Ориентация на митохондрии с помощью вторичных метаболитов растений: многообещающая стратегия в борьбе с болезнью Паркинсона

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Абстрактный

болезнь Паркинсонаболезнь(PD) является одним из наиболее распространенных и изнурительныхнейродегенеративныйусловиях и в настоящее время находится на подъеме. За патогенезом БП стоят несколько нерегулируемых путей; однако критические цели остаются неясными. Соответственно, существует острая необходимость в выявлении ключевых путей нарушения регуляции при БП. В преобладающих сообщениях подчеркивалась важность митохондриальных и перекрестных медиаторов в неврологических расстройствах, генетических изменениях и связанных с ними осложнениях БП. Множественные патофизиологические механизмы БП, а также низкая эффективность и побочные эффекты традиционной нейропротекторной терапии обусловливают необходимость поиска новых альтернативных препаратов. В последнее время большое внимание уделяется использованию вторичных метаболитов растений (например, флавоноидов/фенольных соединений, алкалоидов и терпеноидов) для модуляции проявлений, связанных с болезнью Паркинсона, путем нацеливания на митохондрии. В этой линии вторичные метаболиты растений показали многообещающий потенциал для одновременной модуляции митохондриального апоптоза и активных форм кислорода. Этот обзор был направлен на рассмотрение митохондрий и множественных нарушений регуляции путей при БП вторичными метаболитами растительного происхождения.

Ключевые слова:нейродегенеративныйболезнь;болезнь Паркинсонаболезнь; вторичные метаболиты; фитохимикаты; митохондрии; сигнальный путь

cistanche bienfaits

1. Введение

Люди всегда страдали от различных неврологических осложнений [1,2].нейродегенеративныйзаболевания сильно влияют на центральную и периферическую нервную систему и приводят к утрате как физических, так и психических функций [3,4]. За нейродегенерацией стоят несколько механизмов, включая воспаление нейронов, окислительный стресс, апоптоз, аутофагию, которые вызывают гибель клеток [1,3,5].

Учитывая участие множественных нерегулируемых путей в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, выявление критических сигнальных путей при таких расстройствах, по-видимому, прокладывает путь для разработки альтернативных методов лечения. Соответственно, митохондриально-ассоциированные расстройства, а также взаимосвязанный окислительный стресс и активные формы кислорода (АФК), по-видимому, являются общими медиаторами, участвующими в нейродегенерации [1,5]. В этом направлении воздействие на связанные с митохондриями сигнальные пути может открыть новые пути в борьбе сболезнь Паркинсонаболезнь(PD), ишемическое повреждение головного мозга (IBI), повреждение спинного мозга (SCI), болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Гентингтона (HD), рассеянный склероз (MS) и боковое амиотрофическое заболевание (ALS) [6-8].

Саджад Фахри 1†, Садаф Абдиан 2†, Сейеде Назанин Зарнешан 2, Эсра Кюпели Акколь 3, Мохаммад Хосейн Фарзаи 1* и Эдуардо Собарсо-Санчес 4,5*

1 Научно-исследовательский центр фармацевтических наук, Институт здоровья, Керманшахский университет медицинских наук, Керманшах 6734667149, Иран;

2 Студенческий исследовательский комитет Керманшахского университета медицинских наук, Керманшах 6734667149, Иран; abdian.ph@gmail.com (ЮА);

3 Кафедра фармакогнозии, фармацевтический факультет, Университет Гази, 06330 Анкара, Турция;

4 Кафедра органической химии, фармацевтический факультет, Университет Сантьяго-де-Компостела, 15782 Сантьяго-де-Компостела, Испания

5 Instituto de Investigacion y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Центральный университет Чили, Сантьяго 8330507, Чили

Митохондрии являются жизненно важными компонентами эукариотических клеток и отвечают за производство клеточной энергии [7,8], особенно для более активных клеток в организме [9]. Митохондрии обеспечивают эту энергию посредством механизмов окислительного фосфорилирования ассоциированными комплексами [10]. Помимо задачи производства энергии, митохондрии также участвуют в процессах, связанных с выживанием/гибелью клеток, а также в поддержании баланса ионов и клеточных металлов [5]. Эти разнообразные функции в митохондриях выполняются составными элементами в нормальных условиях клеточного равновесия [8]. При дисфункции нейронов нарушается вышеупомянутый клеточный баланс и нарушается функция митохондрий в нейрональных клетках [8,11]. В такой ситуации повреждения нейронов митохондрии сталкиваются с нарушением регуляции продукции АФК и чувствительностью к окислительному стрессу, что приводит к повреждению клеток [12,13]. Функциональные и морфологические изменения митохондрий и нарушения в их ферментах приводят к повреждению нерва и последующим нейродегенеративным заболеваниям [8]. Соответственно, митохондриальная дисфункция является одной из причин нейродегенеративных заболеваний [5,8,12].

Цистанхеимеетнейропротекторныйпоследствия

При нейродегенеративных заболеваниях митохондрии играют решающую роль в обеспечении энергией и стабильности нервных клеток, чтобы предотвратить разрушение дофаминергических нейронов при БП. Кроме того, неоспорима и роль митохондриальных токсинов. Например, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP) блокировал активность комплекса I в митохондриях, повышал выход АФК и увеличивал высвобождение апоптогенных белков, что в конечном итоге вызывает гибель клеток [14,15]. Кроме того, митохондрии имеют тесную взаимосвязь с несколькими нарушенными путями при БП.

