SuPAR: медиатор воспаления для почек Ⅱ

suPAR связывает острое повреждение почек с хронической болезнью почек

Хроническая болезнь почек

Гломерулярная болезньчасто характеризуется дисфункцией, повреждением или потерей подоцитов, что, в свою очередь, связано со многими факторами [45]. Циркулирующие системные факторы, внутриклубочковые медиаторы, медиаторы внутри самого подоцита или комбинация всех этих факторов могут вызывать структурные изменения в ФП подоцита [46]. При длительном ипостоянные травмынапример, при ФСГС, потеря подоцитов приводит к прогрессированию заболевания и ухудшению состояния.хронический болезнь почек(CKD) и в конечном итогетерминальная стадия почечной недостаточности. Хотя дефекты генов подоцитов являются известной причиной некоторых ФСГС у людей [47], возникновение ФСГС даже при отсутствии генных дефектов или рецидива протеинурии в течение часов или дней после трансплантации почки побудило исследователей поверить в участие определенных причинных факторов. фактор циркуляции, который был широко известен как «фактор проницаемости ФСГС». Это убеждение было дополнительно подкреплено данными, демонстрирующими рецидив ФСГС после трансплантации [48]. В частности, важное исследование под руководством доктора Савина показало, что сыворотка пациентов с ФСГС может вызывать протеинурию у крыс [49]. Ожидалось, что предложенный фактор циркуляции будет меньше по размеру, чем альбумин, и его можно будет удалить с помощью плазмафереза ​​[50] или иммуноадсорбции [51]. Еще одним подтверждающим доказательством, которое еще больше подтвердило теорию «фактора проницаемости», был случай транзиторного нефротического синдрома у новорожденного, мать которого страдала ФСГС, что указывает на трансмиссивность фактора проницаемости клубочков [52]. В 2011 году мы определили suPAR как причинный фактор проницаемости [16]. Наши исследования показывают, что при протеинурических заболеваниях почек, особенно при первичном и рецидивирующем ФСГС, концентрации suPAR в плазме повышены; повышение уровня циркулирующего suPAR вызывает ФСГС-подобное заболевание на мышиных моделях [16]. Было обнаружено, что незрелые миелоидные клетки костномозгового происхождения являются основным клеточным источником циркулирующего suPAR, способствующего протеинурическому заболеванию почек [53]. Недавнее исследование документально подтвердило, что активированные нейтрофилы являются источником циркулирующего suPAR во время системного воспаления [54]. Примечательно, что также было показано, что suPAR взаимодействует с другими молекулами, синергически индуцируя повреждение подоцитов и опосредуя прогрессирование ХБП при различных заболеваниях. Например, аутоантитела к CD40 усиливали suPAR-опосредованные эффекты при ФСГС [55]; а уровни кислой сфингомиелиназоподобной фосфодиэстеразы 3b модулировали эффект suPAR при диабетической нефропатии (ДН) [56]. Повышенные уровни suPAR были связаны с ДН и в других исследованиях [57]. При этом следует отметить, что, хотя многие элегантные исследования демонстрируют причинную роль suPAR в заболеваемости ФСГС, вокруг этого вопроса существуют разногласия, поскольку в некоторых клинических отчетах не удалось установить взаимосвязь между уровнями циркулирующего suPAR и ФСГС. 58–64]. Например, недавнее исследование Sun et al. [65] сообщили, что уровни suPAR в плазме и моче не коррелировали ни с одним из их клинических и патологических параметров, таких как альбумин, сывороточный креатинин, рСКФ, общий белок мочи, С-реактивный белок (СРБ) и клубочковый глобальный или сегментарный склероз.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПРИОБРЕСТИ ЦИСТАНШ ДЛЯ ПОЧЕКБОЛЕЗНЬ

Очевидно, что механизмы, лежащие в основе участия suPAR при каждом заболевании почек, требуют дальнейшего изучения. Однако вопрос об уровнях циркулирующего suPAR и функции почек побудил провести серию исследований, оценивающих suPAR как биомаркер заболеваний почек. Оценить полезность suPAR как потенциального биомаркераХБПмы исследовали взаимосвязь между исходными уровнями suPAR и снижением рСКФ с течением времени в большом и гетерогенном когортном исследовании пациентов с болью в груди [66]. Мы обнаружили, что участники, которые находились в двух верхних квартилях уровней suPAR (более или равных 3040 пг/мл), имели значительно большее снижение рСКФ по сравнению с участниками из двух нижних квартилей (более или равных 3040 пг/мл).<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the снижение рСКФБыло обнаружено, что частота возникновения ХБП составила 7% через 1 год и 41% через 5 лет у участников с уровнем suPAR выше или равным 3040 нг/мл (третий и четвертый квартили) по сравнению с 1% и 12% соответственно среди участников с уровнем suPAR<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Острая болезнь почек

