Симметричные и асимметричные синапсы, вызывающие нейродегенеративные расстройства. Часть 1.

Абстрактный:

В 1959 году Э.Г. Грей впервые описал два разных типа синапсов в мозге: симметричные и асимметричные. Позже симметричные синапсы стали ассоциироваться с тормозными терминалями, а асимметричные синапсы — с возбуждающими сигналами.

Симметричные синапсы — это форма связи между нейронами и одна из ключевых структур передачи информации между нейронами. Согласно последним исследованиям, симметричные синапсы играют очень важную роль в поддержании и улучшении памяти в мозге.

Симметричные синапсы представляют собой пластичные структуры, которые можно изменять и корректировать посредством различных форм обучения и опыта. Следовательно, для улучшения памяти и способности к обучению посредством непрерывного обучения и тренировок можно способствовать созданию и развитию симметричных синапсов в мозге, тем самым повышая эффективность и скорость передачи информации между нейронами.

Кроме того, исследования показали, что количество и качество симметричных синапсов тесно связаны со здоровой функцией мозга и когнитивными способностями. Развитию и восстановлению симметричных синапсов в мозге можно способствовать поддержание адекватного сна и правильного питания. Поэтому формирование здорового образа жизни и привычек питания, а также поддержание хорошего психического и эмоционального состояния играют жизненно важную роль в сохранении и улучшении памяти и способности к обучению.

В будущих исследованиях мы можем ожидать новых открытий, а благодаря более глубокому пониманию и исследованию симметричных синапсов можно будет разработать более эффективные методы и технологии, которые помогут людям улучшить функцию мозга и когнитивные способности. В целом, основываясь на позитивном настрое и здоровом образе жизни, мы можем улучшить количество и качество симметричных синапсов в мозге посредством непрерывного обучения и тренировок, тем самым улучшая память и способность к обучению и закладывая прочный фундамент для нашего будущего. Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе может значительно улучшить память, потому что цистанхе — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Цистанхе обусловлена ​​различными содержащимися в ней активными ингредиентами, в том числе дубильной кислотой, полисахаридами, флавоноидными гликозидами и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга разными способами.

Нажмите «Узнайте 10 способов улучшить память»

Баланс между этими двумя системами имеет решающее значение для поддержания правильной функции мозга. Аналогично, модуляция обоих типов синапсов также важна для поддержания здорового равновесия.

Церебральные схемы реагируют по-разному в зависимости от типа повреждения и сроков его возникновения. Например, содействие симметричной передаче сигналов после ишемического повреждения полезно только во время острой фазы; после этого он еще больше увеличивает первоначальный урон.

Синапсы также могут быть изменены игроками, не имеющими к ним прямого отношения; хроническая и долгосрочная нейродегенерация, опосредованная тау-белками, в первую очередь нацелена на асимметричные синапсы за счет снижения пластичности и функциональности нейронов.

Дофамин представляет собой основную модулирующую систему центральной нервной системы. Действительно, гибель средних мозговых дофаминергических нейронов ухудшает локомоцию, что лежит в основе разрушительной болезни Паркинсона.

Здесь мы рассмотрим исследования симметричной и асимметричной пластичности синапсов после трех различных стрессоров: симметричной передачи сигналов при остром повреждении - ишемическом инсульте; асимметричная передача сигналов при хронической и длительной нейродегенерации – болезни Альцгеймера; симметричные и асимметричные синапсы без модуляции – болезнь Паркинсона.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера; асимметричные синапсы; дофамин; ГАМКергическая передача; глутаматергическая передача; болезнь Паркинсона; гладить; симметричные синапсы; тау.

1. Введение

В конце 19500-х годов Э.Г. Грей с помощью электронной микроскопии определил два разных типа синапсов в центральной нервной системе (ЦНС): асимметричные и симметричные синапсы [1]. Основываясь на его достижениях, асимметричные синапсы (или типа I) определяются постсинаптической плотностью (PSD), более толстой, чем пресинаптическая фракция, тогда как симметричные синапсы (или типа II) представляют PSD, аналогичную по ширине пресинаптической мембране.

