты L5 ​​и M10: подсчеты активности в течение пяти наименее и 10 наиболее активных часов соответственно; и относительная амплитуда (RA): соотношение количества L5 и M10 (более высокий RA отражает более устойчивый ритм). Метаболит мелатонина, 6-сульфатоксимелатонин (aMT6s), определяли в моче.Усталость, связанная с ракомбыл оценен с помощью многомерного теста PedsQL.УсталостьШкала. Используя регрессионные модели, ритмы сна-бодрствования, aMT6 и утомляемость, связанную с раком, сравнивали со здоровыми детьми, а связь между исходами сна-бодрствования и утомляемостью, связанной с раком, оценивали у ВСЕХ пациентов.

Полученные результаты:

Всего участвовало 126 пациентов (доля ответов: 67 процентов). Показатели ИС, РА и М10 были ниже у пациентов по сравнению со здоровыми детьми (p < 0,001).="" уровни="" amt6s="" были="" сопоставимы="" со="" здоровыми="" детьми="" (p="0,425)." больных="" с="" олл="" было="">усталыйпо сравнению со здоровыми детьми (p < 0,001).="" более="" низкие="" значения="" is,="" ra="" и="" m10,="" а="" также="" более="" высокий="" iv="" были="" в="" значительной="" степени="" связаны="" с="" более="" высоким="" уровнем="" рака,="" о="" котором="" сообщали="">усталость. Связи между ритмами сна и бодрствования и самооценкой усталости, связанной с раком, не были статистически значимыми.

Выводы:

Нарушение ритма сна-бодрствования связано с болееусталость, связанная с ракому педиатрических пациентов с ОЛЛ. Вмешательства, направленные на улучшение гигиены сна и поощрение физической активности, могут снизитьусталость, связанная с раком.

Ключевые слова: актиграфия; острый лимфобластный лейкоз; усталость, связанная с раком; физическая активность; ритмы сна и бодрствования у детей

Введение

Сон и бодрствование демонстрируют циркадный ритм, который управляется супрахиазматическими ядрами, расположенными в переднем гипоталамусе [1]. Чтобы привести циркадный цикл сна-бодрствования в соответствие с 24-часовым циклом свет-темнота в окружающей среде, его необходимо синхронизировать с помощью внешних сигналов, таких как запланированный сон, физическая активность, приемы пищи и, что наиболее важно, свет [1–4]. ]. Способность поддерживать устойчивый ритм сна-бодрствования можно рассматривать как независимый показатель здоровья [5]. Кроме того, нарушение и смещение ритмов сна-бодрствования было связано с несколькими неблагоприятными последствиями для здоровья, такими как хроническая усталость, нарушение когнитивных функций, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, психических заболеваний, диабета и рака [3, 6-8]. . Сообщалось о нарушении ритмов сна-бодрствования у взрослых с онкологическими заболеваниями [9-11]. Тяжесть этих нарушений связана с худшими онкологическими исходами (включая нарушение ответа на лечение и снижение выживаемости). Также у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и опухолями центральной нервной системы (ЦНС) описаны нарушения паттернов активности сон-отдых [12, 13]. Как у взрослых больных раком, так и у детей с онкологическими заболеваниями менее устойчивые ритмы сна-бодрствования были связаны с более тяжелой утомляемостью, связанной с раком [9, 12, 13]. Усталость, связанная с раком, является одним из наиболее распространенных побочных эффектов лечения рака, который сохраняется после окончания лечения [14–17]. Это тревожный и инвалидизирующий симптом, который ухудшает функционирование школы и снижает способность участвовать в социальных ролях и деятельности [18, 19].

Усталость, связанная с раком, представляет собой многомерную проблему, и основные причинные механизмы еще недостаточно изучены. Вероятна биопсихосоциальная модель, включающая демографические, биологические, медицинские, функциональные и поведенческие факторы, способствующие усталости, связанной с раком [15]. Ритм сна и бодрствования, включая множество факторов этой биопсихосоциальной модели (таких как биологические и поведенческие факторы), может играть роль в причинно-следственной связи усталости, связанной с раком. Таким образом, ритм сна-бодрствования потенциально может дать ключ к уменьшению усталости, связанной с раком, у онкобольных в детском возрасте. Существует несколько методов оценки циркадных ритмов. Ритмы сна и бодрствования можно ненавязчиво оценить с помощью актиграфии. Актиграфия гораздо менее инвазивна по сравнению с полисомнографией золотого стандарта, и, кроме того, она может непрерывно регистрировать паттерны сна-бодрствования в течение более длительных периодов времени в амбулаторных условиях [20]. Записанные временные ряды активности могут быть проанализированы для получения переменных, которые количественно определяют фрагментацию цикла сна-бодрствования, его способность синхронизироваться с 24-часовым циклом свет-темнота, а также уровни дневной и ночной физической активности. Кроме того, оценка мелатонина использовалась в качестве эндогенного маркера циркадных нарушений регуляции. На выработку мелатонина не влияют внешние воздействия, кроме света, в отличие от других маркеров циркадных ритмов, и поэтому он является мощным биомаркером для оценки нарушения циркадной регуляции [21].

