Нацеливание на белок S100B как суррогатный биомаркер и его роль в различных неврологических расстройствах. Часть 1

Абстрактный:

Неврологические расстройства (ND) представляют собой осложнения, связанные с центральной нервной системой (ЦНС), возникающие в результате усиленного окислительного стресса, митохондриальной недостаточности и сверхэкспрессии белков, таких как S100B.

С старением населения проблемы здоровья пожилых людей становятся все более актуальными. Среди них митохондриальная недостаточность является одной из проблем со здоровьем, которая очень беспокоит пожилых людей. Митохондриальная недостаточность влияет не только на физические функции, но и может повредить память.

Митохондрии представляют собой органическое вещество в клетках, и их функция заключается в преобразовании энергии пищи в химическую энергию, пригодную для жизнедеятельности клеток. Митохондриальная недостаточность приводит к недостатку энергии и легко приводит к ухудшению физических функций, таких как двигательные способности, иммунитет и память.

Однако следует отметить, что митохондриальная недостаточность не обязательно вредит памяти. Только когда степень повреждения митохондрий будет более серьезной, это отразится на памяти? Различные типы памяти будут затронуты в разной степени. Например, в большей степени пострадают пространственная и ситуационная память.

Однако даже перед лицом негативного влияния митохондриальной недостаточности на память не следует унывать. Поскольку современные медицинские технологии в определенной степени развились, они могут эффективно помочь нам справиться с проблемой митохондриальной недостаточности. Например, правильная диета и физические упражнения могут смягчить последствия митохондриальной недостаточности; Электростимуляция и медикаментозная терапия также являются эффективными методами лечения.

Поэтому нам следует сохранять позитивный настрой, вести здоровый образ жизни, оставаться здоровыми, а также эффективно предотвращать и решать проблемы со здоровьем, вызванные митохондриальной недостаточностью, чтобы поддерживать хорошую память и качество жизни. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку он также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Узнайте способы улучшить свою память».

S100B представляет собой белок спираль-петля-спираль с кальций-связывающим доменом, связанным с различными неврологическими расстройствами посредством активации пути MAPK и повышенной экспрессией NF-kB, что приводит к выживанию клеток, пролиферации и активации генов.

Белок S100B играет решающую роль при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, шизофрении и эпилепсии, поскольку высокая экспрессия этого белка напрямую поражает астроциты и способствует нейровоспалению. В стрессовых условиях S100B оказывает токсическое действие, опосредованное через рецепторы связывания конечных продуктов гликирования (AGE).

S100B также опосредует нейропротекцию, минимизирует микроглиоз и снижает экспрессию фактора некроза опухоли (TNF-альфа), но эти механизмы зависят от концентрации. Повышенный уровень S100B полезен для оценки высвобождения маркеров воспаления, оксида азота и зависимой от эксайтотоксичности гибели нейронов.

В настоящем обзоре суммирована роль S100B при различных неврологических расстройствах и возможные терапевтические меры по снижению распространенности неврологических расстройств.

Ключевые слова: S100B, неврологические нарушения, астроциты, воспалительные цитокины, микроглиоз, фактор некроза опухоли.

1. ВВЕДЕНИЕ

Нейродегенеративные расстройства характеризуются избирательной дисфункцией и постепенной потерей популяций нейронов, связанных с патологически измененным белком, который преимущественно откладывается в головном и спинном мозге [1].

Отложение внеклеточных и внутриклеточных белков-фибрилл, окислительный стресс и дисфункция митохондрий являются ключевыми патологическими особенностями многих различных неврологических заболеваний.

На окислительный стресс указывает избыточное производство активных форм кислорода (АФК), которые могут вызывать мутации митохондриальной ДНК, разрушать дыхательную цепь, изменять проницаемость мембраны и влиять на гомеостаз кальция и системы защиты митохондрий [2].

В нормальных физиологических условиях 1–5% О2 превращается в АФК, поэтому большинство оценок позволяют предположить, что большая часть внутриклеточных АФК вырабатывается из митохондрий.

Митохондриальные супероксид-радикалы образуются преимущественно в электрон-транспортной цепи (ЭТЦ), а именно в комплексах I и II. Комплекс III является основным местом продукции АФК в нормальных метаболических условиях, благодаря чему свободный радикал может атаковать непосредственно дыхательную цепь митохондрий [3]. Когда свободные радикалы атакуют митохондриальную ДНК, они могут усиливать окислительный стресс, снижая экспрессию критических белков, важных для транспорта электронов; это приводит к порочному кругу АФК и нарушению регуляции органов, что в конечном итоге запускает апоптоз [4].

Кроме того, ETC особенно подвержен повреждениям, опосредованным NO и ONOO. Окисление и нитрование белка в ЦЭТ приводят к изменению функции многих метаболических ферментов [5]. Хроническое воздействие АФК может привести к окислительному повреждению митохондрий и различных клеточных белков, нуклеиновых кислот и липидов, а острое воздействие АФК может инактивировать комплексы I, II и III, что приводит к прекращению производства энергии митохондриями, что приводит к гибели нейронов [6]. ].

Оксид азота (NO) является ключевым вторичным клеточным транспортером, который в наномолярной концентрации ингибирует активность фермента цитохромоксидазы (комплекса IV), ухудшает митохондриальный метаболизм и способствует образованию свободных радикалов.

NO реагирует с этими отрицательно заряженными анионными частицами с образованием пероксинитрита, который является более вредным цитотоксическим агентом, чем NO, и медиатором повреждения сосудистой ткани и причиной гибели нейронов. В последние десятилетия эти свободно заряженные частицы были тесно связаны с неврологическими расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера (БА) [7].

Около 90%-95% общего производства аденозинтрифосфата (АТФ) аэробными клетками нуждается в кислороде. Синтез АТФ через дыхательную цепь митохондрий является результатом транспорта электронов через ЭТС, сопряженного с окислительным фосфорилированием мелатонина, митохондрий и клеточной биоэнергетики [8].

Образующиеся ионы супероксида нейтрализуются внутримитохондриальными окислительно-восстановительными системами, которые противостоят окислительному повреждению и улучшают выработку АТФ. Поврежденные митохондрии, старение и нейродегенеративные заболевания не способны удовлетворить необходимую потребность в энергии и в конечном итоге вызывают гибель нейрональных клеток.

Большое количество NO, которое высвобождается из глиальных клеток посредством экспрессии iNOS после их стимуляции, является нейротоксичным, поскольку вызывает окислительный стресс, эксайтотоксичность и митохондриальную дисфункцию [9].

В одном из опубликованных исследований, когда митохондрии головного мозга старых крыс сравнивали с митохондриями молодых крыс, было обнаружено значительное эндогенное снижение антиоксидантов и активности супероксиддисмутазы из-за чрезмерного окислительного повреждения белков и липидов и снижения активности митохондриальных комплексов I, IV и V. .

NO является многоцелевым ингибитором окислительного фосфорилирования митохондрий и в большей степени ингибирует комплексы I и II [10]. Белок S100B принадлежит к мутагенному семейству, состоящему из 25 членов (например, кальмодулин/парвальбумин/тропонин C), и получил свое название из-за его растворимости в 100% насыщенный раствор сульфата аммония с нейтральным pH.

Первым членом этого семейства была нефракционированная смесь двух белков S100A1 и S100B [11-13]. Структурно белок S100B состоит из двух кальций-связывающих белков альфа-спираль-петля-спираль, участвующих в формировании цитоскелета и клеточной пролиферации [14].

Другие члены белка S100B, такие как S100A1 и S100A8, помогают контролировать многоклеточные функции, такие как межклеточное взаимодействие, рост клеток и сокращение сердечной мышцы, посредством каскада высвобождения кальция, индуцированного кальцием (CICR) [15]. Внутриклеточная передача сигналов этих белков инициируется внеклеточными стимулами посредством взаимодействия с различными клеточными белками, известными как белки-мишени [16].

Персистентный рецептор активации конечного продукта гликирования (RAGE) с помощью S100B при микромолярной концентрации продуцирует кислородные радикалы в больших количествах, что приводит к митохондриальной дисфункции и апоптозу. Более того, сообщалось, что эта концентрация повышает регуляцию iNOS, вызывая высвобождение NO и NO-зависимую гибель нейронов и глии, способствуя глутамат-опосредованной гибели нейронов, повышению регуляции экспрессии ЦОГ-II в микроглии, увеличению продукции АФК в нейронах и аресту клеточный цикл [17].

У крыс iNOS стимулируется S100B преимущественно в корковых астроцитах по пути передачи сигнала, включающему активацию транскрипционного фактора NF-kB. Активация NF-kB была подтверждена транслокацией субъединицы NF-kB p65 и стимуляцией транскрипционной активности NF-kB [18]. Кроме того, окислительный стресс вследствие продукции АФК вызывает мутации митохондриальной ДНК, дисфункцию дыхательной системы митохондрий, изменение проницаемости мембран, а также влияет на баланс кальция и защитную систему митохондрий.

Все упомянутые изменения приводят к развитию нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, БП и БАС [5]. Ученые сообщили, что белок S100B контролирует активацию глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), полимеризацию тубулина и репарацию ДНК [19]. .

GFAP представляет собой характерный белок промежуточных филаментов (IF) в астроцитах, которые представляют собой тип макроглиальных клеток в ЦНС, которые контролируют гомеостаз мозга в здоровом и болезненном состоянии. Предполагается, что астроциты представляют собой реактивный фенотип при острой травме ЦНС, ишемии и нейродегенеративных заболеваниях. Эти астроциты активируют защиту клеток, которая индуцирует хемотаксис и высвобождение провоспалительных цитокинов посредством передачи сигналов NF-k и p38MAPK [20].

Брандт и др. в 2017 году продемонстрировали, что дисфункция микротрубочек связана с некоторыми дегенеративными событиями, такими как синаптические нарушения, связанные с потерей дендритных шипиков, упрощение дендритов, связанное со степенью стабильности микротрубочек и гибелью клеток, что обеспечивает полезную мишень для предотвращения некоторых процессов дегенерации при AD [21] ].

Тау-белок, ассоциированный с микротрубочками, играет важную роль в стабилизации сборки микротрубочек и клеточной морфологии. При БА гиперфосфорилированные тау-белки агрегируются в парные спиральные нити и накапливаются в нейронах с образованием нейрофибриллярных клубков. Любой дисбаланс в регуляции белка S100B, киназ и протеинфосфатаз является непосредственной причиной гиперфосфорилирования тау [22]. Таким образом, ингибитор белка S100B или его подавление могут быть полезны для предотвращения таупатии при БА.

Высвобождение белка S100B в организме контролируется метаболическим стрессом, таким как гипоксия или недостаток глюкозы, на стадии развития астроцитов. Высвобождение стимулируется в ответ на внешние раздражители, такие как 5HT, глутамат, провоспалительные цитокины (IL-1 бета и TNF-альфа), -амилоидные пептиды, лизофосфатидная кислота, природные растительные антиоксиданты (эпикатехин и ресвератрол), а также за счет увеличения концентрация кальция [23].

При БП увеличение экспрессии каспазы-3 и активация iNOS приводят к гибели дофаминергических клеток и образованию апоптотических телец [24, 25]. Аналогичным образом, оксид азота, высвобождаемый S100B, заставляет астроциты подвергаться апоптотической гибели клеток [26].

Во время заболевания S100B, альфа-бета, AGE и лиганды RAGE, такие как TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 и S100A12, начинают накапливаться в нейрональных клетках, более преобладая в дофаминергических клетках.

Секреция S100B и хроническая активация RAGE, связанная с нейропатологическими маркерами, такими как активация ROS микроглии, образование NFT, дегенерация нейритов и апоптоз нейронов, приводят к когнитивным нарушениям [27].

При шизофрении S100B после высвобождения из глиальных клеток, NK-клеток и CD8+-лимфоцитов повышает уровень цитокинов и является предполагаемым маркером дисфункции глиальных клеток. Кроме того, S100B также проявляет свойства, подобные садипокину, и может стать несбалансированным при шизофрении из-за нарушения передачи сигналов инсулина, который также высвобождает свободные жирные кислоты из жировой ткани [28].

На экспрессию S100B влияет старение. В доступной литературе исследователь обнаружил возрастные изменения экспрессии S100 у разных видов.

Некоторые авторы предполагают увеличение экспрессии S100 в коре головного мозга и гиппокампе за счет активации астроцитов с возрастом [29]. Посмертное исследование показало, что количество S100B-положительных клеток и тканей, состоящих из мРНК S100B и белка S100B, увеличивается с возрастом. В случае сверхэкспрессии S100 белок усиливает продукцию провоспалительных цитокинов, что оказывает пагубное влияние и способствует апоптозу нейронов и глиальных клеток [30].

Кроме того, гиппокамп особенно уязвим к старению, что может способствовать расстройству пространственного обучения, тогда как другие области мозга, такие как ПАГ, могут функционировать должным образом. Эти неврологические расстройства, возможно, индуцируются Са2+-зависимыми процессами, влияющими на долговременную депрессию (ДЛД) и долговременную потенциацию (ДП) [31].

У пациентов с АД в височной доле наблюдалось наличие высокореактивных астроцитов, окружающих нейритные бляшки. Этот белок также имел повышенную реактивность у пациентов с синдромом Дауна[32]. В коре и гиппокампе головного мозга наблюдались возрастные и половые изменения экспрессии S100.

Исследования показали, что у крыс-самок в начале фазы покоя регулярного процесса наблюдалась максимальная экспрессия S100, а у крыс-самцов - в начале фазы двигательной активности [33].

У пожилых крыс повышенная экспрессия белка по сравнению с молодыми крысами. Более того, значительные различия в S100 наблюдались в пределах различий в области мозга у крыс. В некоторых сообщениях было обнаружено, что у мышей SAMP повышен уровень S100B в гиппокампе и коре головного мозга по сравнению с контрольными мышами [34]. Вывод доступных данных объясняет, что на экспрессию S100B влияет старение.

Помимо S100B, другими кальций-связывающими белками (CaBP) семейства EF-hand являются парвальбумин, кальретинин и кальбиндин, функции которых в нейронах неизвестны. Но эти белки представляют большой интерес в нейроанатомии и невропатологии, поскольку было показано, что иммуноцитохимия парвальбумина, кальретинина и кальбиндина помогает охарактеризовать химически и морфологически субпопуляции нейронов нервной системы [35].

В различных отчетах объясняется, что CaBP участвуют в многочисленных действиях, включая передачу сигналов клетками, поглощение и транспортировку кальция, подвижность клеток и внутриклеточное принятие. Недавние эксперименты показали, что внутриклеточные CaBP являются важным методом исследования типологии нейронов в центральной и периферической нервной системе [36].

Эти белки содержат различные домены EF-hand, в которых парвальбумин содержит 3 домена, а кальретинин и кальбиндин содержат по 6 доменов, связывающих 3, 5 и 4 иона кальция соответственно [37].

Все три из этих CaBP обладают сильной способностью связывать кальций, хотя их кинетика, по-видимому, различается, например, сообщается о медленной кинетике связывания в условиях парвальбумина. Сообщается, что различные субпопуляции нейронов экспрессируют эти CaBP.

В основном иммунореактивные клетки этих белков представляют собой гладкие непирамидные интернейроны и участвуют в различных многогранных корковых цепях, которые могут различаться в зависимости от области коры, вида или слоя, в котором они расположены [38]. В неокортикальных интернейронах тормозной нейромедиатор ГАМК локализован вместе с этими тремя CaBP наряду с синтазой оксида азота и нейропептидами [39].

Среди ГАМКергических интернейронов есть парвальбумин, экспрессируемый корзинчатыми клетками гиппокампа и коры, клетками Пуркинье мозжечка, кальбиндин, экспрессируемый клетками Пуркинье мозжечка, субпопуляцией гиппокампа [35, 40] и внешними пирамидными нейронами CA1 [41], а также кортикальными популяциями. Текалретинин первоначально был обнаружен в сетчатке, интернейронах коры [42], а также в гиппокампе наряду с гранулярными клетками мозжечка [33].

Было замечено, что нейроны, экспрессирующие специфические CaBP, могут быть более восприимчивы к нейродегенерации. Влияние экспрессии CaBP на восприимчивость нейронов, как правило, сильно зависит от заболевания или экспериментальной модели заболевания, где важную роль могут играть тяжесть повреждения головного мозга, а также специфический путь повышения кальция [35, 43].

Существует также множество других факторов, участвующих в оценке чувствительности различных нейронов к дегенерации, в том числе их контурная связь, сеть трофической поддержки, относительные синаптические входы к экстрасинаптическим NMDA-рецепторам, а также их энергетические потребности [40].

Высокая экспрессия CaBP связана с высокой скоростью притока кальция и внутриклеточного высвобождения. Эти же самые нейроны также могут подвергаться наибольшему риску дегенерации из-за потребления высокой энергии.

Более того, понимание факторов, регулирующих экспрессию CaBP, и того, как нейроны регулируют ее в патофизиологических условиях, может позволить разработать нейропротекторные стратегии [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com