Борьба с воспалением с помощью антоцианов как новый терапевтический потенциал при хронических заболеваниях: обновление, часть 1

Пожалуйста, нажмитеoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Абстрактный:Хроническое воспаление слабой степени (LGCI) и окислительный стресс действуют как взаимодействующие и синергетические партнеры в патогенезе широкого спектра заболеваний. Полифенолы, в том числе антоцианы, участвуют в регуляции воспалительного процесса и активации эндогенной антиоксидантной защиты. Эффекты антоцианов на воспалительные маркеры многообещающи и могут оказывать противовоспалительное действие in vitro и in vivo. Таким образом, внедрение результатов этих исследований в клиническую практику могло бы эффективно способствовать профилактике и лечению хронических заболеваний. В настоящем описательном обзоре обобщены результаты клинических исследований за последние 5 лет в контексте противовоспалительной и антиоксидантной роли антоцианов как в норме, так и при заболеваниях. Имеются данные, указывающие на то, что добавление антоцианов в регуляцию провоспалительных маркеров среди здорового населения и населения с хроническими заболеваниями. Хотя также наблюдались несоответствия между результатом рандомизированных контрольных исследований (РКИ) и мета-анализами. Что касается влияния антоцианов на маркеры воспаления, то необходимы долгосрочные клинические испытания, позволяющие количественно оценить прогрессирование воспаления. Настоящий обзор может помочь клиницистам и другим специалистам в области здравоохранения понять важность использования антоцианов у пациентов с хроническими заболеваниями.

Ключевые слова:антоцианы; воспаление; окислительный стресс

1. Введение

Воспаление затрагивает самые разнообразные физиологические и патологические процессы. Это состояние является важным компонентом иммунного надзора и защиты хозяина. Хотя патологические аспекты многочисленных механизмов воспаления хорошо известны, их физиологические функции в основном остаются невыясненными.

пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Хроническое воспаление низкой степени (LGCI) является патологическим признаком широкого спектра хронических состояний. LGCI характеризуется повышенными концентрациями маркеров воспаления при отсутствии каких-либо явных симптомов. Однако это состояние еще не было последовательно определено или измерено. Хотя, вероятно, существует генетическая предрасположенность, многие другие триггеры могут влиять на воспалительный процесс. Некоторые экзогенные и эндогенные факторы, такие как курение, загрязнение воздуха, кварцевая пыль, повторяющиеся эпизоды острого воспаления, персистирующие инфекции, аутоиммунные заболевания,цитрусовые биофлавоноиды,выявлены избыточный вес или ожирение. Несколько триггеров включают перепроизводство активных форм кислорода (АФК) и конечных продуктов гликирования (КПГ), митохондриальную дисфункцию, нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы (РАС), гормональные изменения, кристаллы мочевой кислоты (уратов), окисленные липопротеины, гомоцистеин, висцеральное ожирение, дисбаланс микробиоты кишечника и накопление клеточного дебриса из-за дефектной аутофагии также играют значительную роль [1,2].

В последние годы было показано, что LGCI способствует развитию большинства, если не всех хронических заболеваний, типичных для возрастного снижения многих функциональных систем у пожилых людей. Это явление получило название «воспалительное старение» [13]. LGI также получил название «мета-воспаление» (воспаление метаболической ткани), которое возникает из метаболических клеток в ответ на избыток питательных веществ [4]. В целом не хватает чувствительных и специфических биомаркеров слабовыраженного хронического воспаления, которые можно было бы использовать в испытаниях на людях. У людей наиболее общепризнанными маркерами системного воспаления являются ряд циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-), интерлейкин-1 бета (ИЛ-1), интерлейкин{ {11}}(IL-6) и интерлейкин-8(IL-8). На сегодняшний день для оценки LGCI также использовались высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP), фибриноген и такие клеточные биомаркеры, как количество лейкоцитов и тромбоцитов [5-7].

Текущие исследования показывают связь между изменением воспалительного профиля и риском ряда хронических состояний, включая метаболический синдром (МС), неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет 2 типа (СД2), рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративное заболевание [4,8-12].

