Борьба с воспалением, способствующим развитию рака — достигли ли противовоспалительные терапии зрелости? Часть 1

Абстрактный

Иммунная система играет решающую роль в развитии и лечении рака. В то время как адаптивный иммунитет может предотвращать или сдерживать рак посредством иммунного надзора, врожденный иммунитет и воспаление часто способствуют онкогенезу и злокачественному прогрессированию зарождающегося рака. В последнее десятилетие знания, полученные в результате доклинических исследований противоопухолевого иммунитета, были переведены в клинически эффективные и одобренные иммунотерапевтические средства против рака.

Напротив, успешное внедрение методов лечения, нацеленных на воспаление, связанное с раком, все еще ожидается. Противовоспалительные агенты обладают потенциалом не только предотвращать или отсрочивать начало рака, но и повышать эффективность традиционных терапевтических средств и иммунотерапии следующего поколения. Здесь мы рассмотрим текущие клинические достижения и экспериментальные данные, подтверждающие полезность противовоспалительного подхода к лечению солидных злокачественных новообразований. Лучшее механистическое понимание механизма действия противовоспалительных средств и разработка более эффективных комбинаций лечения будут способствовать клиническому применению этого терапевтического подхода.

Существует тесная связь между противовоспалительным действием и иммунитетом. Основной функцией иммунной системы является защита организма от проникновения чужеродных патогенов и повреждающих веществ. Противовоспалительное действие – это ответный метод иммунной системы. В случае инфекции или травмы иммунная система высвобождает ряд воспалительных факторов, которые запускают воспалительную реакцию для борьбы с патогеном или повреждающим веществом. Эта воспалительная реакция убивает патогены и удаляет повреждающий материал, но также может привести к воспалительному повреждению тканей.

Обычно иммунная система и воспалительная реакция стихают сами по себе после того, как работа выполнена. Однако в некоторых случаях воспалительная реакция может быть гиперактивированной или хронической, что приводит к хроническому воспалению и нарушению иммунной функции. Поэтому поддержание нормальной функции иммунной системы и баланса противовоспалительного ответа очень важно для здоровья человека. Некоторые исследования показали, что, поддерживая здоровый образ жизни, включая диету, физические упражнения и хороший сон, можно улучшить функцию иммунной системы и регулировать воспалительную реакцию, тем самым повышая способность организма противостоять болезням. Поэтому мы должны уделять особое внимание повышению нашего иммунитета. Цистанхе может повышать иммунитет, а полисахариды в мясе могут регулировать иммунный ответ иммунной системы человека, улучшать стрессоустойчивость иммунных клеток и усиливать бактерицидный эффект иммунных клеток.

Преимущества цистанхе тубулозы Click

Воспаление является частью врожденного иммунного ответа на сигналы опасности, повреждение тканей и/или инфекцию. Транзиторное и должным образом прекращенное воспаление полезно, но хроническое воспаление увеличивает риск рака1. Многочисленные факторы окружающей среды, в том числе канцерогенные микробы, загрязняющие вещества, повреждающее ткани излучение, табачный дым, выхлопные газы дизельных двигателей, твердые частицы и диетические факторы, могут вызывать хроническое воспаление во многих системах органов, особенно в тех, которые подвергаются воздействию внешней среды.

Оставленные нерешенными, хронические воспалительные реакции могут привести к развитию опухоли1. Воспаление, связанное с опухолью, которое влечет за собой сложные взаимодействия между эпителиальными и стромальными клетками, может в некоторых случаях приводить к эпигенетическим изменениям, которые вызывают злокачественную прогрессию и даже инициируют онкогенез.

Однако в более общем плане хроническое воспаление приводит к выработке факторов роста, которые поддерживают развитие недавно возникших опухолей и заставляют их вести себя как «незаживающие раны»2. Уменьшающие воспаление химиопрофилактические стратегии, которые ингибируют либо инициацию, либо распространение персистирующего воспаления, могут, таким образом, предотвращать или отсрочивать начало рака3. Сообщалось, что противоинфекционные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и другие широко используемые препараты, способные уменьшать воспаление, такие как статины и метформин, снижают риск развития рака и заболеваемость4-8.