Впоследствии асимметричные и симметричные синапсы коррелировали с возбуждающей или тормозной передачей сигналов соответственно [2]. Несмотря на спорность [3], в настоящее время эта терминология все еще используется для обозначения возбуждающих и тормозных синапсов в ЦНС.

Как уже упоминалось, PSD представляет собой фракцию с высокой плотностью в постсинаптической мембране, выполняющую различные роли, такие как опосредование прилегания пре- и постсинаптических мембран, кластеризация постсинаптических рецепторов или связывание активации этих рецепторов с клеточной передачей сигналов [4-6].

PSD в асимметричных синапсах состоит из мембранных белков (например, -амино-3-гидрокси-5-метило-4-изоксазолпропионового рецептора [AMPAR], N-метил-D-аспартатного рецептора [NMDAR], метаботропные рецепторы, ионные каналы и молекулы адгезии), каркасные белки (такие как постсинаптический белок плотности 95 [PSD-95]) и сигнальные белки [6,7].

PSD-95 является наиболее распространенным каркасным белком в постсинапсах, где он играет решающую роль в организации, взаимодействуя с молекулами адгезии, глутаматными рецепторами и сигнальными белками через свой домен PDZ [8,9].

Соответственно, высокие уровни PSD-95 коррелируют с более высокими PSD и повышенной синаптической силой [10]. Напротив, симметричные синапсы имеют другой состав в своем PSD, где рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) А (ГАМКА, ионотропные) и ГАМК В (ГАМК В, метаботропные) ответственны за тормозные реакции.

Интересно, что количество ГАМК-рецепторов на мембране обычно определяет силу тормозной синаптической передачи сигналов [11]. Подобно PSD-95, гефирин играет важную роль в структуре ингибирующего PSD, объединяя ГАМК-рецепторы в кластеры и действуя как каркасный белок [12,13].

Как асимметричные, так и симметричные PSD не являются фиксированными, а постоянно меняются, что отражает высокую пластичность, присущую этой сети. Сила этих синапсов может быть изменена в двух направлениях с помощью таких механизмов, как, среди прочего, долговременная потенциация (LTP) или долговременная депрессия (LTD) [14]. Аналогично, модулирующие нейротрансмиттеры также могут влиять и регулировать синаптическую передачу [15].

LTP и LTD — хорошо известные формы синаптической пластичности. Большая часть наших знаний о LTP/LTD получена из сообщений об асимметричных синапсах, где NMDA-опосредованный LTP/LTD является наиболее изученным [14].

В возбуждающих синапсах ДП индуцируется только тогда, когда активны как пре-, так и постсинаптические нейроны, а постсинаптический нейрон должен быть уже деполяризован в момент связывания глутамата с NMDAR. Это важно, поскольку необходимо достичь максимального притока кальция для активации внутриклеточных сигнальных путей, лежащих в основе этих синаптических модификаций [16].

В отличие от LTP, LTD обычно индуцируется повторной активацией пресинаптического нейрона без постсинаптической активности, что приводит к меньшему NMDA-опосредованному притоку кальция и синаптическому эндоцитозу AMPAR [16,17]. Что касается тормозной передачи, механизмы LTP/LTD также присутствуют в тормозных синапсах по всему мозгу [18].

Ингибирующий LTP или LTD требует наличия глутаматергических синапсов и, следовательно, активации соответствующих глутаматных рецепторов для запуска основных клеточных механизмов [19]. Нейромодуляторы — это соединения, которые модифицируют синаптическую передачу путем регулирования возбудимости как пре-, так и постсинаптических нейронов, а также реакции рецепторов к нейромедиаторам [20].

Среди нейромодуляторов дофамин (ДА) является одним из наиболее изученных, поскольку его функции настолько важны, что дефицит дофаминергической (ДАергической) передачи сигналов приводит к неврологическим расстройствам [15]. ДАергические нейроны среднего мозга представляют собой основной источник ДА в ЦНС, причем черная субстанция компактная часть (SNc) и вентральная покрышка являются двумя важными центрами, обеспечивающими значительное количество ДА в базальные ганглии (БГ) и передний мозг [21].