Цистанхе может улучшить иммунитет

Воспаление и окислительный стресс действуют как взаимодействующие и синергетические партнеры в патогенезе широкого спектра заболеваний, повышая уровни неблагоприятных факторов риска хронических заболеваний [13]. Например, неправильно направленный окислительный стресс в различных тканях потенцирует воспалительные реакции и вызывает повреждение органов-мишеней [14].КостаншОкислительный стресс возникает, когда в организме накапливается больше АФК, чем может быть устранено механизмами антиоксидантной защиты. Накопление АФК и свободных радикалов в клетке влияет на многие важные соединения, такие как липиды, белки, ДНК,цистанхе пустыниуглеводов и ферментов и может привести к повреждению клеток [15]. У здоровых людей клетки защищаются от повреждений, связанных с АФК, с помощью антиоксидантов, которые предотвращают или уравновешивают окисление даже при низких концентрациях. АФК и антиоксидантная защита от повреждения тканей свободными радикалами находятся в равновесии [16]. Сообщалось, что нарушение оксидантно-антиоксидантного статуса участвует в этиопатогенезе различных осложнений [17-19].

Диетические факторы участвуют в регулировании воспалительного состояния и активации эндогенной антиоксидантной защиты. Защитные пищевые соединения, такие как полифенолы, которые потребляются вместе с пищей человека, могут быть полезны для ослабления потенциально вредных факторов риска хронических заболеваний. Среди них антоцианы являются новыми потенциальными агентами для противодействия возникновению и прогрессированию многочисленных неинфекционных заболеваний, таких как нейродегенеративные, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания и рак. Было показано, что они стимулируют иммуномодулирующие и антиоксидантные эффекты, тем самым притупляя кооперативные и синергетические пагубные эффекты окислительного стресса и провоспалительных цитокинов, и, следовательно, могут обеспечивать защиту от хронических заболеваний [20,21]. Их противовоспалительная активность широко исследовалась многими авторами. В запросе, выполненном в базе данных ClinicalTrials.gov в мае 2021 года, ключевое слово «антоцианин» выявило 145 клинических исследований, в которых были зарегистрированы антоцианы.

2. Методология

Мы провели поиск в Medline через базу данных PubMed на предмет клинических исследований по оценке влияния антоцианов на провоспалительные цитокины и параметры окислительного стресса. Мы использовали следующий запрос:

(антоцианы[Название/Аннотация] ИЛИ пеларгонидин[Название/Аннотация] ИЛИ цианидин[Название/Аннотация] ИЛИ пеонидин[Название/Аннотация] ИЛИ дельфинидин[Название/Аннотация] ИЛИ петунидин[Название/Аннотация]ИЛИ мальвидин[Название/Аннотация] ИЛИ цианидин-3-O-глюкозид[Название/Резюме]) И (воспаление[Название/Резюме] ИЛИ воспаление[Название/Резюме] ИЛИ медиаторы воспаления[Название/Резюме] ИЛИ окислительный стресс[Название/Резюме])

Используя фильтры, мы ограничили типы статей клиническими испытаниями, метаанализами или рандомизированными контролируемыми испытаниями, а дата публикации варьировалась от 1 января 2016 года до 10 июня 2021 года. В результате мы получили 29 клинических статей для полнотекстового чтения. .

Мы не применяли никаких ограничений по времени публикации для доклинических данных.цистанхеОднако мы представили обновление самых последних статей (опубликованных в 2020 году), с которыми читатели могут быть незнакомы.

3. Антоцианы и их метаболиты

На хроническое воспаление может влиять диета, при этом неоценимую роль играют пищевые привычки. Имеются данные в поддержку конкретных диетических стратегий для модуляции LGCI. Как добавки, так и обычное потребление определенных пищевых соединений, таких как антоцианы, кажутся полезными. Антоцианы составляют подкласс флавоноидов, в котором идентифицировано более 700 структурно различных антоциановых производных 27 агликонов. Антоцианы представляют собой глюкозиды антоцианидинов (предшественников антоцианов), которые являются производными фенилпропаноидного пути. Из-за множества фенильных групп антоцианы редко встречаются в виде агликонов (антоцианидинов). Агликоновая часть антоцианов нестабильна и довольно реакционноспособна из-за электронодефицитного флавилиевого катиона и имеет более низкую растворимость, поэтому встречается почти исключительно в гликозилированной форме (в виде антоцианов). Гликозилирование помогает поддерживать гидрофильность и стабильность гидрофобных флавоноидов [22,23].

Обычные антоцианы состоят из одного из шести антоцианидиновых оснований, которые различаются по молекулярной структуре в B-кольце и сахарной части, присоединенной в третьем положении C-кольца (рис. 1). Шесть преобладающих молекул в растениях, представляющих примерно 90 процентов всех известных на сегодняшний день антоцианидинов, — это пеларгонидин, цианидин, пеонидин, дельфинидин, петунидин и мальвидин.

4. Источники пищи и рацион питания

Антоцианы отвечают за выработку в растениях пигментов от красно-оранжевых до сине-фиолетовых. Важными диетическими источниками этих веществ являются фрукты, такие как ягоды, смородина, виноград и некоторые тропические фрукты. Листовые овощи, зерновые, корнеплоды и клубнеплоды также демонстрируют очень высокие концентрации антоцианов (таблица 1).флавоноидВажно отметить, что конкретные концентрации антоцианов в растениях зависят от генетических, экологических и агрономических факторов, таких как свет, температура, влажность, внесение удобрений, стадия зрелости при сборе урожая, обработка пищевых продуктов и условия хранения, а также от конкретных морфологических особенностей растений. составная часть. Различия в содержании флавоноидов между видами растений обычно невелики [22].

Существует несколько баз данных о содержании антоцианов в пищевых продуктах, которые можно использовать для оценки суточного потребления. Наиболее часто используются базы данных Министерства сельского хозяйства США (USDA) (https://fdc.nal.usda.gov/, по состоянию на 19 июля 2021 г.) и онлайн-база данных Phenol-Explorer (https://phenol-explorereu, по состоянию на 19 июля 2021 г.). июль 2021 г.). Оба они содержат улучшенные оценки состава пищевых флавоноидов как для сырых, так и для приготовленных продуктов в зависимости от способа приготовления. Следует отметить, что базы данных USDA, как правило, составляются на основе анализа с использованием хроматографии после гидролиза (который удаляет гликозиды, присутствующие в пищевой матрице, и позволяет проводить общее количественное определение эквивалентов агликона), в то время как Phenol-Explorer собирает данные, которые в основном были измерены с использованием хроматографии. без гидролиза, при котором каждая отдельная форма флавоноида, содержащаяся в пище, определяется количественно [26]. Однако маловероятно, что эти базы данных будут репрезентативными для всех потребляемых пищевых продуктов, в основном из-за неполных данных о количестве антоцианов в пищевых продуктах. Недавнее увеличение доступности данных о составе пищи для флавоноидов позволило измерить количество потребляемого с большей точностью [27]. Однако сравнение результатов нутритивных оценок рациона человека, полученных на основе различных источников данных, может отличаться и быть неточным [28].

Антоцианы не являются незаменимыми питательными веществами, и в большинстве глобальных рекомендаций по питанию не определено суточное потребление этих веществ. Тем не менее, диетические справочники по потреблению, опубликованные Китайским обществом питания, предлагают конкретный предлагаемый уровень (SPL) 50 мг в день этих веществ [30,31]. Более того, как рекомендации по увеличению потребления красочных фруктов и овощей, так и современные схемы питания, такие как средиземноморская диета для лечения нейродегенеративной задержки (MINDs), помогают способствовать потреблению биологически активных соединений, таких как антоцианы [32,33]. Эти вещества разрешены Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в качестве пищевых добавок в Европейском Союзе как E163. Тем не менее, допустимая суточная доза (ADI) не была установлена ​​научной группой EFSA из-за недостаточности токсикологических исследований [34]. Тем не менее, Объединенный комитет экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA) установил ДСП на уровне 2,5 мг/кг массы тела в день для антоцианов [22]. Кроме того, важно отметить, что, принимая во внимание предполагаемое воздействие антоцианов на европейское население, антоцианы в качестве пищевых добавок кажутся безопасными [34].