Механизмы, присущие раковым клеткам или вызванные терапией, включая метаболические изменения, клеточный стресс и гибель клеток, также являются важными источниками воспаления, связанного с опухолью1. Непрерывное производство различных цитокинов, хемокинов и факторов роста в микроокружении опухоли (TME) поддерживает пролиферацию, эволюцию и выживание раковых клеток, а также васкуляризацию опухоли и иммунную дисрегуляцию, которые способствуют прогрессированию опухоли, инвазии, метастазированию и резистентности к терапии. Таким образом, использование противовоспалительных агентов, либо отдельно, либо в сочетании с цитотоксическими агентами и таргетной терапией, является привлекательной стратегией лечения рака, вызванного воспалением. Этот подход эффективен на различных животных моделях9-11, хотя сложность и пластичность рака человека и их экосистемы создают серьезные препятствия, которые необходимо преодолеть, чтобы противовоспалительная терапия стала действительно успешной.

Например, ингибирование воспаления в основном замедляет рост опухоли, а не убивает раковые клетки, и поэтому его необходимо сочетать со специфическими для рака цитотоксическими препаратами для полного уничтожения опухолей. Кроме того, из-за истощения общих факторов выживания противовоспалительные препараты могут оказывать косвенное воздействие на незлокачественные ткани, что, в свою очередь, может приводить не только к ремоделированию ТМО и резистентности к терапии, но и к повышенной восприимчивости незлокачественных клеток. к неспецифической цитотоксичности, которая может привести к токсичности12,13.

В последнее десятилетие наблюдается рост числа эффективных методов лечения, основанных на активации противоопухолевого иммунного ответа, например, с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) или генетически модифицированных Т-клеток14. Такая иммунотерапия вызывает стойкий ответ у части пациентов; однако у подавляющего большинства пациентов возникает первичная или приобретенная резистентность к терапии.

Во многих случаях резистентность к иммунотерапии объясняется наличием провоспалительного и иммуносупрессивного TME15 (ВСТАВКА 1). В этом контексте противовоспалительные препараты, нацеленные на иммуносупрессивные клетки или цитокины, могут сделать рак более восприимчивым к иммуноопосредованному отторжению. Более того, подобно лечению аутоиммунных заболеваний, избирательное воздействие на ключевые факторы воспаления, вызванного иммунотерапией, может увеличить соотношение ответа к токсичности и, таким образом, улучшить терапевтические результаты. Следовательно, сочетание противовоспалительной терапии с иммунотерапией может превратиться в успешный подход для преодоления препятствий, связанных с современными методами лечения.

Как канонический признак рака16, воспаление влияет на все стадии развития и лечения рака. Центральные медиаторы воспаления, контролирующие автономную внутриклеточную модуляцию рака и межклеточную коммуникацию в TME, были рассмотрены в нескольких обзорах1, 17-21. Здесь мы опираемся на достижения, подчеркивающие использование противовоспалительных средств для профилактики и/или лечения солидных злокачественных новообразований, либо изолированно, либо в сочетании с другими терапевтическими методами.

Вместо того, чтобы исследовать все воспалительные признаки и медиаторы, связанные с раком, мы обсуждаем то, что, по нашему мнению, является особыми возможностями и опасностями для противовоспалительных подходов. Антиангиогенные агенты и мультикиназные ингибиторы, некоторые из которых оказывают противовоспалительное действие, уже занимают прочные места в противоопухолевом арсенале и не будут включены в этот обзор.

Противовоспалительное лечение рака

Противоинфекционные агенты

Несколько инфекционных заболеваний, которые приводят к хроническому воспалению, достоверно связаны с возникновением рака2. Соответственно, противоинфекционные агенты играют важную роль в снижении бремени рака, связанного с воспалением (фиг. 1).

Противовирусная терапия.

В настоящее время инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) остаются ведущими причинами гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)5. В дополнение к прямому онкогенному действию22 инфекции HBV или HCV могут вызывать воспаление, способствующее развитию рака. Вакцинация против ВГВ существенно снизила глобальное бремя ГЦК и продолжает это делать; данные популяционного исследования показывают, что заболеваемость ГЦК в когортах вакцинированных новорожденных на 75% ниже, чем в когортах невакцинированных23.