Эндогенного нарушения выработки мелатонина у детей с ОЛЛ не ожидается, поскольку структуры, участвующие в выработке и высвобождении мелатонина (такие как супрахиазматическое ядро ​​и шишковидная железа), обычно не затрагиваются. Тем не менее, несколько факторов во время терапии ОЛЛ (такие как токсичность, связанная с лечением и госпитализация) могут влиять на воздействие света и, следовательно, на выработку мелатонина [21]. Имеются ограниченные данные о ритмах сна и бодрствования и связи с утомляемостью, связанной с раком, у онкобольных детей [12, 13]. Такая взаимосвязь может расширить наши знания об этиологии усталости, связанной с раком, и направить разработку вмешательств, направленных на улучшение самочувствия онкобольных детей. Кроме того, мелатонин используется в клинической практике, хотя до сих пор не установлено, действительно ли уровни мелатонина нарушены у онкологических больных у детей. Недавно был опубликован позиционный документ от имени Специальной группы педиатрии Международного общества психоонкологии с рекомендациями по расширению исследований сна в детской онкологии [22]. Они рекомендовали устранить пробелы в понимании взаимосвязи между ритмами сна и бодрствования и последствиями для здоровья на траектории детского рака. Кроме того, авторы упомянули о необходимости дальнейших исследований по использованию мелатонина в детской онкологии. Таким образом, это исследование направлено на: (1) определение ритмов сна-бодрствования, уровней мелатонина и утомляемости, связанной с раком, у пациентов с ОЛЛ и сравнение этих результатов со здоровыми детьми, и (2) оценку связи между переменными ритма сна-бодрствования и усталость, связанная с раком.

Методы

Пациенты и процедуры

Описанные здесь результаты являются частью исследования SLAAP [SLEEP] (Сон у детей с острым лимфобластным лейкозом и их родителей), многоцентрового исследования сна (ритмов бодрствования), качества жизни и связанной с раком усталости у детей. со ВСЕМИ и функционированием их родителей. Оценка состояла из анкет пациентов и родителей (сон, качество жизни, усталость, связанная с раком, и дистресс родителей), журнала сна и 1-недельной актиграфической оценки. Кроме того, была собрана первая утренняя моча для оценки 6-сульфатоксимелатонина (aMT6s). Здесь представлены результаты по ритмам сна и бодрствования, уровням мелатонина и усталости, связанной с раком. Пациентов идентифицировали с помощью реестра Голландской группы детской онкологии (DCOG), в который входят все педиатрические пациенты с диагнозом рака или злокачественного новообразования низкой степени злокачественности в Нидерландах. Пациенты соответствовали критериям, если они: (1) получали лечение в соответствии с протоколом лечения DCOG ALL-11 и (2) были старше или равны 2 годам на момент оценки. Кроме того, родители и пациенты должны были владеть нидерландским языком в достаточной степени, чтобы заполнить анкеты. Пациенты были набраны в период с августа 2013 г. по июль 2017 г. в следующих голландских детских онкологических центрах: Детская больница Эмма/Академический медицинский центр и Медицинский центр университета VU Амстердам, Детская больница Вильгельмина/Медицинский центр университета Утрехт, Центр детской онкологии принцессы Максима Утрехт, Детский центр Софии Больница/Медицинский центр Эразмус Роттердам, Детская больница Беатрикс/Университетский медицинский центр Гронингена, Детская больница Амалия/Медицинский центр Университета Радбуд Неймеген.

Родители и пациенты в возрасте 12 лет и старше дали информированное согласие на участие. Оценка была запланирована после первой фазы лечения (т.е. индукционной и реиндукционной терапии), которая длилась около 3 месяцев и считается наиболее интенсивной фазой терапии ОЛЛ. Во время оценки исследования лечение ALL состояло из четырех 2-недельных курсов. Каждый курс начинался примерно с 4-дневной госпитализации в связи с назначением высоких доз метотрексата. Обследование проводилось между госпитализациями в домашних условиях. В течение этих интервалов пациенты получали только пероральные противораковые препараты (меркаптопурин) и, как правило, испытывали небольшую токсичность, связанную с лечением. Глюкокортикоидная терапия, отличительная черта лечения ОЛЛ и известная своим влиянием на сон, не использовалась на этом этапе лечения [12, 23, 24]. В соответствии с протоколом ALL-11 пациенты стратифицируются в следующие группы риска (с увеличением интенсивности лечения) на основе ответа на лечение и цитогенетики: стандартный риск, средний риск и высокий риск. На момент оценки исследования большинство пациентов еще не проинформированы о стратификации их группы риска. Лечение не включало краниальное облучение ни для одного из пациентов во время оценки исследования. Учитывая интенсивность лечения и регулярные госпитализации, в этот период больные, как правило, не посещают школу. Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Медицинского центра Эразмус.

Меры

Опрос относительно социально-демографического был проведен родителями. Связанную с раком усталость оценивали с помощью достоверного и надежного вопросника, упомянутого ниже. Поскольку молодые или очень больные пациенты не могут самостоятельно заполнять анкеты, для всех участников были собраны отчеты по доверенности родителей. Кроме того, самоотчеты заполняли участники в возрасте 8 лет и старше. Анкеты заполнялись карандашом или через защищенный онлайн-портал в зависимости от предпочтений родителей/пациентов. Родители сообщали только о функционировании ребенка, родительское функционирование здесь не описывалось. Переменные ритма сна-бодрствования рассчитывались на основе оценки 7-дневной актиграфии (для всех возрастов).