Ежедневное потребление антоцианов с пищей оценивается примерно в 11,6 ± 1,07 мг/день в США, в то время как в Корее среднее потребление составляет около 37 мг/день [35,36]. Аналогичное потребление антоцианов было зарегистрировано в Австралии, где среднее потребление составляло около 32 мг/день. Женщины в среднем потребляли больше антоцианов в день (35,4±25,2 мг/день) по сравнению с мужчинами (28,5±21,8 мг/день) [37]. мужчин и от 18,7 до 44,1 мг/сут для женщин [38]. Основными источниками антоцианов в Европе являются фрукты, такие как виноград, яблоки, груши, ягоды (примерно 50 процентов) и вина. В Соединенных Штатах потребление ягод, виноградных лоз, винограда и бананов составляет примерно 50 процентов предполагаемого обычного потребления антоцианов [39].

5. Биодоступность

Исследования, направленные на определение уровней концентрации антоцианов в крови и моче после приема пищи, богатой антоцианами, предполагают низкую биодоступность.<1%)[40]. however,="" czank="" et="" al.="" [41]have="" shown="" the="" relative="" bioavailability="" of="" an="" isotopically="" labeled="" version="" of="" one="" of="" the="" most="" prevalent="" anthocyanins="" in="" food,="" cyanidin-3-o-glucoside,="" was="" 12.3%(13c5-labelled="" anthocyanin).="" these="" data="" and="" recent="" studies="" suggest="" that="" anthocyanin="" bioavailability="" may="" be="" higher="" than="" previously="" assumed="" if="" taking="" into="" account="" conjugated="" products,="" unmetabolized="" parent="" compounds,="" and="" metabolites="" resulting="" from="" xenobiotic="" and="" bacterial="" metabolism="" [16,40,42,43].="" moreover,="" the="" content="" of="" a="" meal="" can="" also="" influence="" anthocyanins'="" bioavailability.="" there="" is="" evidence="" that="" without="" having="" other="" meals,="" the="" accessibility="" of="" total="" anthocyanins="" was="" enhanced="" by="" 10-15%when="" red="" cabbage="" was="" co-digested="" with="" the="" carotenoid-rich="" vegetables,="" except="" for="" carrot="" [44].="" therefore,="" a="" good="" understanding="" of="" not="" only="" their="" absorption,="" distribution,="" biotransformation/metabolism,="" and="" excretion="" in="" the="" human="" body="" but="" also="" aspects="" of="" co-digestion="" is="" essential="" for="" better="" understanding="" and="" interpreting="" their="" particular="" biological="" effects="">

После процесса пищеварения метаболизм антоцианов подвергается интенсивному изменению рН, что вместе с эндогенными и микробными ферментами может привести к реакции восстановления и гидролиза и превращению антоцианов в метаболиты и продукты катаболизма [16,22,39,45]. . По литературным данным, антоцианы всасываются в кровоток, откуда транспортируются к тканям-мишеням [23]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что антоцианы и некоторые их метаболиты могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и оказывать действие на молекулярном уровне, влияя на сигнальные пути, экспрессию генов и функцию белков [46]. Кроме того, эффект изменчивости этих веществ среди людей зависит, прежде всего, от пищевой матрицы и обработки, а затем на уровни ферментов влияют генетические факторы и диета, возраст, пол и, наконец, функциональность микробиоты [16,47].

6. Антоцианы и их антиоксидантная и противовоспалительная активность.

Антоцианы и их метаболиты, содержащиеся в пищевых продуктах, обладают многими биохимическими свойствами, но наиболее изученным является их антиоксидантный эффект [48-50]. Эти вещества могут быть опосредованы ингибированием как активности, так и выработки различных важных провоспалительных веществ и ферментов, таких как TNF-, оксид азота (NO), индуцибельная синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназа -2(COX -2) и липоксигеназы (LOX). Они также известны тем, что повышают выработку глутамат-цистеинлигазы (GCL) и субъединицы модификатора глутамат-цистеинлигазы (GCLM) и, следовательно, уровней восстановленного глутатиона (GSH), инактивированных клеток микроглии [51,52]. Предполагается, что из природных веществ важную роль в подавлении воспаления играют антоцианы, в том числе за счет ингибирования активации ядерного фактора каппа-В-клеток (NF-kB), который, в свою очередь, отвечает за контроль транскрипции ДНК, продукция цитокинов и выживаемость клеток [53,54]. Например, цианидин-3-глюкозид, основной антоцианин черного риса (Oryza sativa L.), ингибировал ядерную транслокацию передачи сигналов NF-kB p50 и p65 в модели 5-индуцированного фторурацилом орального мукозита у крыс и в культуре оральных кератиноцитов [55]. Другой исследователь показал, что мальвидин-3-глюкозид, обнаруженный в голубике кроличьего глаза (Vaccinium ashei), также подавляет ФНО в эндотелиальных клетках пупочной вены человека, ингибируя ядерную транслокацию p65 NF-kB[56]. Лечение цианидин-3-O-софорозидом и цианидин-3-O-самбубиозидом из черного арахиса улучшало окислительное повреждение, вызванное УФ-облучением, за счет действия ядерного фактора, 2-родственного эритроидному фактору 2 (Nrf2) посредством взаимодействие с сигнальным путем NF-kB в клетках кератиноцитов человека (клетки HaCaT) и коже мышей [57]. Это открытие предполагает, что антоцианы из кожицы черного арахиса могут регулировать окислительный стресс и подавление клеточного апоптоза и могут использоваться в качестве потенциального защитного средства от повреждения кожи, вызванного УФ-В.

Эти вещества обладают способностью действовать как антиоксиданты, и они могут опосредовать антиоксидантные эффекты, главным образом, за счет поглощения свободных радикалов или хелатирования ионов металлов. Механизмы антиоксидантного действия включают (1) их способность снижать высвобождение образования АФК за счет ингибирования ферментов или хелатирования микроэлементов, участвующих в образовании свободных радикалов, (2) удаление АФК и (3) активацию или защиту антиоксидантной защиты. 58,59]. Хелатирование металлов, по-видимому, имеет решающее значение для предотвращения образования радикалов. Некоторые из этих флавоноидов способны ингибировать ферменты, участвующие в образовании АФК, например, микросомальную монооксигеназу, глутатион-S-трансферазу, митохондриальную сукциноксидазу и дигидроникотинамидадениндинуклеотидную (НАДН)оксидазу [60]. Антиоксидантное действие антоцианов также может быть результатом активации не только антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, глутатионпероксидаза и гемоксигеназа-1(HO-1), обладающих способностью удалять радикалы, но также и путем подавления простагландин E2 (PGE2), который нарушает передачу сигналов Т-клеточного рецептора [61]. Противовоспалительную активность антоцианов оценивали как in vitro, так и in vivo (табл. 2).

Антоцианы могут играть ключевую роль в профилактике и лечении ряда патологий, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, диабет и дегенеративные заболевания, вызванные стойким окислительным стрессом. Было показано, что эти вещества проявляют омолаживающее действие на нервные стволовые клетки (МНК) мышей, где обработка антоцианами из Ribes meyeri улучшала фенотип клеточного старения, снижая уровни АФК и связанную со старением экспрессию гена P16ink4a, увеличивая фазу синтеза ДНК, и удлиненные теломеры. Истощение стволовых клеток является важным признаком старения, где основными причинами старения являются укорочение теломер, повышенный уровень АФК, активация маркера старения P16ink4a и остановка клеточного цикла. Лечение антоцианами может оказывать омолаживающее действие на мНСК, способствуя образованию нейронов и увеличивая пролиферацию мНСК и нейрогенез [62].