По оценкам, для инфицированных людей терапия на основе интерферона, аналоги нуклеозидов или нуклеотидов и противовирусные препараты прямого действия, которые ингибируют репликацию HBV или HCV и/или способствуют их иммуноопосредованному клиренсу, снижают риск ГЦК на 50–80 процентов. 5. Противовирусное лечение также эффективно снижает частоту рецидивов заболевания и улучшает результаты послеоперационной выживаемости у пациентов с ГЦК24-26.

Тем не менее, лечебное противовирусное лечение инфекции ВГВ или ВГС само по себе недостаточно для полного предотвращения возникновения или рецидива ГЦК, возможно, из-за наличия цирроза печени, диабета, чрезмерного употребления алкоголя, нарушения функции печени или других характеристик пациента (таких как возраст, пол, образ жизни). и другие)27-30.

Similarly, >90 процентов случаев рака шейки матки можно отнести к инфицированию вирусом папилломы человека (ВПЧ) типов 16, 18, 31, 33, 45, 52 или 58 (REF.31). Результаты международных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) продемонстрировали существенную эффективность вакцин против ВПЧ против предраковых поражений шейки матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия степени 2+).

Согласно крупномасштабному метаанализу, опубликованному в 2019 г. (REF.32), вакцинация населения в течение 5–9 лет не только снизила распространенность ВПЧ-инфекции, но и снизила распространенность цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени и выше на 51 процент. среди обследованных девушек в возрасте 15–19 лет и на 31 процент среди женщин в возрасте 20–24 лет.

Совсем недавно результаты общенационального исследования в Швеции показали, что кумулятивная заболеваемость раком шейки матки снизилась с 94 случаев на 100000 у непривитых женщин до 47 случаев на 100000 у женщин. вакцинированы четырехвалентной вакциной против ВПЧ (против типов ВПЧ 6, 11, 16 и 18) в возрасте 10–30 лет33. Таким образом, вакцинация против ВПЧ была внедрена для профилактики рака шейки матки в различных возрастных группах в разных странах. Высокий уровень охвата населения вакцинацией, вероятно, приведет к элиминации рака шейки матки6, хотя специфических противовирусных препаратов для лечения установленной инфекции ВПЧ все еще не хватает.

Вирус Эпштейна-Барр (EBV), первый опухолевой вирус, обнаруженный у людей, связан с раком желудка, раком носоглотки и лимфомой34. Однако в настоящее время нет одобренных методов лечения для профилактики или лечения инфекции EBV, несмотря на интенсивные исследования.

Антибактериальная терапия.

Helicobacter pylori, бактерия, носителем которой является около 50% населения мира, является сильнейшим фактором риска развития рака желудка и поэтому отнесена ВОЗ к канцерогенам I класса35. Данные РКИ показывают, что эрадикация H. pylori антибиотиками широкого спектра действия не только предотвращает рак желудка у лиц с бессимптомной инфекцией или без предраковых поражений, но также снижает частоту развития метахронного рака желудка у пациентов с ранней стадией рака желудка или высокой аденома степени 35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 года38.

Было обнаружено, что комменсальные бактерии, такие как Fusobacterium nucleatum, повышают риск развития колоректального рака (КРР) и способствуют прогрессированию этого заболевания39-42. Более того, компьютерные биоинформатические исследования выявили микробные генетические сигнатуры в крови или опухолевых тканях, которые отличают пациентов с различными типами рака от людей без рака; эти сигнатуры обеспечивают картину раковых микробов с высоким разрешением43. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, вызывают ли эти бактерии воспаление, способствующее развитию рака.

Противоопухолевое действие антибиотиков широкого спектра действия было продемонстрировано на животных моделях, особенно на моделях рака желудочно-кишечного тракта41,44,45; однако в настоящее время отсутствие видоспецифичных антибиотиков и пагубные последствия комменсального дисбактериоза ограничивают терапевтический потенциал микробной модуляции у пациентов с раком46. Будущий подход может предусматривать использование видоспецифичных бактериофагов для избирательного устранения канцерогенных или способствующих развитию опухолей бактерий47. Можно также рассмотреть вопрос о вакцинации против конкретных микробов, способствующих развитию рака, но антибактериальные вакцины используются редко и в основном неэффективны.

Противогрибковое лечение.

Грибковые инфекции связаны с плоскоклеточным раком пищевода (ESCC) как у пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией-кандидозно-эктодермальной дистрофией, которые имеют повышенную восприимчивость к хроническим грибковым инфекциям, так и у лиц без аутоиммунного заболевания48. Эти данные свидетельствуют о том, что противогрибковое лечение может быть использовано для снижения заболеваемости ESCC; действительно, такая терапия оказывала противораковое действие на мышиной модели аутоиммунной полиэндокринопатии, связанной с кандидозно-эктодермальной дистрофией ESCC48.

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП широко используются в качестве жаропонижающих, анальгетиков или антитромбоцитарных средств (ингибиторов агрегации тромбоцитов) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), действуя посредством ингибирования активности циклооксигеназы (ЦОГ). Один из таких НПВП, аспирин, был идентифицирован как средство для профилактики рака широкого спектра действия на основании данных клинических и эпидемиологических исследований24 (рис. 1). С 2015 г. Целевая группа по профилактическим услугам США рекомендовала рутинное использование аспирина для профилактики КРР среди лиц в возрасте 50–59 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и низким риском кровотечения49. Систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований по употреблению аспирина и раку пищеварительного тракта, опубликованных до марта 2019 года, показали, что у постоянных потребителей риск CRC был на 27% ниже (по данным 45 исследований), а риск ESCC ниже на 33% (13 исследований). , снижение риска аденокарциномы пищевода и кардиального отдела желудка на 39% (10 исследований), снижение риска рака желудка на 36% (14 исследований), снижение риска гепатобилиарного рака на 38% (5 исследований) и снижение риска на 22% рака поджелудочной железы (15 исследований), чем у лиц, не употребляющих7.

Однако в других проспективных исследованиях с большой когортой регулярное употребление аспирина не было связано со статистически значимым снижением риска рака поджелудочной железы, за исключением лиц с диабетом или более высокими исходными уровнями системного воспаления50. Тем не менее, противовоспалительные свойства аспирина делают его эффективным химиопрофилактическим средством для людей с повышенным риском рака, связанного с воспалением. В двух общенациональных обсервационных когортных исследованиях пациентов с хроническим вирусным гепатитом в Швеции или на Тайване51,52 долгосрочное использование низких доз аспирина (меньше или равно 160 или меньше или равно 100 мг в день, соответственно, для Больших более или равно 90 дням) снижали риск развития ГЦК на 31 процент и 29 процентов соответственно, не увеличивая риск желудочно-кишечного кровотечения. Аспирин также, по-видимому, приносит пользу пациентам с наследственным риском рака: в двойном слепом РКИ у пациентов с синдромом Линча, которым было назначено лечение аспирином, риск развития КРР был на 37% ниже, чем у тех, кто получал плацебо53.

Анализ данных двух больших когортных проспективных обсервационных исследований, проведенных в США, показал, что регулярное употребление аспирина в течение не менее 6 лет снижает общую заболеваемость раком желудочно-кишечного тракта на 15% и колоректальный рак на 19%, но не влияет на молочные железы. , заболеваемость раком простаты или легких54. Кроме того, объединенные результаты РКИ в условиях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (8 подходящих испытаний, включающих 25 570 пациентов и 674 случая смерти от рака) продемонстрировали, что ежедневное употребление аспирина уменьшало отдаленные метастазы и смертность от некоторых видов рака, особенно аденокарцином (особенно тех, которые не были метастатическими на момент постановки диагноза). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 лет) без сердечно-сосудистых заболеваний, слабоумия или инвалидности60-62

Целекоксиб и рофекоксиб, два селективных ингибитора ЦОГ-2, продемонстрировали эффективность в профилактике колоректальных аденом (или аденоматозных полипов), но обычно не рекомендуются для таких показаний из-за их серьезного риска сердечно-сосудистых заболеваний63-65. Рандомизированное исследование фазы II показало, что добавление целекоксиба к химиолучевой терапии не обеспечивает улучшения общей выживаемости (ОВ) или выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии66. В исследовании с участием пациентов с CRC предоперационное лечение целекоксибом не улучшало ответ на неоадъювантную иммунотерапию анти-PD-1 плюс антитела к CTLA467, хотя результаты доклинического исследования показывают, что ингибирование простагландина E2 (PGE2) синтез (например, посредством генетической абляции экспрессии ЦОГ) может преодолеть уклонение от иммунитета в некоторых мышиных моделях рака68.