Социально-демографическая информация

Была собрана информация о следующих переменных пациента: возраст, пол, время, прошедшее с момента постановки диагноза, ранее существовавшие проблемы со сном (да или нет), сообщаемые родителями, сопутствующие заболевания (да или нет), использование снотворных (да или нет), совместная спальная комната ( Да или нет). Родители предоставили информацию о следующих социально-демографических характеристиках родителей: возраст родителей, пол и наивысший достигнутый уровень образования. Уровень образования определялся в соответствии со Статистическим управлением Нидерландов (низкий уровень образования=без образования, начальная школа, неполное среднее образование; средний уровень образования=полное среднее образование, доуниверситетское образование, среднее профессиональное образование; высшее образование уровень=высшее профессиональное образование, университет) [25]. Для анализа образовательный уровень был разделен на более низкий (низкий и средний образовательный уровень) и высший образовательный уровень (высокий образовательный уровень).

Актиграфический ритм сна-бодрствования

Оценки актиграфии использовались для расчета переменных ритма сна-бодрствования. Актиграф (ActiGraph wGT3X-BT, Пенсакола, Флорида) — это неинтрузивное устройство, которое измеряет частоту и интенсивность движений конечностей. Актиграфия была проверена по сравнению с полисомнографией и оказалась адекватным методом измерения паттернов сна-бодрствования у младенцев, детей и подростков [20, 26, 27]. Пациенты были проинструктированы носить актиграф на запястье в течение 24-часов в течение 7 дней и записывать информацию о расписании сна и бодрствования (время сна, время бодрствования, время сна, время без ношения) в журнале сна, чтобы облегчить правильную интерпретацию. Актиграфические данные. При визуальном просмотре данных и на основе журналов сна неверные данные были идентифицированы и удалены из дальнейшего анализа. Данные считались недействительными, если вероятное время без износа превышало 3 часа подряд [5]. Затем из дальнейшего анализа был исключен 24-часовой период, начинающийся с начала этого периода без износа [5]. Переменные ритма сна-бодрствования рассчитывались только в том случае, если достоверные данные были доступны в течение как минимум 72 часов [28]. Существуют различные подходы к количественной оценке актиграфических записей сна и бодрствования. Двумя широко используемыми методами являются косинорный анализ и непараметрический метод. Косинусный анализ подгоняет косинусоидальную волну 24-часов к данным и обеспечивает расчетную фазу и амплитуду. Этот метод является параметрическим и предполагает, что изменение уровня активности в течение дня лучше всего описывается симметричной синусоидой 12:12 часов. Однако ритм сна-бодрствования далек от симметричного и синусоидального. У взрослых и подростков, например, наблюдается асимметричное распределение около 8 часов сна и 16 часов бодрствования, а у младенцев периоды сна и бодрствования чаще чередуются в течение 24-часов.

Чтобы лучше приспособиться к несинусоидальному, асимметричному образцу активности повседневной жизни, были предложены непараметрические методы, которые не делают предположений о распределении ритма. Соответственно, непараметрический метод, по-видимому, более точно описывает паттерн сон-бодрствование, чем косинорный анализ [28]. С помощью непараметрических методов были получены следующие переменные ритма сна-бодрствования (определения приведены в табл. 1) [29]: межсуточная стабильность (IS), внутрисуточная вариабельность (IV), счет М5, счет М10 и относительная амплитуда (РА). Эти переменные также были получены у здоровых детей в возрасте от 2 до 18 лет с использованием того же типа актиграфа: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Дети не имели права на участие, если они обращались к поставщику медицинских услуг по поводу нарушений сна в предшествующие 3 месяца, принимали какие-либо снотворные (включая мелатонин) или имели заболевание, которое потенциально могло повлиять на их сон (ритм бодрствования). Эти здоровые дети не были сопоставлены с исследуемой популяцией, описанной здесь, но анализы контролировались (как описано ниже) на предмет факторов, которые потенциально могли повлиять на результаты текущего исследования. Достоверные актиграфические данные были доступны для 85 здоровых детей (средний возраст: 8,5 лет [межквартильный диапазон 5,5–15,3], 50,6% мальчиков, самый высокий уровень образования родителей: 34,1% ниже образовательного уровня и 65,9% выше образовательного уровня). Дополнительная информация о наборе, критериях включения и исключения, а также социально-демографических характеристиках выборки здоровых детей представлена ​​в качестве дополнительных материалов.

Мочевой АМТ6

Метаболиты мелатонина можно легко определить в образцах крови, слюны и мочи. Уровни мелатонина демонстрируют индивидуальную стабильность, но индивидуальную изменчивость [30]. Было показано, что забор слюны в домашних условиях является подходящим методом оценки начала мелатонина в сумерках (DLMO) у онкологических больных детей [31]. Однако, учитывая молодой возраст большинства пациентов с ОЛЛ, многочисленные исследования (анкеты, актиграфия, мелатонин) и сроки оценки во время лечения, бремя оценки DLMO слюны было сочтено слишком высоким. Поэтому, чтобы уменьшить нагрузку исследования, для оценки aMT6s использовали один образец утренней мочи, поскольку он сильно коррелирует с общим ночным уровнем мелатонина в плазме [21, 32, 33]. Пациентов и родителей проинструктировали собирать первую утреннюю мочу во второй части недели измерения. Поскольку уровни aMT6s в моче значительно коррелируют при сравнении в последовательные дни, сбор мочи не ограничивался определенным днем ​​в течение недели измерения [21].