Острое повреждение почек(ОПП) характеризуется резким или быстрым снижением функции почек, включающим как структурные повреждения, так и нарушение регуляции выделительных функций, но без единой четкой патофизиологии, как при ХБП. Хайек и др. [26] недавно показали, что suPAR был связан с ОПП в трех когортах в разных клинических контекстах (пациенты, подвергшиеся воздействию внутриартериального контрастного материала при коронарографии, перенесшие операцию на сердце или находящиеся в критическом состоянии и поступившие в отделение интенсивной терапии). Механически suPAR повышает чувствительность проксимальных канальцев почек к повреждению посредством модуляции клеточной биоэнергетики и увеличения окислительного стресса, что позволяет предположить также причинную роль suPAR в развитии ОПП [26]. Аналогичная связь между развитием ОПП и уровнями suPAR была документирована у пациентов, перенесших операцию на сердце, Mossanen et al. [74]. В других независимых исследованиях было предложено, что suPAR является лучшим маркером инфекции, чем СРБ, у пациентов в критическом состоянии с ОПП 2/3 стадии [75] или применимым маркером для прогнозирования ОПП среди пожилых пациентов (старше или равном 65 годам). ) в отделении неотложной помощи. В частности, недавнее исследование предполагает, что suPAR наряду с липокалином, связанным с нейтрофильной желатиназой, белком, который вырабатывается в почках после ишемического или нефротоксического повреждения, является биомаркером для раннего выявления ОПП [72, 76, 77]. Результаты в целом продемонстрировали, что уровень suPAR и липокалина, связанного с нейтрофильной желатиназой, был независимо связан с возникновением ОПП и его тяжестью, но их комбинация обеспечивала улучшенную дискриминационную способность для определения риска ОПП [78].

СуПАР прогнозирует

ОПП и тяжесть заболевания у пациентов с COVID-19

COVID-19, вызванный SARS-CoV-2, превратился в глобальную пандемию, унесшую жизни миллионов людей и нанесшую ущерб экономике. Заболевание может прогрессировать непредсказуемо, у пациентов внезапно развивается полиорганная недостаточность, включая тяжелую дыхательную недостаточность, ОПП и смерть [79]. Таким образом, выявление биомаркеров прогрессирования заболевания и своевременное начало таргетной терапии имеют первостепенное значение [80]. Понимание физиологии вируса и реакции организма-хозяина выявило целый ряд потенциальных биомаркеров, которые используются в качестве индикаторов либо патологических процессов, либо фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство. Примеры включают гематологические (соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, соотношение нейтрофилов к моноцитам, лимфопения, нейтрофилия), воспалительные (цитокины: IL-1 , IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 и TNF; хемокины, факторы роста, СРБ, прокальцитонин, лактатдегидрогеназа), коагуляция (D-димер, фибриноген). , продукты распада фибрина) и биохимические (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин, альбумин, ферритин, мышечная креатининкиназа, миоглобин, сердечный тропонин, мозговой натрийуретический пептид) маркеры [81–89]. Однако, поскольку пандемия развивается с появлением новых штаммов, которые приводят к различной тяжести и симптомам заболевания, обнаружение «лучших» биомаркеров COVID-19 могло бы предоставить клиницистам не только убедительную, но и объективную информацию. ) прогнозирование тяжести и прогрессирования заболевания, (б) мониторинг и распознавание осложнений, (в) ведение и лечение пациентов, (г) выявление и классификация когорт высокого риска, (д) ​​прогнозирование и улучшение прогноза, и (f) рационализация методов лечения и оценка последующего ответа.