Терапевтическое значение имеет то, что интраоперационное введение кеторолака, ингибитора как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, снижает частоту отдаленных рецидивов заболевания у пациентов с раком молочной железы, особенно у пациентов с повышенным ИМТ (более или равным 25 кг/м2) 69. Использование других неаспириновых НПВП, таких как ибупрофен, также было связано со снижением риска CRC, но необходимы дальнейшие исследования их общей терапевтической ценности в профилактике и/или лечении рака70.

Гиполипидемические препараты

Высокий уровень в сыворотке ЛПНП, белкового комплекса, насыщенного холестерином, может привести к опасному воспалению. Статины представляют собой ингибиторы {{{0}}гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые блокируют биосинтез холестерина и используются для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Статины также обладают плохо изученными противовоспалительными свойствами, которые важны для их защитной активности против сердечно-сосудистых заболеваний, и о них не сообщалось для других методов лечения, снижающих уровень холестерина71. Ранние наблюдения связи между использованием статинов и риском КРР были получены в ходе РКИ с участием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями71. В популяционном исследовании молекулярной эпидемиологии колоректального рака случай-контроль72 самооценка использования статинов в течение не менее 5 лет была значительно связана с более низким риском колоректального рака (ОШ 0,50, 95-процентный ДИ 0,40–0,63), даже после поправки на наличие или отсутствие гиперхолестеринемии, а также использование НПВП, среди прочих факторов (ОШ 0,53,95% ДИ 0,38– 0,74). Ретроспективное когортное исследование показало, что предшествующее использование статинов может снизить заболеваемость КРР после колоноскопии 73. Однако результаты мета-анализов РКИ и других когортных исследований указывают лишь на умеренное защитное действие статинов на КРР74-76.

В когорте из 7657 пациентов с впервые диагностированным КРР применение статинов после постановки диагноза было связано со снижением смертности от рака (полностью скорректированный HR 0,71, 95-процентный ДИ 0,61–{{9 }}.84)77. Тем не менее, когда учитывались дополнительные вмешивающиеся переменные, ни популяционные когортные исследования, ни база данных «Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты» (SEER)–Medicare не предоставили доказательств, подтверждающих улучшение выживаемости при раке среди пользователей статинов78,79.

Как и в случае с другими подходами к химиопрофилактике ГЦК, значительный положительный эффект от применения статинов наблюдался у пациентов с вирусным гепатитом, диабетом или циррозом печени, однако в общей популяции статистически значимые эффекты были ниже или отсутствовали вовсе80-87. Следует отметить, что преимущества, связанные со статинами, были выше у азиатских популяций, чем у западных. Обсервационные исследования и клинические испытания также показали, что статины могут защищать от рака желудка, связанного с H. pylori, как в азиатском, так и в западном населении88. Для дальнейшего подтверждения химиопрофилактической активности статинов необходимы хорошо спланированные проспективные многоцентровые исследования.

Метформин

Сахарный диабет 2 типа (СД2) связан с повышенной заболеваемостью и смертностью от многих видов рака, включая колоректальный рак, рак поджелудочной железы, гепатобилиарный рак, рак молочной железы и рак эндометрия89. Метформин представляет собой пероральный бигуанид, используемый в качестве терапии первой линии СД2. Данные эпидемиологических исследований и метаанализов продемонстрировали связь между применением метформина и снижением заболеваемости раком поджелудочной железы, гепатоцеллюлярным раком, раком легких, колоректальным раком и раком молочной железы у пациентов с СД289. Следует отметить, что систематический обзор, включающий 10 исследований с участием 334 307 пациентов с СД2, показал, что использование метформина было связано с 50-процентным снижением риска развития ГЦК90-92. В частности, эта ассоциация была замечена в мета-анализе обсервационных исследований (n=8) после корректировки на возможные смешанные факторы, такие как использование других противодиабетических средств; однако доказательств все еще недостаточно, чтобы рекомендовать химиопрофилактику с использованием метформина у пациентов с высоким риском развития ГЦК90-92. Таким образом, необходимы дополнительные проспективные испытания или обсервационные исследования, оценивающие способность метформина снижать риск развития ГЦК.

Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы с участием 151 пациента без диабета, у которых ранее были одиночные или множественные колоректальные аденомы или полипы, удаленные с помощью эндоскопии, подтверждают потенциальную роль метформина в профилактике КРР93. В этой группе лечение метформином в низких дозах (25{6}} мг в день) приводило к значительному снижению частоты метахронных полипов (ОР 0,67, 95% ДИ 0.47 –0,97) или аденомы (ОР 0,60, 95-процентный ДИ 0,40–0,92)93.

Учитывая его низкую стоимость и хороший профиль безопасности (наиболее серьезным осложнением является молочнокислый ацидоз с частотой примерно 3–10 случаев на 100 000 человеко-лет)94, метформин широко изучался как возможный терапевтический и химиопрофилактический агент при различных онкологических заболеваниях95 (РИС. 1). Противораковая активность метформина оценивается в многочисленных продолжающихся исследованиях фазы II и III (дополнительная таблица 1).

Например, комбинированное использование метформина и низких доз аспирина исследуется для третичной профилактики (во избежание рецидива заболевания) после резекции КРР I–III стадии (NCT03047837) 96. Обнадеживает, что в открытом исследовании фазы II с участием пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR на поздних стадиях97 добавление метформина к терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR значительно пролонгировало ВБП (в среднем 13,1 месяца по сравнению с 9,9 месяца при применении только ингибиторов тирозинкиназы EGFR; P {{14} },03) и ОВ (медиана 31,7 мес против 17,5 мес соответственно; P=0,02).

Целенаправленные противовоспалительные средства

Антагонисты IL-1.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы CANTOS, основной целью которого было изучение эффективности канакинумаба против IL-1 в предотвращении рецидивов сердечно-сосудистых заболеваний, было обнаружено, что это противовоспалительное средство обладает неожиданной активностью. в предотвращении рака легких98. В исследование CANTOS был включен 1 0 061 пациент с атеросклерозом, перенесенным инфарктом миокарда и высоким уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ; больше или равный 2 мг/л) в сыворотке крови, но без ранее диагностированный рак. Следует отметить, что терапия канакинумабом приводила к дозозависимому снижению уровней циркулирующего СРБ и ИЛ-6. При медиане продолжительности наблюдения 3,7 года применение канакинумаба (300 мг подкожно каждые 3 месяца) ассоциировалось со снижением заболеваемости раком легкого на 67 % (P < 0,0001), при этом снижение на 39 % также наблюдалось при дозе 150 мг (P =0,034), а также с 77-процентным снижением смертности от рака легких (P=0,0002) по сравнению с плацебо. Однако смертельные инфекции или сепсис чаще возникали при применении канакинумаба, чем при применении плацебо, что требует осторожности. Дальнейшие испытания, специально разработанные для оценки эффективности канакинумаба в профилактике и лечении рака, продолжаются (дополнительная таблица 1).

Первое в своем классе моноклональное антитело против IL-1 MABp1 было разработано для борьбы с системным воспалением при раке. Данные исследований фазы I–III демонстрируют, что МАБр1 хорошо переносится, не наблюдается дозолимитирующей токсичности и может приводить к стабилизации заболевания и симптомов (тощей массы тела и/или боли, утомляемости или анорексии) у пациентов при различных видах лечения. -рефрактерные солидные опухоли на поздних стадиях99,100. Исследователи фазы III исследования этого препарата99,100, в котором участвовали пациенты с CRC, рефрактерным к оксалиплатину и иринотекану, пришли к выводу, что MABp1 представляет собой новый стандарт в лечении CRC на поздних стадиях.

Блокада пути TNF.