Посредством активации метаботропных рецепторов (D1-D5) DA может модифицировать возбудимость нейронов, регулируя потенциал- или лиганд-зависимые каналы [15], а также регулируя функцию и трафик рецепторов ГАМК, NMDAR, и AMPAR [22].

Таким образом, DA может влиять на различную синаптическую динамику [23]. Как асимметричные, так и симметричные синапсы играют важную роль в формировании структурных и функциональных результатов работы мозга.

Следовательно, баланс между возбуждением и торможением необходим для нормальной функции мозга.

Здесь мы воспользуемся определениями Грея для обзора последних достижений в понимании синаптических изменений при асимметричной и/или симметричной передаче сигналов в трех различных условиях: симметричная передача сигналов после острого инсульта; асимметричная передача сигналов при долгосрочной дегенерации нейронов – болезни Альцгеймера; обе передачи сигналов без модуляции – болезнь Паркинсона.

2. Ишемический инсульт

Инсульт становится одной из наиболее распространенных причин смерти в развитых странах, представляя собой основную причину долгосрочной инвалидности из-за ограниченной способности человеческого мозга к восстановлению.

Ишемический инсульт, окклюзия кровеносного сосуда, приводящая к отсутствию кровотока, имеет фатальные последствия даже при кратковременной закупорке и составляет 85% от общего числа случаев в Европе [24,25].

После инсульта можно выделить два крупных участка: ишемический стержень, некротическая ткань с непоправимым повреждением; и периинфарктная зона, или полутень, — область, содержащая гипоперфузируемую ткань, которая все еще жизнеспособна в течение нескольких часов и может быть спасена путем восстановления кровотока. В течение следующих нескольких часов или дней эта периинфарктная ткань подвергается вторичному повреждению за счет активации ишемического каскада, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов.

Реакция на повреждение варьируется в зависимости от того, какая область мозга поражена: кора и гиппокамп являются двумя наиболее восприимчивыми областями [26,27]. Временная шкала гибели нейронов в этих двух областях различается: кортикальные нейроны демонстрируют быструю смерть по сравнению с нейронами гиппокампа, которые демонстрируют отсроченную смерть, наступающую через 3–5 дней после инсульта [26].

Это обнажает сложность нейронных связей, поскольку каждая кортикальная микросхема реагирует по-разному после повреждения, и результат лечения может быть неодинаковым в разных корковых слоях [28,29].

От начала ишемического инсульта можно выделить две разные фазы, и каждая из них показывает, как дисбаланс между возбуждающей и тормозной передачей сигналов может отрицательно влиять на нейрональные/функциональные результаты [30].

Во время острой фазы, в условиях гипоксии, происходит массивное пресинаптическое высвобождение глутамата, которое сверхактивирует постсинаптические NMDAR. Это приводит к поступлению большого количества Ca2+ в течение первых минут-часов, что стимулирует различные клеточные процессы, которые в конечном итоге приводят к непоправимому повреждению нейронов и гибели клеток (рис. 1) [25,30].

Недавно Танака и др. [31] сообщили о повышении уровня глутамата при использовании масс-спектрометрической визуализации MALDI в периинфарктной области мышиной модели. В дополнение к этому, астроглиальный обратный захват глутамата снижается после травмы, что еще больше увеличивает внеклеточные уровни глутамата [26]. В такой ситуации усиление передачи сигналов ГАМК уравновешивает возбуждающие факторы, способствующие нейропротекции (рис. 1) [32].

И наоборот, во время постострой/хронической фазы передача сигналов ГАМК сильно увеличивается и ограничивает восстановление нейронов за счет снижения возбудимости нейронов и нарушения ДП [33,34]. Это происходит одновременно с перестройкой кортикальных сетей, лежащих в основе пластичности нейронов, за счет усиления способности индуцировать ДП в ходе длительной передачи возбуждающих сигналов в течение первой недели после инсульта [33,35,36].

Таким образом, лечение, блокирующее передачу сигналов ГАМК на этой фазе, может представлять собой многообещающую терапию, которая поможет в восстановлении пациентов после инсульта [28,34,37,38]. В целом, предотвращение трансформации полутени в пораженную ткань является ключевой целью для преодоления повреждения нейронов. и это может улучшить исход пациентов после инсульта.