Таким образом, одновременное нацеливание на митохондрии и близко взаимодействующие медиаторы может проложить путь к борьбе с болезнью Паркинсона. Определенного лекарства от болезни Паркинсона и других НЗД не существует, но используются различные стратегии для контроля сопутствующих симптомов путем воздействия на нерегулируемые механизмы [16]. Учитывая более высокий уровень побочных эффектов и более низкую эффективность синтетической терапии в борьбе с нейронными осложнениями, натуральные продукты привлекли внимание к новым альтернативным методам лечения [17–19]. Следовательно, вторичные метаболиты растительного происхождения имеют большое значение для модулирования митохондриальных нарушений и взаимосвязанных воспалительных/окислительных путей при нервных расстройствах [8,19]. Эти вторичные метаболиты одновременно ослабляют митохондриальную функцию с помощью нескольких механизмов, включая ингибирование митохондриальных комплексов и путей, связанных с АФК, подавление путей апоптоза и предотвращение образования агрегатов с неправильной укладкой -синуклеина [20,21].

В предыдущем исследовании рассматривалась роль флавоноидов в нацеливании митохондрий на цитозащиту [22]. Участие фосфоинозитид 3-киназ (PI3K)/протеинкиназы B (Akt) и ядерного фактора, -2-родственного эритроидному фактору 2 (Nrf2), также подчеркивается в модуляции митохондриальной активности при БП [23,24]. Однако для модуляции митохондриальной активности было введено несколько потенциальных альтернативных методов лечения. Это первый обзор воздействия вторичных метаболитов растений на митохондриальные пути и модулирования патологических состояний при БП.

2. Митохондрии при БП

БП является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний со специфическими симптомами, включая тремор покоя, ригидность и брадикинезию [8,25]. Ожидается, что за счет увеличения среднего возраста людей число больных увеличится [11,26]. Средний возраст пациентов, у которых развивается БП, составляет более 50 лет, но, учитывая влияние различных экологических и генетических факторов, БП может возникать в более молодом возрасте с различной симптоматикой [26]. Симптомы включают нарушение брадикинезии, непроизвольные движения, скованность и проблемы, связанные с психическими расстройствами [3,26]. Хотя в патогенезе нейродегенерации участвуют многочисленные молекулярные механизмы, основными действующими лицами являются разрушение синапсов дофамина и митохондриальная дисфункция [8]. Фундаментальная нейропатология БП характеризуется постепенным истощением дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (SNc), а также наличием телец Леви (LB) и нейритов Леви (LN) [26]. Эти белки произошли от -синуклеина, пресинаптического белка в нейрональных клетках, и разрушения дофаминергических нейронов [25], участвующих в семейной и интермиттирующей БП. Для выполнения своей функции нейроны должны поставлять энергию, обеспечиваемую митохондриями [8,27]. Кроме того, митохондрии также играют жизненно важную роль в поддержании стабильности нервных клеток. Так, при нарушении митохондриально-ассоциированных механизмов нервные клетки сталкиваются с повреждением, с последующим возникновением нейродегенеративных заболеваний, особенно БП [8,12].

В частности, при БП нарушение регуляции митохондриальной электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) и комплексов I, II, III, IV, V приводит к изменению клеточной энергии, увеличивает окислительный стресс, вызывает мутации в митохондриальном геноме, вызывает деформации ДНК и изменяет гены, участвующие в БП [28]. Что касается роли митохондриальных комплексов, пять ферментативных подмножеств участвуют в производстве энергии системой окислительного фосфорилирования в митохондриях посредством миграции электронов. Комплексы называются комплекс I (убихиноноксидоредуктаза или НАДН-дегидрогеназа), комплекс II (сукцинатдегидрогеназа), комплекс III (цитохром-с-оксидоредуктаза или цитохром bc1), комплекс IV (цитохром-с-оксидаза) и комплекс V (АТФ-синтаза) [25]. ]. Митохондрии имеют три ферментных комплекса, которые продуцируют разное количество АФК [12]. Комплекс I, или NADH-CoQ-редуктаза, является одним из наиболее важных первичных продуцентов АФК в митохондриях. Изменения в структуре этого комплекса и окислительных медиаторов участвуют в развитии БП [29]. Блокаторы митохондриальных ЭТЦ комплекса I вызывают БП у людей и животных, а нокауты паркина или DJ-1, связанные с наследственной БП, демонстрируют нарушение митохондриальной активности [30]. Ингибиторы, нарушающие функцию комплекса I, такие как ротенон и МРТР, приводят к БП. MPTP заметно снижал дофамин и его метаболиты, которые включают 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC) и гомованилиновую кислоту (HVA) в стриатуме [15]. Создание MPTP при БП вызвано митохондриальными аномалиями. Он включает в себя последовательность событий, таких как деполяризация внутренней митохондриальной мембраны (IMM), нарушение окислительного фосфорилирования, повышенный выход АФК, набухание матрикса митохондрий, развертывание крист IMM, потеря Ca2 плюс гомеостаз и высвобождение апоптогенных белков через внешнюю митохондриальную мембрану. ОММ), что в конечном итоге приводит к гибели клеток [14]. Комплекс III, как и комплекс I, является источником АФК в митохондриях [12,13]. В этой линии связанные с БП токсины MPTP, ротенон, пиридабен, трихлорэтилен и фенпироксимат препятствуют нормальному функционированию ферментов/комплексов митохондрий, вызывая повреждение нейрональных клеток [25]. В процессе производства митохондриальной энергии также вырабатываются АФК, влияющие на нормальную функцию нейрональных клеток [25].

бодибилдинг

Кроме того, мутация в геномах митохондрий и нервных клеток является еще одним связанным механизмом нарушения. Соответственно, мутации 12SrRNA и G11778A в митохондриальной ДНК с последующими изменениями в генах, вовлеченных в БП в нервных клетках, таких как PINK1 (PTEN-индуцированная киназа 1), PARK2 (паркин), DJ-1 и LRRKS (богатая лейцином повторная киназа) приводят к продукции АФК. Этот процесс обусловлен дисбалансом между митохондриями и АФК, а также потерей клеточной защиты от окислительного стресса, аутофагией митохондрий и повышением уровня -синуклеина [8,25].

Среди других механизмов аномалии деления и слияния митохондрий играют важную роль при БП. В то время как митохондриальная дисфункция хорошо известна при БП, роли митохондриального деления, Drp1 и дисбаланса слияния остаются неизвестными. Нерегулярные митохондриальные взаимодействия с белком Drp1 (белок деления, участвующий в фрагментации митохондрий) ответственны за деление митохондрий, а связанные с ним нерегулируемые белки участвуют в БП [8].

С другой стороны, усиленное производство Drp1 предотвращает мышечную дисфункцию. Кроме того, мутации PINK1 связаны с наследственной болезнью Паркинсона. Деление митохондрий стимулировалось путем PINK1/parkin, и ассоциированные мутанты нарушали регуляцию митохондриальной и тканевой стабильности за счет уменьшения деления митохондрий. Мутации в белках синуклеина, паркина, PINK1 и DJ1 коррелируют с нейронально-митохондриальной дисфункцией при БП [8]. В клетках SH-SY5Y нокдаун баланса PINK1 вызывал нарушения митохондриальной активности и аутофагии, которые были отменены при повторном введении устойчивой к РНК-интерференции (RNAi) плазмиды для PINK1. Кроме того, митохондриальные морфологические изменения вызываются мутациями PINK1 и промоторами митохондриального слияния, митофузином 2 (Opa1) и слиянием 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 и PARK7 — другие генетически связанные факторы, играющие решающую роль в БП. Миссенс-мутации A30P, E46K и A53T в -synuclein усиливают способность белка -synuclein конструировать -листы, которые объединяются и образуют LB. Несколько экземпляров этого мутантного гена были обнаружены в различных наследственных случаях БП [26]. Кроме того, к другим факторам, предрасполагающим человека к БП, относятся токсины и дефицит железа в пище [26].

Nrf2 является важным модулятором генов детоксикации, которые помогают организму противостоять окислительному стрессу [15]. Удивительно, но новые исследования показывают, что выработка полоподобной киназы 2 (PLK2) способствует передаче сигналов антиоксиданта путем фосфорилирования киназы гликогенсинтазы 3 (GSK-3), усиливая ядерный перенос Nrf2, тем самым активируя элементы антиоксидантного ответа (ARE). . Этот PLK2 может играть существенную роль в модуляции митохондриальной функции [15].

Леводопа является одним из основных препаратов, используемых при болезни Паркинсона, который обеспечивает поставку дофамина в качестве его метаболического предшественника [31]. В дополнение к леводопе и другим традиционным методам лечения также возросло внимание к натуральным продуктам и вторичным метаболитам [19, 25, 31]. Обычные методы лечения БП основаны на механизме нарушения, снабжения и накопления дофамина в нейронах [31]. В последние годы вторичные метаболиты растений являются критически важными альтернативными методами лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно при болезни Паркинсона.

3. Вторичные метаболиты растений и митохондрии

Как упоминалось ранее, вторичные метаболиты растений обладают различными свойствами в отношении контроля и лечения различных неврологических заболеваний [19]. Использование вторичных метаболитов может влиять на механизмы, модулирующие дисфункцию нервных клеток [13]. С механистической точки зрения эти метаболиты продемонстрировали различные антиоксидантные, противовоспалительные и антиапоптотические эффекты, взаимосвязанные с митохондриальными событиями в контроле и предотвращении нейродегенеративных заболеваний [26]. Существует также значительная связь между потреблением этих метаболитов и улучшением нейродегенеративных заболеваний за счет воздействия на митохондрии [21].

На усилия по защите митохондрий и предотвращению риска апоптоза и окислительного стресса влияют пути фитохимических веществ, связанные с АФК [18,32] (рис. 1). Вторичные метаболиты растений также оказывают антиоксидантное и модулирующее действие на митохондриальный комплекс/ферменты нервных клеток, стимулируя биосинтез митохондрий через сиртуин1 (SIRT1), гамма-коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1-альфа (PGC-1) , транскрипционный фактор А, митохондриальный (TFAM) и Nrf1-пути, блокирующие деление митохондрий [33] и поддерживающие стабильность ее мембраны [32].

4. Модуляция PD фитохимическими веществами посредством нацеливания на митохондрии

Вторичные метаболиты показали многообещающие эффекты при нейродегенеративных заболеваниях, особенно при БП, путем нацеливания на митохондрии [19,25,34]. БП представляет собой сложное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся митохондриальной дисфункцией, окислительным стрессом и нейровоспалением. В этой линии показано влияние полифенолов, терпенов/терпеноидов и алкалоидов на митохондрии при БП с помощью различных механизмов.

4.1. Влияние полифенолов на митохондрии при БП

Полифенолы являются ключевыми вторичными метаболитами в модуляции митохондрий при БП. Эти вторичные метаболиты имеют структуру, основанную на фенильных кольцах, включая четыре основные категории флавоноидов, лигнаны, стильбены и фенольные кислоты [6,13,25]. Флавоноиды, в свою очередь, имеют семь субъединиц, которые включают флавонол, флавон, флаванон, флаванонол, флаванол, антоцианин и изофлавон [13,35]. Полифенолы предотвращают образование неправильно свернутой агрегации -синуклеина, а также смягчают окислительный стресс, апоптотические и воспалительные процессы, вызванные нарушением работы митохондрий [21].

Байкалеин является ведущим активным флавоновым элементом корня шлемника байкальского и уменьшает митохондриальную дисфункцию в экспериментах in vivo и in vitro, вызванную 6-гидроксидофамином (6-OHDA) [36,37]. В изолированной митохондрии головного мозга лечение байкалеином уменьшало индуцированное ротеноном образование АФК, дефицит АТФ и набухание митохондрий. Примечательно, что байкалеин усиливал дыхательную активность митохондрий в изолированных митохондриях. Эти данные свидетельствуют о том, что байкалеин является подходящим антиоксидантом с митохондриальной направленностью и профилактическими свойствами против нейротоксичности, вызванной ротеноном [38].

Пуэрарин, изофлавон, полученный из Pueraria thomsonii, продемонстрировал терапевтическое действие на митохондрии за счет снижения токсичности 1-метил-4-фенилпиридиния (MPP плюс) - индуцированной in vitro модели БП [36]. В клетках PC12 и первичных нейронах среднего мозга крысы пуэрарин снижал опосредованную оксидом азота (NO) нейротоксичность при болезни Паркинсона за счет активации митохондриального фермента аргиназы -2 для селективной регуляции митохондриальной дисфункции [39]. Кроме того, установлено, что нарушение убиквитин-протеасомной системы в нейроне усугубляет болезнь Паркинсона. Пуэрарин также предотвращал апоптоз в клетках SH-SY5Y, индуцированных MPP plus, за счет увеличения выживаемости клеток, усиления морфологических изменений и снижения скорости апоптоза путем модулирования убиквитин-протеасомной системы [40]. В другом исследовании флавоноиды показали терапевтический потенциал комплекса ферментов митохондрий I (например, лютеолин, физетин, робинет, мирицетин, рамнетин и байкалеин) и III (например, гиспидулин и эупафолин) [13]. Кроме того, флавоноиды защищали от истощения дофамина и инициации АФК при БП [25].

Полифенольные вещества, такие как кверцетин и ресвератрол в красном вине, также показали терапевтический потенциал в отношении митохондрий, ингибируя апоптоз [13,20]. Лечение ресвератролом также восстанавливало индуцированный ротеноном потенциал митохондриальной мембраны, изменяло митохондриальную динамику и удлиняло фрагментированные митохондрии в клетках SH-SY5Y [41]. Кверцетин также играет важную роль в стимулировании митохондриального биогенеза [42]. В клетках SH-SY5Y, подвергшихся воздействию MPP plus или липополисахаридов (LPS), предварительная обработка кверцетином существенно уменьшала повреждения митохондрий. Тирозингидроксилаза и белки, контролирующие митохондрии, активировались кверцетином [43]. Как описано ранее, БП вызывается нарушением митохондриальной функции и плохой митофагией. В клетках PC12, обработанных 6-OHDA, введение кверцетина усиливало контроль качества митохондрий, уменьшало окислительный стресс и повышало уровни маркеров митофагии. Кроме того, у крыс с болезнью Паркинсона кверцетин облегчал индуцированное 6-OHDA прогрессирование двигательных нарушений, подобных болезни Паркинсона, уменьшал гибель нейронов и уменьшал митохондриальную дисфункцию [44]. Дальнейшие исследования показали, что анализ кверцетина, как предполагалось, восстанавливал митохондриальные аномалии ETC и активировал их. Эта активность является основой нейропротекции, проявляющейся при паркинсонизме, вызванном митохондриальным нейротоксином [45]. Гиперозид, кверцетин 3-о-галактозид, представляет собой флавоноловый гликозид, который снижает митохондриальную апоптотическую передачу сигналов в клетках PC12 в эксперименте in vitro [46].

Силибинин, флавонолигнаны, экстрагированные из Silybum marianum, продемонстрировал модулирующую роль в митохондриальных мембранных потенциалах (ММП) в эксперименте in vivo на модели БП, индуцированной МФТР у мышей [47]. Нейропротекторный механизм силибинина включает снижение митохондриального повреждения и усиление системы окислительной защиты. Дофаминергическая защита нервов достигается за счет стимуляции митофагии, устраняющей пагубные последствия повреждения митохондрий. Эти данные означают, что силибинин может быть дополнительно изучен в качестве варианта лечения БП [48]. В другом исследовании силибинин значительно уменьшал двигательные нарушения и дофаминергическую дегенерацию нейронов, вызванную MPTP. Полученные данные свидетельствуют о том, что силибинин обладает такими преимуществами в моделях БП, индуцированных MPTP, которые достигаются за счет повышения стабильности потенциала митохондриальной мембраны [49]. Другой член семейства лигнанов, схизандрин, снижал уровни АФК, уменьшал воздействие Ca2 plus и восстанавливал проницаемость митохондриальных мембран [25].

Нарингенин, флаванон, проявлял регулирующий эффект в нейронах и облегчал функцию митохондрий. Этот эффект проявлялся за счет увеличения ММП и снижения АФК за счет воздействия на путь Nrf2/ARE в эксперименте in vitro на нейронах головного мозга крыс Sprague Dawley [50]. Кроме того, нарингенин ингибировал связанную с митохондриями биоэнергетику и окислительно-восстановительные дисфункции, вызванные метилглиоксалем в клетках нейробластомы SH-SY5Y человека, посредством путей Nrf2/GSH [51]. Было показано, что нарингин, гликозилированный нарингенин, защищает от болезни Паркинсона на животных моделях. В полосатом теле и компактной части черной субстанции (SNpc) крыс нарингин снижал индуцированную ротеноном дофаминергическую токсичность. Субклеточный нарингин уменьшал индуцированное ротеноном снижение митохондриальной функции, стабильности и биоэнергетики в SNpc животных посредством Nrf{9}}опосредованного пути [52].

Изоликвиритигенин представляет собой халконовый флавоноид, полученный из Glycyrrhizae uralensis. Предварительная обработка изоликвиритигенином полностью ингибировала продукцию АФК, а также диссипацию ММП и присутствие цитохрома с в цитоплазме [53]. Индукторы пути Nrf2/ARE, такие как изоликвиритигенин из солодки, продемонстрировали потенциальное сохранение митохондриальной функции в моделях окислительного стресса и нейродегенеративных заболеваний, а также обеспечили уникальную стратегию профилактики и лечения связанных со старением нейродегенеративных расстройств, особенно БП [23]. .

Фенольные кислоты, подмножество фенолов, включая эллаговую кислоту и феруловую кислоту, воздействовали на митохондрии и тем самым защищали их от путей, связанных с АФК [32]. Протокатеховый альдегид — еще одна фенольная кислота, полученная из корня Salvia miltiorrhiza, которая оказывает защитное действие на митохондрии, блокируя выработку АФК и сохраняя активность комплекса I в инкубированных с MPP плюс клетках SH-SY5Y, оцененную в эксперименте in vitro [15]. . В этой линии другая фенольная кислота, кофейная кислота, полученная из чая, вина, кофе и др., блокировала продукцию АФК и нормализовала активность митохондрий в 6-OHDA-индуцированной SH-SY5Y клеточной модели БП. [54]. В модели болезни Паркинсона на животных MPTP фенетиловый эфир кофейной кислоты уменьшал дофаминергическую нейродегенерацию и потерю дофамина. Кроме того, он снижал нейротоксичность, индуцированную MPP plus, in vitro и эффективно предотвращал индуцированный MPP plus митохондриальный цитохром с и апоптоз. В результате кофейная кислота может помочь отсрочить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона [55].

Основными антиоксидантами, содержащимися в оливковом масле первого отжима, являются фенольные продукты, и с точки зрения количества класс секоридоидов является наиболее распространенным в оливковом масле [6]. Олеуропеин и лигстрозид являются двумя основными секоиридоидами, содержащимися в оливковом масле, и могут образовываться против гидрокситирозола и тирозола. Олеуропеин снижал скорость супероксид-аниона в митохондриях [56]. В растворенных клетках головного мозга мышей гидрокситирозол предотвращал деполяризацию потенциала митохондриальной мембраны и снижал функции митохондриальных комплексов I, II и IV. Тирозол проявлял защитную функцию против MPP plus в дофаминергических нейронах [6]. В соответствии с этим полифенолы зеленого и черного чая обладают невероятно сильным антиоксидантным действием по удалению радикалов на фрагменты мембран митохондрий в головном мозге [18]. Полифенолы чая могут сохранять дофаминовые нейроны, резко подавляя повреждение, связанное с DA, ингибируя окисление DA, конъюгируя с хинонами DA, удаляя АФК и модулируя пути антиоксидантной передачи сигналов Nrf{6}}Keap1 и PGC-1 [57]. ]. В соответствии с модуляцией Nrf2 пиноцембрин, флавоноид в прополисе, обеспечивает митохондриальную и клеточную безопасность, подавляя ERK1/2 и аттенуацию Nrf2 [58].

Куркумин, полифенол, полученный из Curcuma longa, защищал митохондриальную функцию при БП, блокируя активность MPP plus и продукцию АФК в экспериментах in vivo и in vitro [36,42,59] и предотвращая повреждение митохондриальной мембраны при БП [18,19]. ,34]. Ориентируясь на точный механизм, ванилин, фенольный альдегид, снижал индуцированную ротеноном продукцию АФК и митохондриальную дисфункцию в клетках SH-SY5Y [54]. Как и другое фенольное соединение, лютеолин, полученный из зрелых семян Perilla frutescens, также играл превентивную роль в продукции АФК и поддерживал активность митохондрий на нормальном уровне [46,60]. Другое фенольное соединение, галлат эпигаллокатехина (EGCG), тип катехина, получаемого из зеленого чая, ингибирует митохондриальную дисфункцию посредством стимуляции пути AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) [61].

Гесперидин, флавоноидный гликозид, часто встречающийся в цитрусовых, продемонстрировал защитное действие на митохондрии, модулируя митохондриальные комплексы I, IV и V в эксперименте на мышах in vivo [62]. Химические структуры флавоноидов/фенольных соединений представлены на рисунке 2.

Таким образом, в нескольких исследованиях утверждалось, что флавоноиды и фенольные соединения могут быть полезны для профилактики/лечения болезни Паркинсона путем воздействия на митохондрии и родственные медиаторы апоптоза/окисления, включая MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} Отношение }/Bax, PI3K/Akt, ядерный фактор Каппа-B (NF-κB), PGC-1 и активность комплексов I, II и IV.

4.2. Алкалоиды и митохондрии при БП

Алкалоиды представляют собой первичные фитохимические соединения с атомами азота, обычно в составе циклической системы или в комбинации. Этот класс фитохимических веществ влияет на социальную жизнь, экономический статус и медицинские аспекты жизни человека при различных заболеваниях, особенно БП [63,64]. Никотин — природный алкалоид, содержащийся в корнях и листьях Nicotiana tabacum. Он также преимущественно присутствует в небольших количествах в различных видах семейства пасленовых, таких как картофель, помидоры, баклажаны и перец чили. Никотин ингибирует ЭТЦ от НАДН до комплекса I, блокирует действие НАДН-убихинонредуктазы, что приводит к измеримому снижению потребления кислорода митохондриями. Подавляя комплекс I, никотин приводил к меньшему истощению электронов и, как следствие, к меньшему образованию АФК [65]. В другом исследовании никотин вмешивался в митохондриальный путь апоптоза и защищал нейроны от апоптоза, вызванного окислительным стрессом [32]. Согласно Xie et al., никотин был связан с более низкой вероятностью развития болезни Паркинсона. Никотин подавлял MPP plus и индуцированное кальцием высокоамплитудное набухание митохондрий, а также высвобождение цитохрома с из интактных митохондрий в клетках SH-SY5Y. Их результаты показывают, что никотин проявлял нейропротекторное действие, независимое от рецепторов, во время болезни Паркинсона путем ослабления MPP plus , индуцированных кальцием митохондрий и цитохрома с [66]. В другом отчете показано, что никотин опосредовал митохондриальную динамику и влиял на митохондриальную принадлежность микротрубочек, значительно усиливал кластеризацию рецепторов IP3 и модулировал связь митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом, а также усиливал митохондриальный биогенез в культивируемых нейронах гиппокампа [67]. Никотин также продемонстрировал влияние на митохондрии в малых дозах in vivo и in vitro, поддерживая митохондриальную функцию в ЦНС крыс [68]. Согласно этим выводам, никотин ингибирует H2O2-индуцированный апоптоз астроцитов митохондриальным путем, стимулируя 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (7-nAChR), а астроциты, которые связаны с иммунологическими реакциями, связаны с болезнью Паркинсона. Кроме того, учитывая способность 7-nAChR экспрессироваться в астроцитах, это может быть потенциальным терапевтическим подходом к нейродегенеративным заболеваниям [69].

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) представляет собой встречающийся в природе алкалоид, содержащийся в растениях кофе, чая и какао [70]. Кофеин может блокировать выработку АФК и повышать активность митохондрий. Он также увеличивает образование митохондрий, стимулируя Nrf2-keap1 и PGC-1, участвующие в митохондриальном биогенезе, а также обладая взаимосвязанными антиоксидантными и противовоспалительными механизмами. Кроме того, кофеин восстанавливает гены транскрипции, участвующие в различных действиях, таких как гибель клеток, контроль клеточного цикла, окислительный стресс и экспрессия генов, связанных с функцией митохондрий [70].

Берберин представляет собой изохинолиновый алкалоид, обнаруженный в различных лекарственных растениях, особенно в растениях, принадлежащих к роду Berberis [71]. На животных моделях болезни Паркинсона было показано, что берберин обладает нейропротекторными свойствами. С этой целью исследователи исследовали субклеточную локализацию и проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) берберина в клеточной модели БП и модели БП у рыбок данио с использованием флуоресцентно меченного производного берберина [72,73]. В их исследовании производное берберина продемонстрировало свое анти-PD действие, легко проходя через ГЭБ. Он также быстро и точно накапливался в митохондриях клеток PC12, согласно анализу субклеточной локализации. Кроме того, он защищает от гибели клеток, вызванной 6-OHDA, смягчает вызванное MPTP поведение, подобное БП, и увеличивает потерю дофаминергических нейронов в мозге рыбок данио, пораженных БП [72].

Эмбелин — натуральный растительный продукт, обнаруженный в плодах Lysimachia punctata (Primulaceae) и Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. Полученные данные демонстрируют, что дофаминергические клетки N27 начинают сохраняться в результате MPP плюс индуцированного окислительного стресса и апоптоза. Клетки, обработанные эмбелином, имели более высокие уровни pAMPK, SIRT1 и PGC1, что указывает на улучшение митохондриального биогенеза. Кроме того, эмбелин обеспечивает защиту in vivo от вызванного MPTP снижения уровня дофамина в полосатом теле и пути митохондриального биогенеза [75].

Изоринхофиллин представляет собой значительный тетрациклический оксиндольный алкалоид, обнаруженный в китайском растительном лекарственном средстве Uncaria rhynchophylla, который поколениями использовался в Восточной Азии для облегчения неврологических расстройств [76]. Исследование показало, что изоринхофиллин существенно снижал MPP plus-индуцированную апоптотическую гибель клеток в клетках PC12 и значительно уменьшал MPP plus-индуцированную стрессовую реакцию эндоплазматического ретикулума, оба из которых вовлечены в дофаминергическую гибель нейронов при БП [77]. В другом исследовании было показано, что уникальный алкалоид леонин, полученный из Herba Leonuri (традиционной китайской медицины), оказывает защитное действие на митохондрии при БП и блокирует окислительный стресс [78].

Вышеупомянутые исследования предполагали возможное применение алкалоидов для нацеливания на митохондрии с целью профилактики и лечения БП. Соответственно, алкалоиды модулируют несколько сигнальных посредников, включая ROS, Nrf2-keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChR и SIRT1.

4.3. Терпены и митохондрии при БП

Терпены представляют собой класс вторичных метаболитов растений, обладающих нейропротекторным действием путем регуляции митохондриально-ассоциированных путей. Терпены/терпеноиды состоят из изопреновых звеньев или модифицированных структур. В зависимости от числа изопреновых звеньев в структуре их молекулы терпены/терпеноиды классифицируются на монотерпены, сесквитерпены, дитерпены, тритерпены и тетратерпены [79].

Каротиноиды широко распространены в фотосинтетических пигментах растений, и их молекулярный состав представляет собой тетратерпены (полимер 8-изопрена). Ликопин, природный каротиноид, улучшал структурную способность митохондриальной мембраны и соотношение АТФ, ингибируя Bax, и связанное с этим снижение уровней Bcl-2 обеспечивали защиту от воспаления и окислительного стресса в нейронных клетках [32]. В другом исследовании лечение ликопином уменьшало митохондриальную деполяризацию и высвобождение цитохрома с в нейронах, что свидетельствует о сохранении целостности митохондриальной мембраны [80]. Кроме того, ликопин снижал митохондриальную генерацию АФК, индуцированную MPP plus, а также митохондриальные морфологические изменения. В их исследовании ликопин подавлял MPP plus-индуцируемое открытие пор перехода митохондриальной проницаемости (MPT). Превентивные преимущества ликопина в отношении цитотоксичности, индуцированной MPP plus, могут быть связаны с его участием в усилении митохондриальной активности. Эти результаты означают, что ликопин может быть полезным терапевтическим подходом к БП [81].

Каур и др. также сообщили, что ликопин ингибирует высвобождение цитохрома с из митохондрий. Полученные данные подтверждают терапевтический потенциал добавок ликопина при БП, индуцированной ротеноном, которые показали положительный эффект при нейродегенеративных заболеваниях путем модуляции окислительного стресса [82]. Астаксантин, каротиноид кето-структуры в микроводорослях Haematococcus Pluvialis, предотвращал нарушение работы митохондрий и модулировал выработку АФК в экспериментах in vivo и in vitro [83]. Эфир астаксантина, ацилированный докозагексаеновой кислотой, существенно ингибировал прогрессирование болезни Паркинсона на модели мышей, индуцированной MPTP. Он показал потенциальную роль в регуляции гибели дофаминергических нейронов в головном мозге посредством митохондриально-опосредованного пути, а также путей JNK и p38MAPK [84].

В клетках SH-SY5Y пентациклический тритерпеноид, называемый азиатиковой кислотой, защищает от повреждения клеток и нарушения работы митохондрий, вызванных H2O2 или ротеноном. Индуцированное ротеноном увеличение потенциалзависимого анионного канала и дисперсии потенциала митохондриальной мембраны блокировалось азиатиковой кислотой. Кроме того, для стабильности митохондриальной мембраны азиатиковая кислота снижала продукцию Bax и повышала уровень Bcl-xL [85]. В клеточной модели, индуцированной ротеноном, азиатская кислота спасала митохондрии от окислительного повреждения и апоптоза. Азиатовая кислота также увеличивала ММР в модели изолированных митохондрий, сохраняя целостность мембран и генерацию АТФ. Полученные данные показывают, что митохондрии необходимы при БП, а азиатская кислота является многообещающим вариантом для профилактики и лечения БП [86].

Андрографолид, дитерпеноидный лактон, продемонстрировал защитный эффект на митохондрии, блокируя выработку АФК и модулируя митохондриальную дисфункцию, уравновешивая уровень АТФ в моделях как in vivo, так и in vitro. Андрографолид также усиливал делецию деполяризованных митохондрий посредством паркин-зависимого пути [87]. У мышей, подвергшихся воздействию MPTP, лечение андрографолидом облегчало поведенческие нарушения и уменьшало потерю дофаминергических нейронов, а также индуцированную ротеноном гибель клеток in vitro. Во время БП андрографолид предотвращал чрезмерное деление митохондрий и повреждение нейронов [88].

Карнозиновая кислота, дитерпен в розмарине, стимулировала слитый белок митохондрий, митофузины 1 и 2 (MFN1 и MFN2) и атрофию зрительного нерва 1 (OPA1). Он также блокировал белок деления, связанный с динамином, белок 1 (DRP1). Кроме того, паркин активировал путь IKK/NF-κB и увеличивал продукцию белка OPA1 карнозиновой кислотой [89]. В этой связи карнозиновая кислота уменьшала негативное влияние паракватной модели БП на митохондриальную активность, уменьшая при этом образование АФК/активных форм азота (РЧА). Следовательно, карнозиновая кислота стимулировала Nrf2 в клетках SH-SY5Y, модулируя путь PI3K/Akt, что приводило к повышению уровня антиоксидантных ферментов [90]. ММП была нарушена, белок потенциал-зависимого анионного канала 1 (VDAC1) был блокирован, а цитозольный цитохром с был повышен в клетках SH-SY5Y после обработки 6-OHDA; однако карнозиновая кислота предотвращала такие эффекты. Стимулируя PINK1/паркин-опосредованную митофагию, карнозиновая кислота, по-видимому, снижает нейротоксичность 6-OHDA [91]. В результате карнозиновая кислота может рассматриваться как нейропротекторный препарат для лечения БП через митохондриально-ассоциированные пути.

Было показано, что босвеллиевые кислоты, группа пентациклических тритерпенов из рода Boswellia, уменьшают индуцированную ротеноном митохондриальную дисфункцию путем ингибирования интерлейкина (IL) -6/преобразователя сигнала и активатора транскрипции -3 (STAT3 )/NF-κB сигнальные пути [92]. Кислота Тормента представляет собой тритерпен, обнаруженный в лекарственных растениях, включая шиповник морщинистый и лапчатку китайскую, которые значительно подавляют внутриклеточную агрегацию АФК и соотношение Bax/Bcl-2, индуцированное MPP plus в клетках SH-SY5Y. Этот эффект в первую очередь проявлялся за счет стимуляции сигнального пути PI3K/Akt/GSK-3. Их результаты показывают, что кислота Торментс может быть возможным претендентом на дополнительные доклинические исследования в отношении профилактики и лечения БП [93].

Каталпол, иридоидный глюкозид, извлеченный из корня Rehmannia glutinosa Libosch, уменьшал митохондриальную дисфункцию за счет снижения выработки АТФ и повышения уровня MPP plus. Это также уменьшило поступление кальция в нейрональные клетки, накопление АФК и пор MPT ​​[94,95].

Среди других терпеноидов гинсенозиды-Rg1, тритерпеноид, играющий ведущую роль в эффективности женьшеня, может оказывать профилактическое действие на окислительный стресс против митохондриальной дисфункции в эксперименте in vivo [96,97]. Женьшень, корень видов Panax (Araliaceae), представляет собой традиционное китайское лекарственное средство на травах, а также распространенное и широко используемое натуральное лекарство в наше время. Гинзенозиды являются основными фармакологически активными компонентами женьшеня, и они связаны с большинством действий женьшеня [98]. Было показано, что гинзенозиды-Rg1 (G-Rg1) обладают терапевтическими преимуществами с более низкой токсичностью in vitro и in vivo. Он также помогает при различных неврологических расстройствах, особенно при прогрессирующих нейродегенеративных заболеваниях, таких как БП [99]. Такие эффекты гинзенозидов-Rg1 включают усиление противовоспалительной, антиоксидантной и антиапоптотической роли. Он также продемонстрировал способность подавлять эксайтотоксичность и избыточный приток Са2+ в нейроны, поддерживать концентрацию АТФ в клетках и защищать структурную целостность нейронов. Избыток перекиси водорода и других АФК, образующихся при высоких концентрациях железа, может привести к нарушению работы митохондрий и усилению метаболизма дофамина. Гинзенозиды-Rg1 (G-Rg1) снижали количество окрашивающих железо клеток в ЧС мышей, получавших МФТР [96]. Также было обнаружено, что гинзенозид Rb1 (при 10 мкМ) значительно улучшал выживаемость клеток по сравнению с контрольной группой за счет восстановления ММР и уменьшения избыточного притока Са2 в митохондрии, что приводило к увеличению энергии, вырабатываемой митохондриями в первично культивируемых дофаминергических нейронах мыши. Кроме того, было обнаружено, что гинзенозид Re восстанавливает и компенсирует определенный дефицит митохондриального комплекса IV в клеточных линиях с нулевым дофаминергическим потенциалом PINK1- за счет повышения уровня экспрессии шаперонов LRPPRC, Hsp90 и Hsp60 посредством восстановления оптимальной передачи сигналов NO. Нотогинсенозид R2 (NGR2), нотогинсенозид, выделенный из P. notoginseng, уменьшал митохондриальную гибель в клетках SH-SY5Y посредством путей MEK1/2–ERK1/2 и подавлял 6-OHDA-индуцированный окислительный стресс. Водный экстракт корня P. ginseng также ингибировал гибель клеток в клетках SH-SY5Y, обработанных MPP плюс, за счет снижения избыточного синтеза АФК и ингибирования митохондриально-зависимого пути апоптоза, о чем свидетельствует снижение соотношения Bax/Bcl-2, цитохрома. высвобождение с и активность каспаз-3 [100]. Химические структуры алкалоидов/терпеноидов представлены на рисунке 3.

В целом, терпены/терпеноиды продемонстрировали благоприятные эффекты против PD, воздействуя на митохондрии, тем самым подавляя активность комплекса I–III, PINK1/паркин, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} и IL-6/STAT3/NF-κB. В таблице 1 показано модулирующее действие вторичных метаболитов растений на митохондрии и взаимосвязанные медиаторы в отношении профилактики/лечения БП.

5. Выводы

Митохондрии являются многообещающими мишенями в борьбе с некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, особенно с болезнью Паркинсона. Поскольку комплексы/ферменты митохондрий и взаимосвязанные окислительные/апоптотические медиаторы играют решающую роль в БП, предоставление многоцелевой терапии против этого заболевания может открыть новые пути к поиску многообещающих методов лечения. Вторичные метаболиты растений являются многоцелевыми агентами в борьбе с нейродегенерацией, обладающими противовоспалительным, антиапоптотическим и антиоксидантным действием. Потенциал фитохимических веществ в одновременном нацеливании на митохондрии и взаимосвязанные медиаторы может проложить путь в лечении БП. В этой линии активность комплексов IV, MIMP. PINK1/паркин, ROS. Соотношение NO Bc-2/Bax, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs и SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl и STAT3/NF-kB модулируются фитохимическими веществами, проходящими через митохондрии, для лечения/предотвращения БП (рис. 4).

Несмотря на свою эффективность, фитохимические вещества имеют низкую биодоступность, нестабильность/растворимость/селективность, быстрый метаболизм и клиренс, что ограничивает их концентрацию в плазме и терапевтическое применение при БП. Таким образом, исследование соответствующих систем доставки (например, наночастицы, мицеллы, липосомы и твердые липидные наночастицы) для фитохимических веществ может снять ограничения в их применении для борьбы с болезнью Паркинсона за счет увеличения клеточного поглощения, биодоступности, эффективности и специфичности нейропротекторных растительных веществ. производные вторичных метаболитов [79].

Рисунок 4. Фитохимические препараты используют несколько механизмов для лечения БП, проходящей через митохондрии. Несмотря на свою эффективность, фитохимические вещества имеют низкую биодоступность, нестабильность/растворимость/селективность, быстрый метаболизм и клиренс, что ограничивает их концентрацию в плазме и терапевтическое применение при БП. Таким образом, исследование подходящих систем доставки (например, наночастицы, мицеллы, липосомы и твердые липидные наночастицы) для фитохимических веществ может снять ограничения в их применении для борьбы с болезнью Паркинсона за счет увеличения клеточного поглощения, биодоступности, эффективности и специфичности нейропротекторных растительных препаратов. вторичные метаболиты [79]. Настоящее исследование подчеркивает потенциал фенольных соединений, алкалоидов, терпеноидов и различных фитохимических веществ в борьбе с болезнью Паркинсона, проходящей через митохондриально-ассоциированные пути. Будущие отчеты должны включать дополнительные доклинические исследования, чтобы выявить критическое воздействие на митохондрии при БП, за которыми следуют хорошо контролируемые клинические испытания для оценки фитохимических веществ как эффективных средств лечения. Кроме того, большое значение имело бы выявление прямой роли митохондрий и связанных с ними полезных эффектов вторичных метаболитов растений в доклинических и клинических проявлениях БП. Такие отчеты еще больше подчеркнут потенциал фитохимических веществ в профилактике, управлении и лечении БП.