Препараты на основе моноклональных антител, нацеленные на ФНО (инфликсимаб) или его рецептор (этанерцепт), также были протестированы на переносимость и биологическую активность у пациентов с раком на поздних стадиях; наблюдаемые терапевтические эффекты были умеренными, хотя блокада передачи сигналов TNF могла способствовать стабилизации заболевания101-105. ИКН обычно ассоциируются с нежелательными явлениями, связанными с иммунной системой (ИРНЯ), такими как колит средней или тяжелой степени106. Инфликсимаб был рекомендован для лечения IRAE, рефрактерных к глюкокортикоидам107. Кроме того, лечение запущенной стадии меланомы либо инфликсимабом, либо цертолизумабом (другим препаратом против TNF на основе моноклональных антител), каждый из которых вводится одновременно с антителом к ​​CTLA4 ипилимумабом и антителом к ​​PD-1 ниволумабом, является в настоящее время оценивается в исследовании фазы Ib (NCT03293784). Примечательно, что анти-TNF терапия может оказаться неосуществимой у пациентов с гепатитом, учитывая незаменимую роль передачи сигналов TNF-TNFR1 в регенерации печени108.

Агенты против IL-6.

IL-6 является одним из наиболее важных цитокинов, связывающих провоцирующее рак воспаление и иммуносупрессию109. Препараты против IL-6, которые обычно используются при лечении аутоиммунных состояний, были протестированы в противораковых применениях. Однако в нескольких фазах клинических испытаний I–II клинический ответ на антитела к ИЛ-6R тоцилизумаб или антитела к ИЛ-6 канакинумаб и силтуксимаб был плохим у пациентов с предстательной железой, рак легких или молочной железы, множественная миелома или кахексия, связанная с раком (рассмотрено ранее 109, 110). Таким образом, монотерапия агентами, нацеленными на ИЛ-6, может иметь ограниченную активность в отношении солидных опухолей у нестратифицированных пациентов, хотя терапия анти-ИЛ-6 эффективна для купирования ИРЯ, вызванных иммунотерапией111. В частности, тоцилизумаб был одобрен для лечения синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с терапией Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR)112.

Ингибирование передачи сигналов TGF.

Терапия, нацеленная на трансформирующий фактор роста (TGF), также рассматривалась для лечения рака. Было показано, что галунисертиб, низкомолекулярный ингибитор киназы TGF R1, безопасен для пациентов с различными видами рака113. При назначении в комбинации с гемцитабином пациентам с нерезектабельной аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC) или с сорафенибом пациентам с запущенной стадией ГЦР алисертиб проявлял умеренную терапевтическую активность114,115. В ожидании результатов испытаний с использованием алисертиба были разработаны более мощные и более специфичные низкомолекулярные ингибиторы TGF R1, которые проходят испытания в сочетании с химиотерапией или новыми методами иммунотерапии (дополнительная таблица 1). Кроме того, изоформоспецифические антитела против TGF, pan-TGF или бифункциональные антитела против PD-L1-TGF R2 проходят испытания фазы I по различным противоопухолевым показаниям116.

Нацеливание на цитокины, опосредующие ТАМ и MDSC.

Антитела или другие антагонисты, нацеленные на рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), рецептор CC-хемокинов 2 (CCR2) или CCR5, которые могут истощать ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) или иным образом устранять их иммуносупрессивную воспалительную активность, безопасны и переносимы. на этапе I испытаний117-120. Хотя антитела против CSF1R не обладали выраженной противоопухолевой активностью ни отдельно, ни в сочетании с химиотерапией117,118, антагонизм CCR2 (REF.119) и CCR5 (REF.120) приводил к объективным клиническим ответам у пациентов с запущенными стадиями PDAC или CRC, соответственно. Из-за их иммуномодулирующего потенциала эти агенты, нацеленные на ТАМ, также изучаются на предмет потенциального синергизма с ИКИ121.

CXC-хемокиновый рецептор 1 (CXCR1) и антагонист CXCR2 SX-682, который был разработан для нарушения переноса супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) в опухоли, проходят испытания в комбинации с пембролизумабом (антагонист PD). -1 антитело) в исследовании фазы I/II с участием пациентов с метастатической меланомой (NCT03161431). Кроме того, данные исследования COMBAT (NCT02826486) показывают, что антагонист CXCR4 BL-8040 истощает MDSC и увеличивает инфильтрацию опухолью CD8 плюс Т-клетки, при этом данные также указывают на то, что этот агент может взаимодействовать с пембролизумабом для улучшения противоопухолевого иммунного ответа. и эффективность химиотерапии у пациентов с PDAC122.

