Говоря о новых идеях для исследования и разработки нейропротекторной терапии

Академическая ежегодная конференция Китайского общества по изучению инсульта и Международная конференция по цереброваскулярным заболеваниям в Тяньтане (CSA&TISC) являются всемирно влиятельной международной конференцией по цереброваскулярным заболеваниям. С 9 по 11 июля 2021 года 7-я CSA&TISC переходит на офлайн плюс онлайн. Формат встречи прошел грандиозно. На этой конференции собрались специалисты и ученые в области неврологии в стране и за рубежом, устроив для нас очень редкий академический праздник.

Нажмите, чтобы увидеть капсулы cistanche tubulosa для нейропротекции

Основные методы лечения острого ишемического инсульта включают применение тромболизиса и других методов, способствующих реканализации сосудов головного мозга, и нейропротекторную терапию. По сравнению со строгим временным окном и противопоказаниями к реканализации раннее применение нейропротекторов при остром ишемическом инсульте имеет более широкий простор.

На специальной сессии, посвященной нейропротекции на этой конференции, эксперты обобщили процесс исследований и разработок в области нейропротекторной терапии и вдохновили на будущие исследования. Заседание было проведено профессором Ван Вэньчжи из Пекинской больницы Тяньтань при Столичном медицинском университете и профессором Ян И из Первой больницы Цзилиньского университета. Ведущими выступили профессор Ван Юнцзюнь из Пекинской больницы Тяньтань при Столичном медицинском университете, профессор Фань Дуншэн из Пекина. Университетская третья больница и профессор Гуан Янтай из больницы Ренджи, входящей в состав Шанхайского медицинского факультета университета Цзяо Тонг, выступили с речами о нейропротекторном лечении, связанном с ишемическим инсультом.

Часть 1 Изучение нейропротекторной терапии на основе принципа STAIR

Исследование и разработка нейропротекторных средств всегда были сложной проблемой в мире. В прошлом клиническая разработка нейропротекторных препаратов сталкивалась с дилеммой: от фундаментальных исследований до клинической трансформации. В экспериментах на животных было доказано, что большинство нейропротекторных средств оказывают нейропротекторное действие, но в клинических испытаниях они не достигли большого успеха. микро. Обращая внимание на трудности в разработке нейропротекторных средств, профессор Ван Юнцзюнь в основном представил базовую стратегию лечения ишемического инсульта, трудности в разработке нейропротекторных средств и разъяснение стратегии STAIR для разработки нейропротекторных средств.

Профессор Ван Юнджун сказал, что ключом к лечению ишемического инсульта является восстановление ишемической полутени, а основными методами лечения являются реперфузия (тромболизис, тромбэктомия) и нейропротекция [1]. В последние годы достигнуты большие успехи в лечении тромболизиса и тромбэктомии, но исследования нейропротекторной терапии продвигаются медленно.

Стремясь к тому факту, что нейропротекторные стратегии лечения ишемического инсульта не совершили прорыва, доктор Марк Фишер и другие учредили Круглый стол академической индустрии терапии инсульта (STAIR) в Соединенных Штатах для проведения регулярных дискуссий о клинических испытаниях острого ишемического инсульта. Стратегия STAIR предлагает три прорывные гипотезы для исследований в области нейропротекции [2]:

1. Доклинические исследования нейропротекторов следует преобразовать в доклинические испытания и установить фазы I, II и III.

2. Нейропротекторную терапию необходимо сочетать с реперфузионной терапией, чтобы лекарство могло беспрепятственно проникнуть в ишемический участок и сыграть свою роль.

3. Нейропротективное средство предпочтительно представляет собой лекарственное средство с многоцелевым терапевтическим действием.

Основываясь на комбинации нейропротекции и реперфузии в стратегии STAIR, исследование ESCAPE-NA1[3] включало 1105 пациентов с ишемическим инсультом, которые были рандомизированы для получения однократной дозы внутривенного неринетида (NA-1) или плацебо во время эндоваскулярной терапии. К сожалению, результаты анализа для всех исследуемых популяций показали, что достоверных статистических различий между экспериментальной группой и контрольной группой по первичным и вторичным конечным точкам не было.

Однако при ее анализе в подгруппах доля пациентов в группе NA{0}}, не получавших альтеплазу (rt-PA), с хорошим функциональным прогнозом достигала 59,3%, что было значительно выше, чем в контрольной группе ( 49,8%). Это говорит о том, что применение НА-1 во время прямой тромбэктомии может улучшить прогноз для пациентов. В настоящее время проводятся клинические испытания простой тромбэктомии в сочетании с NA-1 (REPERFUSE-NA1), и это также одно из ключевых исследований, которое стоит ожидать в будущем.

Также на основе просвещения стратегии STAIR были сделаны прорывы в разработке многоцелевых нейропротекторных средств. 16 февраля 2021 г. официальный журнал Американской ассоциации сердца и инсультов (AHA/ASA) STROKE опубликовал результаты клинического исследования III фазы TASTE эдаравона декс борнеола [4]. Исследование показало, что по сравнению с эдаравоном эдаравон декс борнеол значительно увеличивает долю пациентов с острым ишемическим инсультом с отношением шансов (ОШ) 1,42 на 90-й день функциональной независимости. Лечебный эффект эдаравона и дексборнеола был лучше, чем у эдаравона во всех подгруппах. Результаты по безопасности в течение 90 дней наблюдения существенно не отличались от результатов группы эдаравона.

Можно видеть, что исследованием и разработкой нейропротекторных средств можно лучше управлять на основе принципа STAIR, и эдаравон декс борнеол с самого начала строго следовал принципу STAIR и достиг удовлетворительных терапевтических эффектов в исследовании TASTE.

Профессор Ван Юнцзюнь, наконец, сказал, что в прошлом отрицательные результаты нескольких нейропротекторных препаратов на клинической стадии нанесли огромный удар по исследованиям и разработкам нейропротекторных препаратов. Под руководством стратегии STAIR доклинические исследования стали более стандартизированными, положительные результаты исследования TASTE и положительные результаты исследования ESCAPE-NA1 в подгруппе, не использующей rt-PA, внесли дозу в развитие глобальных нейропротекторные препараты Стимуляторы, пусть люди увидят надежду на перезапуск двери нейропротекции!

Часть 2 Поглотитель свободных радикалов – закладка краеугольного камня нейропротекторной терапии

Существует много видов нейропротекторных агентов, таких как блокаторы ионных каналов кальция, антагонисты рецепторов глутамата, агонисты рецепторов аминомасляной кислоты (ГАМК), поглотители свободных радикалов, стабилизаторы клеточных мембран, митохондриальные защитные агенты и т. д. Среди них поглотители свободных радикалов имеют имеют долгую историю и успешно применяются в клинической практике в течение многих лет и являются наиболее представительными нейропротекторными агентами. Профессор Фань Дуншэн в основном рассказал о происхождении свободных радикалов, важности поглотителей свободных радикалов в области медицины, а также об исследованиях и разработках поглотителей свободных радикалов в области ишемического инсульта.

Еще в 1900 г. американский русский ученый Гомберг впервые зафиксировал тритиловые свободные радикалы, и возникла концепция свободных радикалов [5]. Исследование, опубликованное в журнале Science в 2005 году, показало, что генетически модифицированные мыши жили на 19 процентов дольше, чем дикие мыши. Это исследование укрепило спорную теорию старения и поддержало мнение о том, что «свободные радикалы являются одной из причин старения», но для выяснения точного механизма этого продления жизни все еще необходимы дальнейшие исследования [6].

Профессор Fan Dongsheng подчеркнул, что изменения в свободных радикалах после ишемии/реперфузии могут приводить к отеку мозговой ткани, повреждению нейронов, расширению зоны инфаркта и т. д., которые тесно связаны с прогнозом ишемического инсульта. Поэтому изучение поглотителей свободных радикалов в области ишемического инсульта имеет большие перспективы.

NXY-059 является поглотителем свободных радикалов с относительно терапевтическим потенциалом. Его результаты клинической фазы I фазы III (SAINT-I) дали замечательные результаты, и результаты обнадеживают. Однако в исследовании SAINT-II основная конечная точка эффективности отличается от таковой для плацебо [7].

Клинические испытания фазы III (MCI-186) в Японии продемонстрировали эффективность эдаравона при ишемическом инсульте [8]. Всего в исследование было включено 252 пациента, и для оценки через 3 мес после начала заболевания использовали метод mRS. Результаты показали, что в группе эдаравона наблюдалось значительное улучшение по сравнению с группой плацебо (p=0,0382).

Впоследствии исследование с большой выборкой в ​​реальных условиях (RWS), проведенное в Японии, также подтвердило эффективность эдаравона. В исследование были включены 61 048 пациентов с острым ишемическим инсультом в возрасте от 18 лет и старше. Изменение по сравнению с исходным уровнем (при поступлении) оценки по шкале инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS). Результаты исследования показали большее неврологическое улучшение у пациентов, получавших эдаравон (по сравнению с теми, кто не принимал эдаравон) при любом подтипе ишемического инсульта [9].

Избыток активных форм кислорода, образующихся в результате окислительного стресса, может ингибировать фибринолитический эффект rt-PA, а эдаравон обладает эффектом поглощения свободных радикалов, что может ослабить этот ингибирующий эффект и усилить тромболитический эффект rt-PA. В многоцентровом клиническом исследовании эдаравона в сочетании с rt-PA при лечении острого ишемического инсульта также было доказано, что эдаравон может усиливать тромболитический эффект rt-PA [10]. Кроме того, некоторые исследования показали, что эдаравон может защищать базальную мембрану и снижать риск геморрагической трансформации [11].

Профессор Фан Дуншэн, наконец, сказал, что во всей ишемической каскадной реакции ишемического инсульта гибель клеток, вызванная свободными радикалами, является лишь важным звеном. Эдаравон дексборнеол, разработанный в соответствии с многоцелевой стратегией по принципу STAIR, выполняет двойную функцию удаления свободных радикалов и противовоспалительного действия. В исследовании TASTE [4] эдаравон и дексаборнеол продемонстрировали лучшие терапевтические эффекты при остром ишемическом инсульте, что является дальнейшим сублимированием, основанным на эффективности эдаравона, и также ожидается, что он будет эффективен в нейтрализации свободных радикалов. , нейропротекции, появляются более эффективные препараты.

Часть 3 Постинсультная воспалительная реакция и целевое вмешательство

Вскоре после инсульта гематоэнцефалический барьер повреждается, и периферические нейтрофилы и лимфоциты мигрируют в поврежденную область головного мозга и высвобождают провоспалительные цитокины и активные формы кислорода, которые усугубляют повреждение паренхимы головного мозга и повреждение гематоэнцефалического барьера [12]. Поэтому раннее противовоспалительное лечение также является одним из направлений нейропротекции. Профессор Гуань Янтай рассказал о механизме воспалительной реакции после инсульта, целевом вмешательстве противовоспалительных препаратов, терапии стволовыми клетками и регуляции воспаления на этой встрече с целью заставить нас уделять больше внимания воспалительной реакции после инсульта и уделять больше внимания к постинсультному Противовоспалительное значение.

Профессор Гуань Янтай сказал, что для лечения ишемического инсульта реканализация сосудов по-прежнему является предпочтительным вариантом лечения, но количество пациентов, которые могут получить пользу, ограничено из-за строгого временного окна. Даже после реваскуляризации у пациентов может наблюдаться разная степень ишемически-реперфузионного повреждения. При ишемически-реперфузионном повреждении очень важную роль играет воспаление. Воспаление возникает в острой фазе и может сопровождать все течение ишемически-реперфузионного повреждения.

Выявление воспалительной реакции после инсульта послужило поводом для проведения большого количества доклинических и клинических исследований. 4-интегрин является ключевой молекулой в воспалительном процессе, а натализумаб представляет собой моноклональное антитело к CD49, нацеленное на 4-интегрин. В доклинических исследованиях лечение натализумабом уменьшало объем инфаркта и инвазию лейкоцитов в головной мозг после коркового инсульта [13]. К сожалению, в двух клинических исследованиях, ACTION I и ACTION II, в которых изучалось влияние натализумаба на лечение острого ишемического инсульта, ни один натализумаб не показал значительной эффективности [14-15].

Финголимод — препарат, используемый для лечения рассеянного склероза. Доклинические исследования показали, что финголимод может уменьшать объем инфаркта в мышиной модели транзиторной ишемии-реперфузии [16]. В исследовании финголимода в сочетании с внутривенным тромболизисом комбинация финголимода и rt-PA хорошо переносилась и повышала эффективность rt-PA. Однако из-за небольшого размера выборки необходима дальнейшая клиническая проверка [17].

Декстамфол обладает признанным противовоспалительным действием. Исследования на животных показали, что дексамфол может значительно ингибировать экспрессию провоспалительных медиаторов TNF-, iNOS, IL-1 и ЦОГ-2, вызванную ишемически-реперфузионным повреждением, и ингибировать воспаление [18].

Эдаравон дексборнеол содержит два активных ингредиента, эдаравон и дексборнеол. В исследовании TASTE [4] результаты анализа mITT показали, что оценка mRS в группе эдаравона декс борнеола была 0-. Доля субъектов с оценкой 1 была значительно выше, чем в группе эдаравона, и оба первичные и вторичные конечные точки эффективности достигли превосходной эффективности.

Кроме того, терапия стволовыми клетками также достигла хорошего развития в последние годы. Регуляция воспалительной реакции является ключевым механизмом терапии стволовыми клетками при инсульте. Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) могут регулировать иммунный ответ, секретируя различные воспалительные факторы, и в настоящее время считаются наиболее мощным типом стволовых клеток для регуляции иммунного ответа [19]. Нейральные стволовые клетки (NSc) могут ингибировать воспаление за счет паракринных эффектов, а также обладают определенным противовоспалительным действием, но этот эффект не так хорош, как у MSC [20].