Кроме того, кажется важным понять, как и когда у людей происходит переключение от острой фазы к послеострой/хронической, чтобы разобраться с различными клеточными механизмами, лежащими в основе повреждения нейронов с течением времени. Достижения в этой области позволят перейти от моделей животных к людям.

2.1. ГАМК-рецепторы

Передача сигналов ГАМК через рецептор ГАМКА более важна, чем передача сигналов, опосредованная рецепторами ГАМК, в патофизиологии инсульта. Поэтому мы сосредоточимся в первую очередь на рецепторах ГАМК, приведя только наиболее актуальную информацию о рецепторах ГАМК.

Различные субъединицы, образующие ионотропные ГАМК-рецепторы, определяют свойства и расположение рецепторов. Эти изменения в составе субъединиц ответственны за синаптическое и экстрасинаптическое расположение ГАМК-рецепторов, которые опосредуют фазовое (синаптическое) и тоническое (экстрасинаптическое) торможение соответственно [32].

Во время фазового торможения ГАМК, высвобождаемая из пресинаптических окончаний, достигает постсинаптической мембраны, где связывается с рецепторами ГАМК и запускает внутрь ток хлора, что приводит к гиперполяризации нейрона.

Этот клеточный механизм представляет собой временный ответ, определяемый быстрой десенсибилизацией синаптических ГАМК, рецепторов и удалением внесинаптической ГАМК транспортерами ГАМК (GAT).

С другой стороны, тоническое торможение опосредует постоянный тормозной ток, контролирующий мембранный потенциал нейрона и, следовательно, его огневой потенциал, такая ГАМКергическая передача сигналов запускается, когда экстрасинаптические ГАМК-рецепторы с высоким сродством и медленной десенсибилизацией к ГАМК реагируют либо на окружающие уровни ГАМК вне синапса, либо на синаптический переток. ГАБА.

Что касается метаботропных ГАМК-рецепторов, то они являются основными регуляторами пресинаптического высвобождения глутамата в возбуждающих нейронах; они также контролируют активность постсинаптических глутаматных рецепторов [39].

В ГАМКА-рецепторах транспорт к плазматической мембране и обратно происходит только во внесинаптическом пространстве, причем латеральная диффузия является основным механизмом, контролирующим их синаптический пул и, следовательно, силу симметричной передачи сигналов [32].

В зависимости от их местоположения кластеризация ГАМКА-рецепторов модулируется гефирином (синаптический сайт) или радиксином (экстрасинаптический сайт), а оба каркасных белка положительно регулируются посредством фосфорилирования, усиливая кластеризацию на мембране [32,40,41].

Меле и его коллеги [40] предположили, что дефосфорилирование 1-субъединичных ГАМК-рецепторов напрямую участвует в их интернализации, вероятно, за счет потери связи с гефирином после ишемического повреждения in vitro.

Аналогичным образом было высказано предположение, что опосредованная кальцием активация кальпаина приводит к расщеплению гефириновой решетки и последующему уменьшению синаптической кластеризации ГАМКА-рецепторов в нейронах гиппокампа крыс, находящихся в эксайтотоксических условиях in vitro [42].

Следовательно, ишемические состояния приводят к снижению уровня фосфорилированных ГАМК-рецепторов, а также ГАМК-рецепторов, что позволяет предположить, что это является причиной вызванного ишемией эндоцитоза рецепторов. Более того, это снижение может также объяснить, почему рецепторы ГАМКАВ не могут противодействовать перевозбуждению, опосредованному глутаматом [43,44].

Сразу после ишемического события большое количество глутамата способствует сильной активации NMDAR, что снижает экспрессию рецепторов GABAA и GABAB посредством процесса фосфорилирования, активируемого высокими уровнями Ca2+ (рис. 1) [32,43–46 ]. Соответственно, фазовая передача сигналов ГАМК снижается в первые недели после инсульта [28,40].

Эта ситуация еще больше увеличивает деполяризацию нейронов и последующее повреждение клеток. Недавно два протеомных исследования выявили повышенные уровни ГАМК-аминотрансферазы GABT, а также снижение уровней ГАМК-рецепторов и транспортера возбуждающих аминокислот EAA2 в области ядра инфаркта из посмертных образцов тканей пациентов, перенесших инсульт [47,48].

