Малые ГТФазы семейств Rab и Arf: ключевые регуляторы внутриклеточного трафика при нейродегенерацииⅠ

Абстрактный:

Малые гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы) семейств Rab и Arf являются ключевыми регуляторами образования везикул и мембранного транспорта. Мембранный транспорт играет важную роль в центральной нервной системе. В связи с этим нейронам необходим постоянный приток мембран для правильного распределения рецепторов, для точного состава белков и органелл в дендритах и аксонах, для непрерывного экзоцитоза/эндоцитоза синаптических пузырьков и элиминации неблагополучных белков. Таким образом, неудивительно, что Rab и Arf GTPases связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона.

does cistanche raise blood pressure

Нажмите, чтобы получить продукт с эффектом улучшения памяти cistanche tubulosa

Обе патологии имеют общие характеристики, такие как наличие белковых агрегатов и/или фрагментация аппарата Гольджи, признаки, которые связаны с функциями как Rab, так и Arf GTPases. Несмотря на их связь с нейродегенеративными расстройствами, очень мало исследований было посвящено роли этих ГТФаз в патогенезе нейродегенерации. В этом обзоре мы суммируем их значение в возникновении и прогрессировании болезней Альцгеймера и Паркинсона, а также их появление в качестве потенциальных терапевтических мишеней для нейродегенерации.

Ключевые слова: Rab GTPase; Арф ГТФаза; малая ГТФаза; болезнь Альцгеймера; Паркинсон; нейродегенерация; мембранная торговля; везикул; транспорт

1. Введение

Эукариотические клетки постоянно получают информацию из внеклеточной среды путем связывания факторов роста, гормонов, пептидов и ионов со специфическими рецепторами. Это связывание запускает передачу сообщения через сигнальные каскады в цитоплазме, чтобы вызвать точный биологический ответ [1]. Одним из центральных элементов, ответственных за распространение этого сообщения, являются малые гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы) суперсемейства Ras. Эти малые ГТФазы участвуют в сигнальных каскадах, контролирующих широкий спектр клеточных ответов, таких как пролиферация, дифференцировка и апоптоз [2,3]. Малые ГТФазы представляют собой молекулярные переключатели, которые могут находиться в двух состояниях: в неактивном состоянии, в котором малая ГТФаза связана с GDP, и в активном состоянии, в котором она связана с ГТФ. Процесс, посредством которого ГТФаза переходит из неактивного состояния в активное, известен как цикл активации ГТФазы. Три основные молекулы контролируют цикл активации/деактивации.

cistanche tubulosa australia

Факторы обмена гуанина (GEF) отвечают за активацию GTPase, способствуя высвобождению GDP и связыванию GTP. Белки, активирующие ГТФазу (GAP), напротив, ответственны за инактивацию ГТФазы, индуцируя внутреннюю активность ГТФазы, которая приводит к гидролизу ГТФ. Наконец, ингибиторы диссоциации гуаниновых нуклеотидов (GDI) предотвращают диссоциацию GDP от GTPase, тем самым поддерживая GTPase в неактивном состоянии [4,5]. Кроме того, малые GTPases также могут регулироваться посттрансляционными модификациями, которые позволяют им связываться либо со специфическими белками, либо с мембранами. Таким образом, они могут быть фарнезилированы, геранилгеранилированы или пальмитоилированы в их С-концевой области и миристоилированы в их N-концевой области [5,6]. Суперсемейство Ras малых ГТФаз делится на пять семейств: Ras, Rho, Rab, Arf и Ran [2,3]. Семейство Ras специализируется на контроле клеточного роста и метаболизма. Кроме того, ГТФазы семейства Ras сотрудничают с семейством Rho, чтобы регулировать клеточный цикл, экспрессию генов и клеточную трансформацию. Помимо этих функций, семейство Rho GTPases отвечает за организацию актинового цитоскелета, тогда как семейства Rab и Arf контролируют внутриклеточный трафик везикул и мембран, а также образование и внутриклеточный транспорт везикул, соответственно. Наконец, ГТФазы семейства Ran отвечают за ядерно-цитоплазматический транспорт [2,3,5,7].

cistanche essential oil

Большинство внутриклеточных компартментов, таких как ядро, митохондрии или аппарат Гольджи (ГА), разделены мембранами. Таким образом, эукариотическим клеткам требуются специфические механизмы для движения между этими органеллами. Кроме того, в многоклеточных организмах необходим скоординированный перенос мембран между различными типами клеток [8]. Rab GTPases, самое большое семейство суперсемейства Ras, являются ключевыми регуляторами сортировки везикул и доставки через мембраны. Они могут контролировать этот трафик, взаимодействуя с эффекторными молекулами, такими как белки оболочки (COPI, COPII и клатрин), моторные белки (кинезины и динеины), связывающие комплексы (ранний эндосомный антиген 1 (ЕЕА1), Гольгинс, экзоциста и гомотипический белок). комплекс слияния и сортировки белков (HOPS) и SNARE [8]. Наоборот, Arf ГТФазы участвуют в образовании везикул, особенно в ГА [9], но они также присутствуют в плазматической мембране, эндосомах и липидных каплях [9]. Для регуляции образования везикул, подобно Rab, Arf GTPases взаимодействуют с эффекторными молекулами, такими как белки оболочки и их адаптеры (COPI, Arf-связывающие белки, локализованные в ушах Гольджи (GGA), и Munc{9}}взаимодействующие белки ( МЯТА)). Таким образом, семейства Rab и Arf ГТФаз регулируют эндомембранную систему (рис. 1).