Было показано, что suPAR резко повышается у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [90] и является предиктором общей тяжести заболевания и исхода [91–94], включая тяжелую дыхательную недостаточность [95] и ОПП [96]. . У инфицированных SARS-CoV-2-лиц с низким уровнем su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 нг/мл были связаны со значительно повышенным риском [97]. Недавно в исследовании сообщалось о способности suPAR независимо прогнозировать тяжесть заболевания COVID-19, продолжительность пребывания в больнице, а также необходимость дополнительной кислородной терапии для этих пациентов [98]. Эти исследования показывают, что suPAR может действовать как «хрустальный шар» при прогнозировании реакции хозяина на инфекцию COVID-19. Еще одно особенно интересное исследование под названием «Лечение Анакинрой под руководством suPAR для подтверждения риска и раннего лечения тяжелой дыхательной недостаточности, вызванной COVID»-19 (SAVE-MORE) представляло собой двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3, в котором оценивалась эффективность и безопасность раннего начала лечения Анакинрой (ИЛ-1/ингибитор) у госпитализированных пациентов с умеренным или тяжелым COVID-19. В этом исследовании оценивался новый подход к лечению COVID-19, который основывался на раннем выявлении пациентов с риском неблагоприятных исходов с использованием suPAR в качестве параметра [99]. В совокупности все эти исследования указывают на участие suPAR в инфекции, вызванной COVID. Однако вопрос о том, является ли suPAR просто биомаркером или причинным фактором, требует дальнейших исследований. Например, поскольку мы знаем, что su PAR может индуцироваться в результате активации иммунных клеток, будет ли повышение suPAR вызывать дальнейшее повреждение органов? Будет ли повышенный исходный уровень suPAR способствовать или усугублять инфекцию, вызванную вирусом SARS-CoV-2? Будет ли suPAR и другие цитокины, а не сам вирус SARS-CoV-2 виновником внелегочного повреждения органов?

suPAR и его значение в трансплантации

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, что почти в два раза быстрее, чем у пациентов с suPAR менее или равным 6212 пг/мл [100]. Интересно, что в другом исследовании с пациентами с рецидивирующим ФСГС после трансплантации снижение уровней suPAR было идентифицировано как биомаркер для оценки успеха и результатов терапевтического плазмозамещения (TPE) в сочетании с ритуксимабом. TPE вызывал значительное снижение уровней suPAR в сыворотке крови с сопутствующим снижением протеинурии и suPAR-индуцированной активности интегрина подоцитов v 3. Учитывая проанализированные переменные, включая рСКФ, исходный уровень креатинина в сыворотке, возраст на момент постановки диагноза и трансплантации, а также количество курсов TPE, в частности, только снижение suPAR выделялось как самый сильный предиктор протеинурии и ответа на терапию [101]. Однако о несоответствии сообщалось в пилотном исследовании, в котором высокие уровни suPAR не указывали на тяжесть заболевания у пациентов с трансплантацией почек и инфекционными осложнениями [102]. Аналогичным образом, другое исследование продемонстрировало значительное снижение уровней suPAR после трансплантации, но не удалось подтвердить или установить корреляцию уровней suPAR и функции трансплантированного трансплантата [103]. Таким образом, учет мешающих факторов, таких как демографические различия в исследуемой когорте, небольшой размер выборки при работе с людьми и различные методы обнаружения для оценки уровней suPAR, в частности анализы на основе ELISA по сравнению с протеомными анализами, могут привести к противоречивым результатам [104]. Растущая важность suPAR у пациентов, перенесших трансплантацию почки, только что была еще раз продемонстрирована. Морат и др. [105] показали, что уровни suPAR у 1023 пациентов с трансплантацией почки (измеренные при трансплантации или через 1 год после нее) предсказывают сердечную смерть.

Модуляция уровней suPAR и ее функции – терапевтический подход

Обнаруженный более трех десятилетий назад, плейотропный uPAR прочно зарекомендовал себя как многообещающая и универсальная молекулярная мишень для лечения воспалительных заболеваний и некоторых злокачественных опухолей [106]. Устойчивая экспрессия uPAR во многих раковых тканях человека по сравнению с редкой экспрессией в их здоровых и покоящихся аналогах делает uPAR привлекательной мишенью для лечения рака [9]. Чтобы ослабить и селективно уничтожить клетки, экспрессирующие uPAR, разработанные на сегодняшний день подходы направлены на нейтрализацию функции uPAR, в первую очередь путем вмешательства в экспрессию его генов с использованием антисмысловой РНК или олигонуклеотидов [107, 108] или взаимодействия с его лигандом uPA [109]. Одной из первоначальных проблем, с которыми столкнулись исследователи при разработке терапевтических средств, направленных на связывание uPA с uPAR, была строгая видовая специфичность взаимодействия uPA-uPAR [110]. Мышиный uPA очень плохо связывался с huPAR, и наоборот, что представляло собой серьезное препятствие для тестирования эффективности любых антагонистов на моделях опухолей ксенотрансплантатов мышей. Однако, когда позже было обнаружено, что uPAR взаимодействует со многими различными лигандами, помимо uPA, устранение взаимодействия uPA-uPAR было достигнуто с помощью моноклональных антител против uPAR [111, 112], пептидов, производных uPA, таких как UPARANT [113–115]. ] или небольшие молекулы [116, 117], а также аминоконцевой фрагмент uPA (который содержит рецептор-связывающий домен) с приличным или умеренным успехом в борьбе с раком [118].