Наконец, профессор Гуань Янтай резюмировал содержание выступления:

1. Воспаление является одной из потенциальных терапевтических мишеней при ишемическом инсульте;

2. Доказано, что эдаравон и дексборнеол улучшают неврологическую функцию у пациентов с острым ишемическим инсультом;

3. Регуляция воспалительной реакции — один из ключевых механизмов терапии стволовыми клетками при инсульте;

4. Противовоспалительное лечение инсульта все еще нуждается в дополнительных доказательствах.

Подведем итог

Исследование и разработка нейропротекторных средств всегда были сложной проблемой в мире. Отрадно, что под руководством принципа STAIR люди увидели новую надежду на исследования и разработки нейропротекторных средств. Эдаравон декс борнеол, разработанный на основе многоцелевой нейрозащитной стратегии STAIR, обладает двойным эффектом удаления свободных радикалов и противовоспалительным действием, а его лечебный эффект основан на эдаравоне, поглотителе свободных радикалов, который долгое время использовался в клинических условиях. воспаление также является одним из механизмов действия, на котором необходимо сосредоточить внимание в нейропротекторной терапии в области инсульта. Также есть надежда, что под руководством принципа STAIR будут разработаны более эффективные нейропротекторные средства, которые принесут пользу многим пациентам с ишемическим инсультом.

Механизм нейропротекторного действия Цистанхе

Цистанхе — это растение, которое традиционно используется в китайской медицине из-за его различных преимуществ для здоровья, включая нейрозащиту. Хотя точный механизм нейропротекторного действия цистанхе до конца не изучен, в нескольких исследованиях изучались его потенциальные механизмы действия. Один из предложенных механизмов предполагает, что цистанхе может действовать как антиоксидант, повышая активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза (КАТ), для уменьшения окислительного стресса в головном мозге. Кроме того, Цистанхе может повышать уровень внутриклеточных антиоксидантов, таких как глутатион, которые могут помочь защитить нейроны от окислительного повреждения.

Другой предполагаемый механизм связан с регуляцией воспаления. Хроническое воспаление было связано с различными неврологическими расстройствами, и в нескольких исследованиях было показано, что цистанхе обладает противовоспалительными свойствами. Он может ингибировать высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-1бета (ИЛ-1бета), которые способствуют нейровоспалению. Кроме того, недавние исследования выявили потенциал Cistanche для повышения нейропластичности и нейрогенеза. Например, было обнаружено, что экстракт цистанхе увеличивает выработку фактора роста нервов (NGF) и активирует путь нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), оба из которых необходимы для нейрогенеза и выживания нейронов.

В целом, результаты показывают, что нейропротекторный эффект цистанхе может быть обусловлен его антиоксидантными, противовоспалительными и нейротрофическими свойствами.

Использованная литература:

[1] Китайские рекомендации по диагностике и лечению острого ишемического инсульта, 2018 г. [J]. Китайский журнал неврологии, 2018 г., 51(9): 666-682.

[2] WANG Yong-Jun, et al. Китайский журнал инсульта, 2021 г., 16(02): 101-118.

[3] Тарик С. и др. Международный журнал инсульта, 2020 г., 15(3): 174749301989566.

[4] Сюй Дж. и др. Инсульт, 2021, 52(3): 772-780.

[5] Ян Сия и др. Журнал молекулярной науки, 2003 г. (04): 221-227.

[6] Шу Хуа. Фундаментальная медицина и клиника, 2005, 025(006): 569-569.

[7] Diener HC, et al. Инсульт, 2008, 39 (6): 1751 -1758.

[8] Эдаравонская группа по изучению острого инфаркта. Цереброваскулярные заболевания 2003; 15 (3): 222-9

[9] Кобаяши С. и др.. Stroke, 2019, 50(7): 1805-1811.

[10] Морихара Рет и др. Трансляционное исследование инсульта, 2016 г., 7(2): 111-119.

[11] Ямашита Т. и др. Трансплантация клеток. 2011: 20(1) 95-7.

[12] Ши и др. Ланцет Нейрол. 2019.

[13] Джемма Лловера и др. Научная трансляционная медицина, 2015.

[14] Элкинс Дж. и др. Ланцет Нейрол. 2017.

[15] MSV Elkind et al. Неврология ‎2020.

[16] Брейт В.Х. и др., Stroke, 2016.

[17] Ху З. и др. Тираж. 2015 г.; 132(12): 1104-1112.

[18] Европейский журнал фармакологии 740 (2014) 522–531.

[19] world J Stem Cells 2020, 12(10) 1067-1079.

[20] Мозг, поведение и иммунитет. 2018. 69 283-295.