cistanche before bed

Мембранный транспорт играет важную роль в нейронах. Нейроны имеют специфическую морфологию, которая требует постоянного мембранного транспорта между аксонами и дендритами для поддержания синаптической функции [8]. Это обеспечивает синаптическую передачу, правильное распределение мембранных рецепторов и точный состав органелл и белков в дендритах и аксонах [8]. Синаптическая функция требует непрерывного потока мембран, так как синаптические везикулы постоянно подвергаются экзоцитозу и эндоцитозу. Кроме того, белки должны транспортироваться между аксоном, дендритами и телом клетки для передачи сигнального сообщения или для деградации. Кроме того, ретроградный транспорт поздних эндосом и аутофагосом позволяет удалять дисфункциональные белки, что важно для правильного функционирования и выживания нейронов. Следовательно, транспортировка мембран вовлечена во все аспекты нейронной функции, и ее дисфункция связана с нейродегенерацией [8].

Нейродегенерация состоит из прогрессирующей потери определенных подмножеств нейронов [10]. Основными нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). БА является наиболее распространенной формой деменции [11]. Он характеризуется прогрессирующей потерей нейронов, что приводит к потере памяти и когнитивных функций. Основными признаками заболевания являются внеклеточные амилоидные (А) бляшки и внутриклеточное накопление нейрофибриллярных клубков (НФТ), образованных агрегацией pTau. Несмотря на то, что это классические признаки, молекулярная патология БА до конца не изучена. С одной стороны, амилоидогенный процессинг белка-предшественника амилоида (АРР), который приводит к образованию пептидов А, происходит во внутриклеточных компартментах, которые требуют эндоцитарной доставки. В физиологических условиях АРР обрабатывается -секретазой (BACE1) в Rab5-позитивных ранних эндосомах, давая -расщепляемые С-концевые фрагменты (-CTF). Такие фрагменты затем процессируются в поздних эндосомах или в транс-сети Гольджи (TGN) с образованием А-пептидов [12]. Это подчеркивает важность этих GTPases и транспорта мембран в патологии AD. Кроме того, различные гены, связанные с эндоцитарным транспортом, связаны с риском развития БА [12].

cistanche deserticola side effects

Например, при БА была описана низкая экспрессия фосфатидилинозитол-связывающего белка сборки клатрина (PICALM), который играет важную роль в интернализации, доставке и клиренсе А-пептидов [12,13]. Что касается БП, это второе наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание. Для него характерно накопление телец Леви, образованных агрегацией -синуклеина (-син), и избирательной дегенерацией дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции [14]. Это приводит к нарушению движений, включая тремор покоя и мышечную ригидность. Мутации в -syn, в PTEN-индуцированной предполагаемой киназы 1 (PINK1) и в богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2) были связаны с риском развития БП [14]. Помимо этих мутаций, с развитием этого заболевания связаны мутации Rab39B GTPase [15]. Rab39B контролирует транспортировку субъединицы GluA2 рецептора AMPA и экспрессируется исключительно в нейронах [15]. Кроме того, различные ГТФазы связаны с дефектами переноса через мембрану, возникающими из-за накопления -syn [15]. Таким образом, так же, как и при БА, эти ГТФазы и перенос мембран связаны с патологией БП. Таким образом, малая GTPase-зависимая мембранная транспортировка играет важную роль в нервной системе, и нарушение регуляции таких процессов коррелирует с нейродегенеративными заболеваниями, такими как AD и PD (Table 1). В результате, подобно семействам Ras и Rho [5], семейства ГТФаз Rab и Arf стали терапевтическими мишенями для этих патологий.

cistanche vitamin

best way to take cistanche

почему цистанхе оказывает нейропротекторное действие?

Цистанхе — это традиционное китайское лекарственное растение, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний. Недавние исследования показали, что цистанхе обладает нейропротекторным действием, что означает, что он может помочь защитить мозг и нервную систему от повреждений. Цистанхе содержит несколько активных соединений, в том числе эхинакозид, фенилэтаноидные гликозиды и актеозид, которые, как считается, отвечают за нейропротекторное действие. Эти соединения помогают уменьшить окислительный стресс и воспаление в головном мозге, которые являются двумя основными факторами, способствующими нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Кроме того, было показано, что цистанхе повышает активность факторов роста нервов, представляющих собой белки, которые помогают регулировать рост и выживание нейронов в головном мозге. Это может помочь предотвратить гибель нейронов и способствовать росту новых, что может улучшить когнитивные функции и снизить риск неврологических расстройств. В целом считается, что нейропротекторные эффекты цистанхе обусловлены его способностью уменьшать окислительный стресс и воспаление, а также стимулировать активность фактора роста нервов в головном мозге.

Малые ГТФазы семейств Rab и Arf: ключевые регуляторы внутриклеточного трафика при нейродегенерацииⅠ

Абстрактный:

1. Введение

почему цистанхе оказывает нейропротекторное действие?

Рекомендации

Вам также может понравиться

Отправить запрос

Знания

Малые ГТФазы семейств Rab и Arf: ключевые регуляторы внутриклеточного трафика при нейродегенерацииⅠ

Абстрактный:

1. Введение

почему цистанхе оказывает нейропротекторное действие?

Рекомендации

Вам также может понравиться

Отправить запрос