Натуральные противовоспалительные добавки

В дополнение к лекарствам, описанным выше, некоторые природные соединения также могут помочь контролировать воспаление и рак. В качестве антиоксидантной и противовоспалительной пищевой добавки витамин С широко изучался на предмет потенциального противоракового действия. Однако современные данные показывают, что фармакологический витамин С может усиливать цитотоксичность и терапевтическую чувствительность раковых клеток только при внутривенном введении в высоких дозах и что он оказывает противораковое действие в первую очередь за счет прооксидантной, а не антиоксидантной активности123.

Витамин D может регулировать иммунную систему хозяина, усиливая иммунные реакции, а также ослабляя вредные воспалительные реакции124. Результаты нескольких проспективных обсервационных исследований показывают, что уровни в плазме крови основной циркулирующей формы витамина D, 25-гидроксивитамина D, обратно пропорциональны риску колоректального рака и рака предстательной железы125-127. Уровни витамина D до лечения также были связаны с ВБП и ОВ у пациентов с запущенной стадией CRC или лимфомой Ходжкина, которые получали химиотерапию первой линии128,129. Однако профилактическая польза от приема витамина D остается под вопросом.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 лет соответственно), прием витамина D (2 000 МЕ в день) в среднем в течение 5,3 лет не был связан со снижением частоты инвазивного рака по сравнению с плацебо131.

Результаты мета-анализа 52 РКИ с участием 75 454 человек позволяют предположить, что добавки с витамином D могут снизить риск смерти от рака на 16 процентов 132. Тем не менее, в двойном слепом исследовании II фазы SUNSHINE с участием пациентов с CRC, добавление высоких доз (8,000 МЕ в день в течение 14 дней, затем 4,000 МЕ в день) по сравнению со стандартной дозой (400 МЕ в день) витамина D к стандартному химиотерапия не приводила к статистически значимым различиям в ВБП (хотя статистически значимые различия в ВБП наблюдались при многофакторном анализе)133. Аналогичным образом, в рандомизированном одноцентровом исследовании AMATERASU у пациентов с раком пищеварительного тракта послеоперационный прием витамина D не привел к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости или ОВ по сравнению с плацебо134. В соответствии с противовоспалительными свойствами витамина D потребление этого витамина коррелирует со сниженным риском колита, связанного с ICI135.

Назначение длинноцепочечных омега-3 жирных кислот, противовоспалительной пищевой добавки, которую часто тестируют параллельно с витамином D, неэффективно для профилактики рака136,137. Тем не менее, добавление омега-3 было связано со сниженным риском колоректальных аденом среди людей с низким уровнем таких жирных кислот в плазме на исходном уровне и среди афроамериканского населения (ОШ 0,59, 95 процентов). ДИ 0.35–1.00)137. Точно так же исследование seAFOod Polyp Prevention не достигло своей основной конечной точки (улучшенная частота выявления аденомы), но предположило, что омега--3 полиненасыщенная жирная кислота эйкозапентаеновая кислота оказывает химиопрофилактическое действие в снижении множественности рецидивов аденомы138. Следует отметить, что противоречивые результаты были получены в исследованиях других пищевых добавок, включая β-каротин, β-токоферол (витамин E), селен, витамин B12 и фолиевую кислоту, некоторые из которых даже были связаны с повышенным риском развития рака или снижением ответа на химиотерапию38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 лет не снизили заболеваемость раком желудка, но значительно снизили смертность от этого заболевания (ОР 0,66, 95-процентный ДИ 0,43–1,00)38.

Как природный алкалоид растительного происхождения с антиоксидантными и антимикробными свойствами, берберин может иметь широкий спектр терапевтических преимуществ для пациентов с пищеварительной системой или метаболическими заболеваниями. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ берберин в дозе 0,3 г два раза в день значительно снижал частоту рецидивов колоректальной аденомы и полиповидных поражений после полипэктомии (ОР 0,77, 95% ДИ { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Учитывая довольно короткую продолжительность последующего наблюдения в этом исследовании (2 года), способность берберина предотвращать возникновение запущенных колоректальных аденом или CRC еще предстоит определить.

For more information:1950477648nn@gmail.com