Хорошо известно, что предотвращение хронического воспаления может отсрочить или предотвратить развитие диабета [63]. Окислительный стресс, по-видимому, играет ключевую роль в патогенезе дисфункции β-клеток, нарушении толерантности к глюкозе и развитии резистентности к инсулину при СД2. Гипергликемия может повышать восприимчивость организма к перекисному окислению липидов, что в конечном итоге способствует увеличению заболеваемости атеросклерозом, основным осложнением СД2 [64,65]. Следовательно, защитные эффекты антоцианов против развития как сахарного диабета 1 типа, так и СД2 могут быть опосредованы противовоспалительным действием в различных типах клеток [66,67]. Антидиабетическое действие антоканинов, экстрагированных из пурпурной кукурузы, исследовали в двухслойной культуре клеток с клетками Caco-2, INS-1E-клетками поджелудочной железы и клетками гепатоцитов HepG2 [68]. Пурпурная кукуруза богата цианидином, пеонидином и пеларгонидином, где они находятся в виде гликозидов. Экстракт чистого антоциана (100 мкМ) усиливает секрецию инсулина и поглощение глюкозы печенью за счет активации рецептора свободных жирных кислот -1 (FFAR1) и глюкокиназы (GK) соответственно и потенциально улучшает сопутствующие заболевания СД2 |68]. Недавно сообщалось, что антоциан цианидин-3-глюкозид (C3G) регулирует углеводный обмен, маркеры воспаления и кишечную микробиоту в модели животных с резистентностью к инсулину, индуцированной диетой с высоким содержанием жиров и сахарозой (HFHS) [69]. ]. Добавление C3G (7,2 мг/кг/день в рацион) ослабляло гипергликемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и резистентность к инсулину, в то время как концентрации провоспалительных маркеров, таких как хемотаксический белок моноцитов-1 (MCP{{37} }) и ингибитора активатора плазминогена-1(PAI-1) также были снижены. Кроме того, C3G увеличил соотношение бактерий типа Bacteroidetes/Firmicutes и обилие бактерий семейства Muribaculaceae в кишечнике за счет снижения количества генов микробов кишечника, участвующих в воспалении, и усиления генов микробов кишечника, участвующих в метаболических процессах у мышей, получавших диету HFHS [69]. ].

Антоцианы также оказывают благотворное влияние на эндотелиальную дисфункцию, вызванную гипергликемией [70]. Эндотелий микрососудов, по-видимому, является основной мишенью гипергликемического повреждения. Эндотелиальные клетки пассивно поглощают глюкозу инсулинонезависимым образом и не могут снижать скорость транспорта глюкозы при повышении концентрации глюкозы, что приводит к внутриклеточной гипергликемии, которая существенно влияет на биологию эндотелиальных клеток [71]. Действительно, повреждение микрососудов является ключевым ранним событием в развитии многих диабетических осложнений. Кроме того, это может привести к усилению воспалительной реакции и, возможно, к экспрессии различных провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, интерлейкин-1 (ИЛ{ {8}} ) и TNF-[71]. Экстракт вишни, богатый антоцианами, снижает выработку АФК, индуцированную гипергликемией, в эндотелиальных клетках пупочной вены человека, тем самым облегчая окислительный стресс [70]. Ключевые молекулы воспалительных процессов, вызванных гипергликемией, такие как TNF-, IL-6, IL-8 и IL-1, были снижены. Кроме того, сообщалось, что исследуемый экстракт увеличивает экспрессию NOS и снижает экспрессию различных генов, ответственных за вазоконстрикцию. Следовательно, антоцианы играют решающую роль в качестве иммуномодулирующих, антиоксидантных и мощных сосудорасширяющих средств.

Антиоксидантная активность антоцианов и их гликозидов широко исследована. Результаты исследований in vivo и in vitro показывают, что эти вещества могут оказывать противовоспалительное действие in vivo. Доклинические исследования также показали, что добавки с антоцианами обладают противораковой, противовоспалительной и ангиогенной активностью [72-77].

Эта статья взята из Molecules 2021, 26, 4380. https://doi.org/10.3390/molecules26144380