Пациентов и родителей попросили хранить мочу в холодильнике до тех пор, пока образец не будет возвращен исследовательской группе. Борковски и др. [34] показали стабильные уровни aMT6s даже при комнатной температуре в течение 5 дней. Образцы мочи хранили при температуре -80 градусов до анализа. Доказана стабильность уровней aMT6s с течением времени, и поэтому он подходит для отсроченной лабораторной обработки [21]. Уровни aMT6s были проанализированы с помощью масс-спектрометрии с изотопным разбавлением с использованием онлайн-твердофазной экстракции в сочетании с жидкостной хроматографией и тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) на кафедре лабораторной медицины Медицинского центра Университета Гронингена. Погрешность внутри анализа была ниже 2,5%, а погрешность между анализами была ниже 5,4%. Предел количественного определения для aMT6 был определен на уровне 0,2 нмоль/л. Концентрации aMT6 корректировали по уровню креатинина в моче. В упомянутой выше выборке здоровых детей (дополнительный материал) были собраны образцы утренней мочи, чтобы определить соответствующие возрасту уровни аМТ6 в моче у здоровых детей. Достоверные значения aMT6s были доступны для 90 здоровых детей (средний возраст: 8,9 лет [5,6–15,7], 52,2% мальчиков).

Усталость, связанная с раком

Голландская версия многомерной шкалы усталости PedsQL (PedsQL MFS) использовалась для оценки усталости, связанной с раком [35, 36]. PedsQL MFS предназначен для измерения восприятия усталости детьми и родителями у детей. Анкета состоит из 18-пунктов и оценивает возникновение проблем за последнюю неделю. Используется 5-балльная шкала Лайкерта (почти всегда, часто, иногда, почти никогда, никогда). Пункты позволяют получить общий балл усталости и баллы по трем подшкалам (каждые шесть пунктов): общая усталость (например: «Я чувствую усталость» или «Я чувствую себя слишком усталым, чтобы проводить время с друзьями»), усталость во время сна и отдыха (например: «Я провел много времени в постели» или «Я чувствую усталость, когда просыпаюсь утром») и когнитивную усталость (например: «Мне трудно удерживать внимание на вещах» или «Мне трудно мне помнить больше, чем одно за раз»). Элементы восстанавливаются до 0–100 очков. Более высокий балл указывает на лучшее функционирование, то есть на меньшую утомляемость, связанную с раком. В этом исследовании использовались субшкалы. Ранее были собраны баллы у здоровых голландских детей [35]. Исходный набор данных этой популяции был использован для анализа. Внутренняя согласованность субшкал была адекватной у здоровых детей в Нидерландах, а также в текущей исследуемой популяции (альфа Кронбаха: отчеты родителей > 0,70 и самоотчеты > 0,60).

статистический анализ

U-критерии Манна-Уитни и критерий хи-квадрат использовались для оценки различий в возрасте и поле пациентов между участниками и неучастниками, а также пациентами, которые не были приглашены для участия в исследовании. Была представлена ​​описательная статистика переменных ритма сна-бодрствования, значений aMT6s в моче с поправкой на уровни креатинина (мкмоль/моль креатинина) и показатели утомляемости, связанные с раком. Исходы пациентов сравнивали с исходами здоровых детей с использованием моделей линейной регрессии. Регрессионные модели были скорректированы с учетом возраста пациентов, пола и использования снотворных, поскольку различия в этих результатах между пациентами с ОЛЛ и здоровыми детьми могли повлиять на результаты ритма сна-бодрствования, уровни мелатонина и усталость, связанную с раком. Регрессионные модели для исходов ритма сна-бодрствования и утомляемости, связанной с раком, также были скорректированы с учетом самого высокого достигнутого уровня образования родителей. Пациенты с ОЛЛ, которые использовали мелатонин, были исключены из анализа мочи на МТ6. Различия между больными и здоровыми детьми выражали в коэффициенте регрессии (В) с 95-процентным доверительным интервалом (ДИ). Кроме того, соответствие между оценками утомляемости, связанной с раком, по сообщениям родителей и самооценки, определялось с помощью коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмена, в зависимости от обстоятельств. Корреляции между 0.2 и 0.5 считались небольшими, 0.5–0.8 - умеренными и больше или равными 0. 8 сильных. Связи между переменными ритма сна и бодрствования и усталостью, связанной с раком, оценивали с помощью моделей линейной регрессии. Модели были скорректированы с учетом возраста, пола и использования снотворных. Скорректированный коэффициент регрессии (B) с 95-процентным доверительным интервалом был представлен для выражения величины связи. Для всех анализов использовалась статистика IBM SPSS версии 22.0. Двустороннее p-значение<0.05 was="" considered="" statistically="">

Полученные результаты

Исследуемая популяция

Из 276 пациентов, подходящих для участия в исследовании в соответствии с реестром DCOG, 225 были приглашены для участия (рис. 1). 51 пациент не был приглашен для исследования в основном из-за тяжелого течения заболевания или по логистическим причинам. Информированное согласие было предоставлено 151 пациенту (доля ответов 67%). Воспринимаемое бремя исследования было основной причиной неучастия. 126 детей выполнили по крайней мере одну из оценок исследования (отчеты родителей n=122, самоотчеты n=33, актиграфия n=71, образцы мочи n=78) . Родительские отчеты об усталости, связанной с раком, оценке актиграфии и оценке мелатонина были заполнены 55 участниками, из которых 20 участников также заполнили самостоятельные отчеты.

Базовые характеристики

Возраст и пол статистически не отличались между участниками и не участниками, а также теми, кто не был приглашен для исследования (таблица 2). Во время исследования 8 участников использовали снотворные препараты: мелатонин (n=5), лоразепам ( n=1), неизвестно (n=2). Родители сообщили о ранее существовавших проблемах со сном у 19 пациентов, которые включали проблемы с засыпанием и поддержанием сна (n=15), сомнамбулизм (n=1), потребность в присутствии братьев и сестер в комнате (n=1), а двое родителей сообщили о меньшей потребности во сне, чем другие дети. Средний возраст на момент постановки диагноза у пациентов, заполнивших самостоятельные отчеты, составлял 12,2 года (возрастной диапазон [мин–макс]: 7,5–17,9), 5,9 года (возрастной диапазон: 1,9–17,9) для пациентов с достоверными данными о ритме сна и бодрствования (актиграфия). производные) и 6,1 года (возрастной диапазон: 2,3–17,9) для пациентов с достоверными уровнями aMT6s в моче. В актиграфической оценке участвовало несколько больше девушек (46,5%) по сравнению со всем населением. Время с момента постановки диагноза было сопоставимо с общей популяцией у тех, кто участвовал в самоотчетах, актиграфии и оценке мочи.

Исходы сна и бодрствования, полученные с помощью актиграфии

Пациенты с ОЛЛ имели значительно более низкие ИС и РА по сравнению со здоровыми детьми, что свидетельствовало о менее стабильном и менее надежном ритме сна-бодрствования (табл. 3). Количество M10 было значительно ниже у ВСЕХ пациентов. Показатели IV и M5 достоверно не отличались от таковых у здоровых детей.

Мочевые значения aMT6s

У пациентов с ОЛЛ среднее значение aMT6s составляло 26,7 0 (SD: 20,64) мкмоль/моль креатинина по сравнению с 24,15 (SD: 19,69) мкмоль/моль креатинина у здоровых детей. С поправкой на возраст и пол уровни aMT6s в моче статистически не отличались между пациентами и здоровыми детьми (B -2,12 (95% ДИ): (-7,35; 3,11) p-значение: 0,425).

Усталость, связанная с раком

Показатели общей усталости и усталости во сне и отдыхе, о которых сообщают родители, были значительно ниже (указывая на большее утомление, связанное с раком) у пациентов с ОЛЛ по сравнению с показателями у здоровых детей, в то время как показатели по шкале когнитивной усталости были сопоставимы (таблица 4). Показатели общей утомляемости по самооценке были значительно ниже у ВСЕХ пациентов, в то время как показатели сна, отдыха и когнитивной усталости существенно не отличались от показателей у здоровых детей. В семьях, где были доступны отчеты о родителях и дочерних диадах, представители родителей сообщали о несколько более низких показателях общей усталости (58,3 межквартильный размах [IQR]: 39,6–75,0), но об одинаковом уровне сна и отдыха (72,{{ 16}} ± 15,5) и показатели когнитивной усталости (72,9 [МКР: 62,5–95,8]) по сравнению с самоотчетами детей. Конкордантность между парами родитель-прокси и дочерними диадами была умеренной (коэффициенты корреляции 0,56–0,65, p <>

Связь между ритмами сна и бодрствования и усталостью, связанной с раком

Более высокий IS (т.е. более стабильный ритм), более высокий RA (т.е. более устойчивый ритм) и более высокое количество M10 (т.е. более высокая физическая активность в течение дня) были значительно связаны с более высокими показателями общего утомления и усталости во время сна и отдыха по сообщениям родителей. указывает на меньшую утомляемость) (таблица 5). Более высокий IV (т.е. более фрагментированный ритм) был в значительной степени связан с более низкими показателями усталости во сне и отдыхе, о которых сообщают родители (что указывает на большую усталость). Количество L5 не было значимо связано с усталостью, связанной с раком, о которой сообщали родители. Ни одна из переменных ритма сна-бодрствования не была значимо связана с самооценкой усталости, связанной с раком.

Обсуждение

Это исследование предоставляет уникальную информацию о ритмах сна-бодрствования, уровнях мелатонина, утомляемости, связанной с раком, и связи между переменными ритма сна-бодрствования и утомляемостью, связанной с раком, в большой выборке педиатрических пациентов с ОЛЛ после первой, наиболее интенсивной фазы. терапии, когда можно ожидать первого выздоровления и лечения. Стабильность и устойчивость цикла сон-бодрствование были снижены у детей с ОЛЛ по сравнению со здоровыми детьми. Кроме того, они были менее активны в течение дня. Причин снижения стабильности и устойчивости ритма может быть несколько. Во-первых, уровни активности в целом могут быть низкими после интенсивной первой части терапии, когда большинство пациентов еще не могут участвовать в общественной деятельности, заниматься спортом и посещать школу. Во-вторых, как упоминалось ранее, внешние стимулы необходимы для синхронизации биологических часов с циклом свет-темнота, а у детей, получающих лечение от ОЛЛ, некоторые из этих стимулов могут быть нарушены [3]. Например, родители ВСЕХ пациентов могут быть более снисходительны к установлению ограничений и ужесточению правил в отношении гигиены сна [37, 38]. Дневной сон фрагментирует ритм сна-бодрствования и был описан у детей с ОЛЛ [23, 24]. Однако фрагментации в нашем исследовании обнаружено не было. Низкий уровень физической активности в нашей выборке мог привести к меньшей фрагментации ритма. Кроме того, оценки были запланированы в домашних условиях в фазе с меньшей токсичностью, связанной с лечением, что позволило добиться первого выздоровления, что могло уменьшить фрагментацию ритма. Кроме того, пациенты в предыдущих исследованиях, у которых сообщалось о фрагментации, находились на поддерживающей терапии и получали дексаметазон, тогда как оценки в текущем исследовании проводились в период без глюкокортикоидов [23, 24]. Уровни мелатонина были сопоставимы со здоровыми детьми. Сдвиг света и темноты влияет на выработку мелатонина [21].

Нарушение выработки и высвобождения мелатонина в результате снижения стабильности ритма сна-бодрствования в нашей исследуемой популяции можно было ожидать, но оно не было обнаружено. Однако, несмотря на то, что утренние aMT6 сильно коррелируют с ночными пиковыми уровнями мелатонина, DLMO нельзя оценить с помощью однократного сбора утренней мочи. Таким образом, DLMO может отличаться у детей с ОЛЛ по сравнению со здоровыми детьми. Мелатонин использовался у 4 процентов (5/125) пациентов в текущем исследовании. Мелатонин доступен без рецепта в Нидерландах, поэтому клиницисты не всегда знают об использовании мелатонина. Однако, поскольку мелатонин показан только пациентам с нарушениями циркадных ритмов, важно не только, чтобы клиницисты были осведомлены о добавках мелатонина, но и чтобы они были осторожны при назначении мелатонина. Хотя мелатонин может показаться относительно безопасным, возможные поздние эффекты длительного применения на ранних стадиях разработки изучены недостаточно. Более того, неправильная дозировка и время приема экзогенного мелатонина могут повлиять на биологические часы и вызвать неблагоприятный циркадный фазовый сдвиг [39]. Поэтому рекомендуется назначение мелатонина поставщиком медицинских услуг, знакомым с мелатонином и нарушениями циркадного ритма [39]. Кроме того, немедикаментозные варианты (такие как манипуляции с ярким и тусклым светом по времени) также следует рассматривать для поддержки высвобождения эндогенного мелатонина в отдельных случаях, когда нарушается циркадный ритм [39]. Согласно литературным данным, более высокая утомляемость, связанная с раком был зарегистрирован в этой популяции ALL, за исключением когнитивной усталости, связанной с раком [14, 16]. Отсутствие когнитивной усталости, связанной с раком, которое согласуется с предыдущим исследованием у подростков с раком, возможно, связано с более низкими когнитивными требованиями и ожиданиями на этой ранней стадии терапии [16].

Cistanche para que sirve, Нажмите на картинку для получения дополнительной информации!

Как и у педиатрических пациентов с ОЛЛ во время поддерживающей терапии, более нарушенный ритм сна-бодрствования был связан с более высоким уровнем усталости, связанной с раком, по сообщениям родителей [12]. Кроме того, мы подтвердили ранее сообщавшуюся связь между повышенной утомляемостью, связанной с раком, и более низкими уровнями физической активности [40, 41]. Связь с результатами сна и бодрствования не была обнаружена для самооценки усталости, связанной с раком. Небольшое количество доступных самоотчетов могло ограничить чувствительность, чтобы найти значительную связь. Более того, часто встречаются различия в исходах, сообщаемых пациентами и родителями [42–44]. Механизмы преодоления у пациентов и родителей различаются. Пациенты могут изменить свое суждение о симптомах в ходе лечения рака, что описывается как «сдвиг реакции», в то время как родители могут преувеличивать симптомы из-за беспокойства о здоровье своего ребенка [37, 42, 45]. Учитывая множество неблагоприятных исходов для здоровья и даже худшие исходы, связанные с раком, которые были связаны с нарушением ритмов сна и бодрствования в исследованиях на взрослых, важны усилия по улучшению ритмов сна и бодрствования у детей, больных раком [3, 10, 11]. Более строгий режим сна и как можно более раннее участие в несоответствующих уровнях физической активности могут усилить устойчивость ритма сна и бодрствования. Поэтому клиницисты должны знать о здоровом поведении во сне и уделять внимание гигиене сна и физической активности у этой группы населения. Вмешательства, сочетающие обучение гигиене сна и физическую активность, могут улучшить ритм сна и бодрствования и уже доказали свою осуществимость и приемлемость у детей с ОЛЛ [46, 47]. Кроме того, связь между физической активностью и утомляемостью, связанной с раком, подразумевает, что такие вмешательства могут дать возможность улучшить утомляемость, связанную с раком, у этой группы населения.

Это исследование предоставляет ценную дополнительную информацию к существующей литературе, так как это первое исследование педиатрических пациентов с ОЛЛ, в котором исследуются переменные ритма сна-бодрствования с использованием непараметрических методов и определяется уровень мелатонина. Однако необходимо упомянуть некоторые ограничения исследования. Во-первых, не все пациенты участвовали во всех оценках исследования (вопросники, актиграфия и оценка мелатонина). Следовательно, нельзя полностью исключить систематическую ошибку участия, например, из-за токсичности лечения. Таким образом, в исследовании могли быть недооценены нарушения ритма сна и бодрствования и утомляемость, связанная с раком. Во-вторых, из-за небольшой выборки доступных самоотчетов эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. В-третьих, в нашей выборке преобладали семьи с более высоким уровнем образования по сравнению с населением Нидерландов в целом [25]. Поскольку более низкий социально-экономический статус был связан с менее здоровым поведением во сне, в нашем исследовании, возможно, была недооценена распространенность и тяжесть нарушений ритмов сна-бодрствования [48]. Наконец, ночной энурез не регистрировался. Получая уровни aMT6s в первое утро, мы, возможно, не уловили общую секрецию мелатонина у детей с ночным энурезом. Таким образом, с помощью этого метода мы могли бы недооценить уровни aMT6. Однако Вада и соавт. [49] сообщили об аналогичных ассоциациях между уровнями aMT6s и социально-демографическими показателями в их общей выборке по сравнению с подгруппой детей, которые, вероятно, не мочились в течение ночи.

Таким образом, педиатрические пациенты с ОЛЛ имеют менее стабильный и менее надежный ритм сна и бодрствования, менее физически активны и испытывают более сильную утомляемость, связанную с раком, после первой, наиболее интенсивной фазы терапии. Нарушение ритма сна-бодрствования связано с повышенным уровнем усталости, связанной с раком, у этих пациентов. Поэтому клиницисты должны уделять внимание гигиене сна и стимулировать физическую активность, руководствуясь физическим состоянием пациентов. Продольные исследования важны для выявления связи между ритмами сна и бодрствования и связанной с раком усталостью во время и после лечения. Кроме того, необходимы вмешательства, направленные на улучшение гигиены сна и поощрение физической активности как можно раньше, чтобы в конечном итоге уменьшить связанную с раком усталость, распространенный и неприятный симптом у онкологических детей.

использованная литература

1. Хофстра В.А. и соавт. Как оценить циркадный ритм у человека: обзор литературы. Эпилепсия Поведение. 2008;13(3):438–444.

2. Даффи Дж. Ф. и соавт. Увлечение циркадной системы человека светом. J Биол Ритмы. 2005;20(4):326–338.

3. Барон К.Г. и др. Циркадные нарушения и здоровье. Int Rev психиатрия. 2014;26(2):139–154.

4. Шеер Ф.А. и соавт. Свет окружающей среды и супрахиазматическое ядро ​​взаимодействуют в регуляции температуры тела. Неврология. 2005;132(2):465–477.

5. Луйк А.И. и др. Стабильность и фрагментарность ритма активности в цикле сон-бодрствование: важность возраста, образа жизни и психического здоровья. Хронобиол Инт. 2013;30(10):1223–1230.

6. Луйк А.И. и др. Связь 24-часового ритма активности и сна с когнитивными функциями: популяционное исследование людей среднего и пожилого возраста. Сон Мед. 2015;16(7):850–855.

7. Эйсманн Э.А. и соавт. Циркадные эффекты в связанных с раком психонейроэндокринных и иммунных путях. Психонейроэндокринология. 2010;35(7):963–976.

8. Педерсен М. и соавт. Нарушения ритма сна и бодрствования и восприятие сна при синдроме хронической усталости подростков. J Сон Res. 2017;26(5):595–601.

9. Бергер А.М. и соавт. Паттерны циркадных ритмов активности и их взаимосвязь с усталостью и тревогой/депрессией у женщин, получавших адъювантную химиотерапию рака молочной железы. Поддержите уход за раком. 2010;18(1):105–114.

10. Мормонт М.С. и соавт. Выраженные 24-часовые ритмы отдыха/активности связаны с лучшим качеством жизни, лучшим ответом и более длительной выживаемостью у пациентов с метастатическим колоректальным раком и хорошим функциональным статусом. Клин Рак Рез. 2000;6(8):3038–3045.

11. Савард Дж. и соавт. У больных раком молочной железы во время химиотерапии постепенно нарушаются ритмы активности сна и бодрствования. Спать. 2009;32(9):1155–1160.

12. Роджерс В.Е. и соавт. Нарушение циркадианных ритмов активности возникает при терапии дексаметазоном у детей с лейкемией. Детский рак крови. 2014;61(11):1986–1991.

13. Роджерс В.Е. и соавт. Связь между циркадными ритмами активности и усталостью у госпитализированных детей с раком ЦНС, получающих высокодозную химиотерапию. Поддержите уход за раком. 2019.

14. Дареццо Родригес Нуньес М. и др. Усталость и сон в домашних условиях у детей и подростков, больных раком. Форум Oncol Nurs. 2015;42(5):498–506.

15. Барсевик А.М. и др.; Совещание по планированию клинических испытаний Национального института рака. Рекомендации для высокоприоритетных исследований усталости, связанной с раком, у детей и взрослых. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1432–1440.

16. Даниэль Л.С. и соавт. Усталость у подростков с онкологическими заболеваниями по сравнению со здоровыми подростками. Детский рак крови. 2013;60(11):1902–1907.

17. Нап-ван дер Влист М.М. и др. Усталость при детских хронических заболеваниях. Арч Дис Чайлд. 2019.

18. Найт С.Дж. и соавт. Школьное функционирование у подростков с синдромом хронической усталости. Фронт Педиатр. 2018;6:302.

19. Солтер А. и др. Связь усталости и социального участия при рассеянном склерозе, оцененная с использованием двух разных инструментов. Мульт Склер Релят Расстройство. 2019;31:165–172.

20. Анкол-Исраэль С. и соавт. Роль актиграфии в изучении сна и циркадных ритмов. Спать. 2003;26(3):342–392.

21. Мирик Д.К. и соавт. Мелатонин как биомаркер циркадной дисрегуляции. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2008;17(12):3306–3313.

22. Даниэль Л.С. и соавт. Призыв к расширенным исследованиям сна в детской онкологии: документ с изложением позиции от имени педиатрической специальной группы Международного общества психоонкологии. Психоонкология. 2019 104: 1090–1095.

23. Розен Г. и соавт. Влияние дексаметазона на сон у детей раннего возраста с острым лимфобластным лейкозом. Сон Мед. 2015;16(4):503–509.

24. Hinds PS, et al. Дексаметазон изменяет сон и утомляемость у детей с острым лимфобластным лейкозом. Рак. 2007;110(10):2321–2330.

25.Standaard Onderwijsindeling 2016 [Стандартная образовательная классификация]. Den Haag/Heerlen, Нидерланды: Центральное бюро статистики Нидерландов; 2016.

26. Садех А. и др. Роль актиграфии в медицине сна. Sleep Med Rev. 2002; 6 (2): 113–124.

27. Садех А. и др. Роль актиграфии в оценке нарушений сна. Спать. 1995;18(4):288–302.

28. Митчелл Дж.А. и соавт. Варьирование моделей отдыха-активности, оцененных по актиграфии, в зависимости от демографических факторов. Хронобиол Инт. 2017;34(8):1042–1056.

29. Ван Сомерен Э.Дж. и соавт. Терапия ярким светом: улучшение чувствительности к его влиянию на ритмы отдыха-активности у пациентов с болезнью Альцгеймера за счет применения непараметрических методов. Хронобиол Инт. 1999;16(4):505–518.

30. Мальберг Р. и соавт. Нормативные данные суточного профиля 6-сульфатоксимелатонина в моче у здоровых лиц в возрасте от 20 до 84 лет. Психоневроэндокринология. 2006;31(5):634–641.

31. Мандрелл Б.Н. и соавт. Сбор мелатонина слюны в домашних условиях: методика для детей и подростков. Дев Психобиолог. 2018;60(1):118–122.

32. Кук М.Р. и др. Утренняя оценка ночной секреции мелатонина с мочой у пожилых женщин. J Шишковидная рез. 2000;28(1):41–47.

33. Грэм С. и др. Прогноз ночного мелатонина плазмы по утренним показателям мочеиспускания. J Шишковидная рез. 1998;24(4):230–238.

34. Borkowski CJ, et al. Секреция мелатонина у людей оценивалась путем измерения его метаболита, 6-сульфатоксимелатонина. Клин Хим. 1987;33(8):1343–1348.

35. Гордин М. и соавт. Усталость у детей: надежность и достоверность голландской многомерной шкалы усталости PedsQL™. Качество жизни Res. 2011;20(7):1103–1108.

36. Варни Дж.В. и соавт. PedsQL при педиатрическом раке: надежность и валидность базовых шкал качества жизни детей, многомерная шкала утомляемости и онкологический модуль. Рак. 2002;94(7):2090–2106.

37. Лонг К.А. и соавт. Воспитание детей в контексте детской онкологии: взгляды родителей и специалистов. Детский рак крови. 2014;61(2):326–332.

38. Маккарти М.С. и др. Связано ли поведение родителей с проблемами сна у детей во время лечения острого лимфобластного лейкоза? Рак Мед. 2016;5(7):1473–1480.

39. Кейзер Х. и др. Почему необходимо измерять начало мелатонина при тусклом свете (DLMO) перед лечением пациентов с нарушениями сна, связанными с циркадными ритмами. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333–339.

40. Хук М.С. и соавт. Использование фитнес-трекера для повышения физической активности у детей с острым лимфобластным лейкозом. Детский рак крови. 2016; 63(4): 684–689.

41. Ван Дейк-Локкарт Э.М. и соавт. Продольное развитие связанной с раком усталости и физической активности у больных раком в детстве. Детский рак крови. 2019;66(12):e27949.

42. Гордин М.С. и соавт. Сон, утомляемость, депрессия и качество жизни у выживших после острого лимфобластного лейкоза в детстве. Детский рак крови. 2013;60(3):479–485.

43. Парсонс С.К. и соавт. Сравнение лонгитюдных оценок качества жизни пациентов и родителей у детей с впервые диагностированным раком: ценность взглядов обоих оценщиков. Качество жизни Res. 2012;21(5):915–923.

44. Аптон П. и др. Согласие между родителями и детьми по инструментам качества жизни, связанным со здоровьем детей: обзор литературы. Качество жизни Res. 2008;17(6):895–913.

45. Виссер М.Р. и соавт. Как изменение реакции может повлиять на измерение изменения утомляемости. J Управление симптомами боли. 2000;20(1):12–18.

46. ​​Жупанец С. и соавт. Гигиена сна и релаксация для детей с острым лимфобластным лейкозом: пилотное рандомизированное контролируемое исследование. Рак Нурс. 2017;40(6):488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. Фитнес детей с острым лимфобластным лейкозом стандартного риска во время поддерживающей терапии: ответ на домашнюю программу упражнений и питания. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(4):259–266.

48. Ацебо С. и соавт. Схемы сна/бодрствования, полученные на основе мониторинга активности и материнского отчета для здоровых детей в возрасте от 1- до 5-лет. Спать. 2005;28(12):1568–1577.

49. Вада К. и др. Связь уровня 6-сульфатоксимелатонина в моче с демографическими данными, массой тела, половыми стероидами и факторами образа жизни у дошкольников в Японии. Энн Эпидемиол. 2013;23(2):60–65.