Эти результаты подтверждают результаты, полученные на животных моделях, демонстрируя общее снижение ГАМКергической передачи сигналов (повышенный катаболизм ГАМК и снижение ГАМК-рецепторов) и усиление глутаматергической передачи сигналов (снижение удаления из синаптической щели с помощью EAA2). Вот почему усиление передачи сигналов ГАМК на этом этапе может играть нейропротекторную роль за счет снижения клеточной возбудимости (рис. 1).

Действительно, раннее исследование Косты и его коллег [49] показало, что совместная активация рецепторов GABAA и GABAB способствует нейропротекции в модели ишемического инсульта in vitro. Аналогично, активация рецепторов GABAA или GABAB по отдельности также способствует выживанию. В нескольких исследованиях сообщалось, что оставшиеся рецепторы ГАМКАВ могут активироваться в период с 1 по 3 день после инсульта, и это способствует нейропротекции [42,50].

С 19900-х годов нейропротекторная роль усиления фазовой передачи сигналов ГАМК в острой фазе изучалась в ходе фармакологического лечения как на моделях in vitro, так и in vivo [39,51].

Аналогичным образом, некоторые исследования показывают преимущества усиления фазовой передачи сигналов ГАМК во время хронической фазы инсульта у людей [52,53]. Сообщалось, что фазовая передача сигналов ГАМК увеличивается в кортикальных пирамидных нейронах во время хронической фазы инсульта [29].

Фармакологическое усиление токов, опосредованных 1 субъединицей, через 3 дня после инсульта способствует функциональному восстановлению, воздействуя на пластичность коры [29].

Хотя глутамат эксайтотоксичен во время острой фазы после инсульта, он играет полезную роль во время фазы восстановления, индуцируя ДП [33,34]. Действительно, исследования на людях показали, что стимуляция коры полутени путем повышения местной возбудимости уже через 7 дней после инсульта улучшает функциональные результаты [54].

Однако на 7-й день после инсульта у мышей наблюдается повышение внесинаптических уровней ГАМК за счет уменьшения количества астрогиальных транспортеров ГАМК [28]. Это событие гиперполяризует нейроны в области полутени и отрицательно модулирует индукцию ДП [32,34,55]. Действительно, недавнее исследование с использованием магнитно-резонансной спектроскопии показало, что пациенты с низким соотношением возбуждения и торможения после инсульта имели худший двигательный исход [56] ].

Применение фармакологического лечения, отрицательно воздействующего либо на все субъединицы, либо только на 5 субъединиц, опосредованных тоническими токами ГАМК через 3 дня после инсульта, показало значительное восстановление поведения на моделях мышей [28,34,37].

Интересно, что сообщалось о возможной роли внесинаптических ГАМК-рецепторов, хорошо известного подкласса ГАМК-рецепторов, в усилении тонических токов во время послеострой и хронической фаз. Применение антагонистов, воздействующих на ГАМК-рецепторы, начиная с 3-го дня после инсульта, улучшало двигательную функцию травмированных мышей [38].

В совокупности эти результаты позволяют предположить, что временной интервал для введения блокатора внесинаптических рецепторов ГАМКА без влияния на его первоначальную нейропротекторную роль составляет около 3 дней после инфаркта, по крайней мере, у мышей. В целом, усиление симметричной передачи сигналов сразу после ишемического инсульта противодействует выраженному возбуждающему клеточному состоянию. содействие выживанию нейронов.

Согласно мышиным моделям, острая фаза длится 3 дня, и одним из наиболее важных вопросов, которые необходимо решить, является точная продолжительность этой фазы у людей, чтобы воспроизвести результаты животных моделей для пациентов. Напротив, во время постострой и хронической фаз необходимо блокировать усиление тонической ГАМКергической сигнализации для достижения лучшего функционального результата.

Любопытно, что усиление фазового торможения полезно в период восстановления. Было бы интересно комбинировать про-ГАМК-препараты во время острой фазы, а затем постепенно заменять их как профазными сигнальными, так и антитоническими токами.

For more information:1950477648nn@gmail.com