В контекстеболезнь почектерапевтическое значение модуляции suPAR уже стало очевидным. Многие исследования, проведенные нами и другими, продемонстрировали обнадеживающий эффект функционального блокирования suPAR антителами uPAR на различных моделях животных с заболеваниями почек. Например, мы показали, что введение блокирующих антител может улучшить повреждение почек у мышей, вызванное suPAR [16]. Даль Монте и др. [119] сообщили о терапевтическом эффекте малого пептида uPARANT при STZ-индуцированной ДН у крыс. Совсем недавно наша группа продемонстрировала, что предварительное лечение моноклональными антителами uPAR ослабляет вызванное контрастом повреждение почек у мышей со сверхэкспрессией suPAR [26]. Клинически эффект модуляции уровня циркулирующего suPAR был показан у пациентов, получающих плазмаферез и/или иммуноадсорбционное лечение, что делает его эффективной терапией для некоторых пациентов с трансплантированным ФСГС [16, 91, 112, 113]. Предстоящее исследование от MilteNY Biotec с использованием колонок, покрытых антителами uPAR, кажется многообещающим. В условиях, когда применяется иммуноадсорбция или плазмаферез, колонка, покрытая антителами suPAR, должна удалять избыток suPAR из плазмы и обеспечивать множество преимуществ по сравнению с общей иммуноадсорбцией или плазмаферезом. Инъецируемое su PAR-нейтрализующее антитело было бы еще более предпочтительным, особенно для более широкого круга пациентов без необходимости проведения плазмафереза ​​или иммуноадсорбции.

Поскольку uPAR/suPAR передает сигналы через интегрин v-3 подоцитов и, таким образом, опосредует повреждение последующих клеток при гломерулярном заболевании почек, модуляция активности интегрина v-3, возможно, может представлять собой еще одно терапевтическое направление [14, 15]. Хотя отсутствие эффективности и/или побочных эффектов, наблюдаемых у низкомолекулярных и/или антителовых ингибиторов интегринов v, включая MK-0429, циленгитид (EMD121974) и витамин (LM609), не позволило их потенциальному использованию при раке. лечения, исследователи не отказались от тестирования ингибиторов интегрина при заболевании почек. В соответствии с этим компания Janssen/Vascular Therapeutics в 2017 году также разработала антитело VPI-2690B, которое блокирует передачу сигналов v3 с целью лечения ДН [120], но результаты не были раскрыты.

В заключение, мы стали свидетелями очень впечатляющего прогресса в нашем понимании многогранной роли suPAR в заболеваниях почек, хотя вопросы остаются открытыми. Кроме того, исследования suPAR не только прольют больше света на его роль в заболевании почек, но и позволят разработать терапевтические средства, модифицирующие suPAR, которые могут оказаться полезными для многих пациентов, страдающих заболеваниями почек.

Заявление о конфликте интересов

JR сообщает о личных сборах от Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group и Массачусетской больницы общего профиля. Он является получателем грантов от Nephcure Kidney International и Thermo BCT. Лаборатория JR является получателем платы за услуги от Walden Biosciences. Джей Ар — соучредитель, сопредседатель научно-консультативного совета и акционер Walden Biosciences, компании по лечению почек. Другие авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов. Источники финансирования R01DK113761 для JR и CW. Эта работа была поддержана RO1DK125858, RO1DK109720,

Вклад автора

Яшвант Редди Судхини написал первый вариант рукописи. Чангли Вэй и Йохен Райзер отредактировали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили окончательную представленную версию. 1 Туно М., Мачо Б., Ойген-Олсен Дж. suPAR: молекулярный кристаллический шар. Дис-маркеры. 2009 г.; 27(3):157–72. 2 Фаулер Б., Макман Н., Пармер Р.Дж., Майлз Л.А. Связывание одноцепочечной урокиназы человека с клетками яичника китайского хомячка и клонирование u-PAR хомяка. Тромб Гемост. 1998 год; 80 (1): 148–54. 3 Берендт Н., Ронне Э., Дано К. Взаимодействие доменов в рецепторе урокиназы. Потребность в третьем домене для связывания лигандов с высоким сродством и демонстрации сайтов контакта лигандов в отдельных рецепторных доменах. J Биол Хим. 1996;271(37):22885–94.

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop