Подкожное введение метилналтрексона для лечения запоров, вызванных опиоидами, у онкологических и неонкологических пациентов: анализ переменных эффективности и безопасности по результатам двух исследованийⅢ

Полученные результаты

Пациенты

В общей популяции 178 пациентов получали метилналтрексон и 185 пациентов получали плацебо; У 65,2% (n=116) пациентов в группе метилналтрексона и у 61,6% (n=114) пациентов в группе плацебо был рак. Демографические и исходные характеристики показаны в Таблице 1.

Нажмите, чтобы вызвать сильный запор

Пациенты с раком принимали более высокие средние суточные дозы эквивалентов опиоидного морфина (метилналтрексон: 180 мг/день; плацебо: 188 мг/день) на исходном уровне по сравнению с пациентами без рака (метилналтрексон: 120 мг/день; плацебо: 80 мг/день). . Почти все (98,6%) пациенты исходно использовали слабительные средства, при этом использование слабительных в разных группах было одинаковым. На исходном уровне не было заметных различий в текущих и наихудших показателях боли между исследуемыми популяциями.

Влияние на расслабление У пациентов с раком и без него метилналтрексон вызывал значительно больший ответ RFL в течение 4 часов после первой дозы лечения по сравнению с плацебо (P < 0,0001; рисунок 1). Также наблюдались значительные различия в RFL после более чем или равного 2 из первых 4 доз исследуемого препарата (рис. 1B). Вероятность наличия RFL в течение 4 и 24 часов после первой дозы исследуемого препарата была значительно выше после лечения метилналтрексоном как у онкологических, так и у неонковых пациентов по сравнению с плацебо (рис. 2).

The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 часа у больных без рака, получавших метилналтрексон и плацебо соответственно (P=0.0002).

Эти данные показывают, что большинство онкологических и нераковых пациентов, получивших метилналтрексон и ответивших на лечение, сделали это в течение первого часа после первой дозы исследуемого препарата. Среднее еженедельное количество слабений в течение 24 часов после приема дозы было одинаковым у пациентов, получавших метилналтрексон, с раком и без него ко второй неделе исследования и было выше как у онкологических, так и у нераковых пациентов, получавших метилналтрексон, по сравнению с плацебо (рис. 3). Среди раковых и нераковых групп значительно более высокая доля пациентов, получавших метилналтрексон, по сравнению с плацебо, достигла более или равного 3 RFL в неделю как на 1-й, так и на 2-й неделе исследования (рис. 4).

Использование спасательных лекарств и оценка боли

Меньшие доли пациентов, получавших метилналтрексон, как в раковых, так и в неонковых группах, нуждались в использовании спасательных слабительных средств по сравнению с онкологическими и нераковыми пациентами, получавшими плацебо. Однако эти различия не достигли значимости (рис. 5). Не было существенных изменений в текущих показателях боли от исходного уровня до 7-го дня после приема дозы среди пациентов, получавших метилналтрексон или плацебо, как в раковых (P=0.7043), так и в нераковых группах (P=0.6075). . Среди пациентов с раком текущие показатели боли составляли 3,6 на исходном уровне и 2,9 на 7-й день после приема дозы для тех, кто получал метилналтрексон, и 3,5 на исходном уровне и 3,2 на 7-й день после приема дозы для тех, кто получал плацебо.

Текущая оценка боли на исходном уровне и на 7-й день после приема дозы у пациентов без рака составляла 4,4 и 3,6 соответственно среди тех, кто получал метилналтрексон, и 4,0 и 3,5 соответственно среди тех, кто получал плацебо. Аналогичным образом, показатели наихудшей боли существенно не отличались от исходного уровня на 7-й день после введения дозы у онкологических (P=0,9200) и нераковых (P=0,7800) пациентов, получавших метилналтрексон или плацебо. Среди пациентов с раком наихудшая оценка боли составляла 5,1 на исходном уровне и 4,0 на 7-й день после приема дозы для тех, кто получал метилналтрексон, и 5,2 на исходном уровне и 4,3 на 7-й день после приема дозы для тех, кто получал плацебо. Для лиц без рака наихудшая оценка боли на исходном уровне и на 7-й день после приема дозы составляла 5,6 и 4,7 соответственно для метилналтрексона и 5,4 и 4,4 для плацебо.

Неблагоприятные события

Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% пациентов в любой группе лечения. Наиболее часто встречающиеся TEAE у онкологических больных, получавших метилналтрексон или плацебо, включали боль в животе (24,1% [n=28] и 9,6% [n=11] соответственно), прогрессирование заболевания (8,6% [n { {9}}] и 14,0% [n=16] соответственно) и тошнота (14,7% [n=17] и 14,0% [n = 16] соответственно). Подобные TEAE были зарегистрированы в когорте пациентов, не страдающих раком.

Наиболее часто встречающиеся TEAE у неонковых пациентов, получавших метилналтрексон или плацебо, включали боль в животе (17,5% [n=11] и 11,3% [n=8] соответственно), тошноту (4,8% [n {{ 8}}] и 9,9% [n=7] соответственно) и диарея (4,8% [n=3] и 8,5% [n=6] соответственно). О серьезных НЯ чаще сообщалось у пациентов с раком, получавших метилналтрексон (17,2% [n=20]) по сравнению с пациентами без рака (7,9% [n=5]). Серьезные НЯ в виде прогрессирования заболевания (метилналтрексон, 7,8% [n=9]; плацебо, 11,4% [n=13]) и прогрессирования злокачественных новообразований (метилналтрексон, 5,2% [n=6]); плацебо, 10,5% [n=12]) были зарегистрированы у онкологических больных.

Другими серьезными НЯ, возникшими у более чем 2 больных раком, были падение (метилналтрексон, 0%; плацебо, 1,8% [n=2]), сдавление спинного мозга (метилналтрексон, 0). %; плацебо, 1,8% [n=2]) и одышка (метилналтрексон, 0%; плацебо, 1,8% [n=2]). Серьезные НЯ, возникшие у более чем 2 пациентов без рака, включали усугубление застойной сердечной недостаточности (метилналтрексон, 1,6% [n=1]; плацебо, 1,4%[n=1]) и сопутствующее прогрессирование заболевания (метилналтрексон, 3,2% [n=2]; плацебо, 1,4% [n=1]).

Обсуждение

Почти две трети пациентов, включенных в этот объединенный апостериорный анализ, страдали раком. Исходные характеристики были одинаковыми у онкологических и нераковых пациентов, за исключением того, что онкологические больные получали более высокие дозы опиоидных эквивалентов морфина на исходном уровне. Несмотря на это, наряду с несколькими неопиоидными факторами, которые могут способствовать запорам у онкологических больных (например, связанная с раком физиологическая дисфункция, сопутствующий прием лекарств, обезвоживание, неподвижность, диета или метаболические причины),11 процент пациентов, достигших реакции расслабления был одинаковым у онкологических и неонкологических больных и значительно превышалплацебо. Метилналтрексон вызывал расслабление в течение 4 часов после приема первой дозы у большинства пациентов с раком и без него по сравнению с менее чем 20% пациентов, получавших плацебо.

Аналогичные результаты были получены в течение 4 часов после приема как минимум 2 из первых 4 доз метилналтрексона. Эффект расслабления метилналтрексона был достигнут быстро в течение 1 часа у большинства пациентов, ответивших на лечение. В целом время до РФЛ значительно сократилось после лечения метилналтрексоном по сравнению с плацебо.

Среднее количество еженедельных послаблений в течение 24 часов после приема исследуемого препарата ко второй неделе было значительно выше при приеме метилналтрексона по сравнению с плацебо. Как среди онкологических, так и нераковых групп, значительно более высокая доля пациентов, получавших метилналтрексон, по сравнению с плацебо, достигла более или равного 3 RFL в неделю как в 1-ю, так и в 2-ю неделю.

Эти результаты показывают, что метилналтрексон эффективно снижает ОИК у онкологических больных, несмотря на вероятность того, что неопиоидные факторы способствовали запорам в этой группе населения, и поддерживают использование метилналтрексона подкожно у пациентов с активным раком, принимающих опиоиды для облегчения боли, связанной с раком.

Реакция расслабления, связанная с метилналтрексоном, снизила потребность в спасательных слабительных средствах как у пациентов с раком, так и без него. Важно отметить, что не было значительных изменений по сравнению с исходным уровнем и на 7-й день после приема дозы в текущих или наихудших показателях боли у онкологических и нераковых пациентов, получавших метилналтрексон или плацебо. Эти результаты демонстрируютчто терапия метилналтрексоном позволяет пациентам продолжать лечение опиоидами, не испытывая усиления боли и одновременно уменьшая запоры.

В соответствии с предыдущими исследованиями у пациентов с запущенными заболеваниями, это исследование показало, что метилналтрексон хорошо переносится онкологическими и неонкологическими пациентами. уход. Хотя НЯ, такие как боль в животе и тошнота, возникали чаще при приеме метилналтрексона, это могло быть связано с усилением реакции расслабления, наблюдаемой при лечении.33 Профиль НЯ метилналтрексона не указывает на симптомы, связанные с отменой опиоидов, что подтверждает избирательное воздействие препарата на периферические мопиоидные рецепторы.30,31,33

В ходе этих исследований у онкологических больных были зарегистрированы серьезные НЯ в виде прогрессирования заболевания и злокачественных новообразований. Важно отметить, что эти пациенты исходно принимали более высокие дозы опиоидов, чем пациенты без рака, и что у больных раком на поздних стадиях периферические мопиоидные рецепторы могут играть роль в прогрессировании заболевания.24,25,34 Действительно, клеточные, животные, данные, полученные на людях, показывают, что воздействие на эти рецепторы может иметь потенциал противораковой терапии.17,24,25,35

Основываясь на этих данных, Янку и др. изучили потенциальное влияние метилналтрексона на выживаемость.24 Результаты показали, что общее время выживания у онкологических больных, получавших метилналтрексон, значительно превышало по сравнению с плацебо, и еще большие преимущества наблюдались у тех пациентов, у которых наблюдалась реакция расслабления на метилналтрексон. . У неонковых пациентов не наблюдалось различий в общей выживаемости, связанных с лечением.

В совокупности эти данные могут свидетельствовать о прямом воздействии метилналтрексона на клеточные мишени опухоли, связанные с периферическими мю-опиоидными рецепторами24, что может привести к замедлению прогрессирования заболевания. Неясно, могут ли другие факторы, связанные с облегчением ОИК, такие как косвенное воздействие на функцию кишечника и иммуносупрессия, участвовать в замедлении прогрессирования рака. на общее качество жизни пациентов21, состояние работоспособности, включая снижение аппетита и синдром анорексии-кахексии21,22, а также повышенную кишечную проницаемость.38

Данные текущего апостериорного анализа не могут дать заключения о влиянии опиоидов на рак и выживаемость, но они указывают на то, что метилналтрексон безопасен.и эффективен в популяции больных раком на поздних стадиях, и что не наблюдалось различий в реакции расслабления на метилналтрексон между раковыми и нераковыми пациентами. Эти предварительные результаты создают основу для лучшего понимания клинических эффектов метилналтрексона у онкологических больных, получающих опиоиды, и помогают поддержать будущие исследования метилналтрексона в качестве потенциального средства лечения рака.

Этот апостериорный анализ имеет некоторые ограничения. Два исследования, объединенные в этот анализ, изначально не были предназначены для сравнения результатов у онкологических и неонкологических пациентов. Кроме того, испытания были кратковременными, учитывая запущенные заболевания пациентов. Было обнаружено, что эффект метилналтрексона в течение 10-недельного открытого расширенного исследования в целом соответствует эффекту 2-недельного рандомизированного контролируемого исследования, хотя пациенты снова не были стратифицированы по раку/нераку.29 Учитывая диагнозы поздних стадий заболевания в этой популяции, эти пациенты по своей природе были очень больными; НЯ, наблюдавшиеся во время исследования, могли быть связаны с основным заболеванием.

Выводы

Лечение метилналтрексоном привело к значительно более высокому проценту как раковых, так и нераковых пациентов с ОИК, достигших реакции расслабления в течение 4 часов после введения, по сравнению с плацебо. Кроме того, среди тех, кто достиг реакции расслабления, расслабление возникало значительно быстрее при приеме метилналтрексона, чем при приеме плацебо, и было связано со снижением потребности в спасательных слабительных средствах и отсутствием значительных изменений боли.

Метилналтрексон также в целом хорошо переносился во всех группах пациентов. Эти результаты показывают, что метилналтрексон эффективно снижает ОИК у онкологических больных, а также у больных без рака, несмотря на несколько неопиоидных факторов, которые могут способствовать запорам в предшествующей популяции, и подтверждают одобрение и использование п/к метилналтрексона для лечения ОИК у пациентов с активным раком. прием опиоидов для облегчения боли, связанной с раком.

Натуральное растительное лекарственное средство для облегчения запоров — цистанхе

Цистанхе — род паразитических растений, принадлежащий к семейству Оробанховые. Эти растения известны своими лечебными свойствами и на протяжении веков использовались в традиционной китайской медицине (ТКМ). Виды цистанхе преимущественно встречаются в засушливых и пустынных регионах Китая, Монголии и других частях Центральной Азии. Растения цистанхе характеризуются мясистыми желтоватыми стеблями и высоко ценятся за свою потенциальную пользу для здоровья. В традиционной китайской медицине считается, что цистанхе обладает тонизирующими свойствами и обычно используется для питания почек, повышения жизненной энергии и поддержки сексуальной функции. Он также используется для решения проблем, связанных со старением, усталостью и общим самочувствием. Хотя Цистанхе имеет долгую историю использования в традиционной медицине, научные исследования его эффективности и безопасности продолжаются и ограничены. Однако известно, что он содержит различные биологически активные соединения, такие как фенилэтаноидные гликозиды, иридоиды, лигнаны и полисахариды, которые могут способствовать его лечебным эффектам.

Wecistanche'sпорошок цистанхе, таблетки цистанхе, капсулы цистанхеи другие продукты разрабатываются с использованиемпустыняцистанхев качестве сырья, все из которых хорошо влияют на облегчение запоров. Конкретный механизм таков: считается, что цистанхе обладает потенциальным преимуществом в облегчении запоров на основе его традиционного использования и определенных соединений, которые он содержит. Хотя научные исследования, посвященные влиянию цистанхе на запоры, ограничены, считается, что у нее есть несколько механизмов, которые могут способствовать ее способности облегчать запоры. Слабительный эффект:Цистанхеиздавна используется в традиционной китайской медицине как средство от запоров. Считается, что он обладает мягким слабительным эффектом, который может способствовать опорожнению кишечника и вызывать запоры. Этот эффект можно объяснить различными соединениями, обнаруженными в цистанхе, такими как фенилэтаноидные гликозиды и полисахариды. Увлажнение кишечника. При традиционном использовании считается, что цистанхе обладает увлажняющими свойствами, особенно воздействуя на кишечник. Содействие гидратации и смазке кишечника может помочь смягчить инструменты и облегчить его прохождение, тем самым облегчая запор. Противовоспалительный эффект: иногда запор может быть связан с воспалением пищеварительного тракта. Цистанхе содержит определенные соединения, в том числе фенилэтаноидные гликозиды и лигнаны, которые, как полагают, обладают противовоспалительными свойствами. Уменьшая воспаление в кишечнике, он может помочь улучшить регулярность дефекации и облегчить запоры.