Дофаминовая система: взаимосвязь между почками и мозгом Ⅲ

Модификации DA мозга на моделях животных

снижение почечной фильтрации при ХБПприводит кнакопление растворенных веществкоторые обычно выделяются в кровь: уремические токсины. Последнее может быть связано сневрологические проявления[124]. В 2012 году Европейской рабочей группой по уремическим токсинам (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/) было идентифицировано 146 растворенных веществ, задерживающих уремию, которые были классифицированы на небольшие водорастворимые соединения, соединения, связанные с белками, и промежуточные молекулы. (пептиды) у пациентов с ХБП.

Доступно несколько животных моделей ХБП для изучения уремических токсинов и эффектов на мозг. Некоторые из них прошли испытания накогнитивные способностиисистема ДА. Здесь мы кратко обсудим данные из следующихмодели ЦБП: (i) нефрэктомия 5/6, (ii) диета, богатая аденином, (iii) ДОКА-сольгипертоники животные, (iv) инъекция доксорубицина, (v)животные, страдающие диабетом,(vi) Модели животных BBS. Кроме того, (vii) мы вскоре обсудим влияние уремических токсинов, введенных на животных моделях, на нейроны DA.

НОВАЯ ФОРМУЛА ТРАВЯНОЙ ЦИСТАНШИ – НАТУРАЛЬНЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХБП

1.Нефрэктомия почкимало влияет на норадреналин, DA или серотонин в мозге [125]. Однако синаптосомы головного мозга животных, перенесших нефрэктомию почки, показали более низкую Vmax тирозингидроксилазы (TH), стадии фермента, лимитирующей скорость синтеза DA [126]. Кроме того, у животных после нефрэктомии наблюдается изменение активности мозга (индексируемое экспрессией cFOS) в ЧС, где присутствуют DA-нейроны [127]. В отличие от этого, у нефрэктомированных мышей наблюдалось значительное увеличение норадреналина и DA в мозге [128].

2. Диета, богатая аденином, модель ХБП, не изменяла окрашивание ТГ в среднем мозге и полосатом теле [129].

3. У крыс с ДОКА-солью и почечной гипертензией наблюдалось незначительное снижение активности ТГ и DA-бета-гидроксилазы в головном мозге [130].

4. Однократное введение доксорубицина (модель ХБП) вызывало угнетение активности ДА-системы, особенно в гиппокампе, с возможными нарушениями когнитивных функций [131].

5. На животных моделях преддиабета, таких как трансгенные мыши PED/PEA и мыши Prep1 KO, развивается форма паркинсоноподобного синдрома [102, 103] и модификации дофаминергической подсистемы, то есть обонятельной системы [106], поскольку происходит при обонятельном дефиците, наблюдаемом как при БП [107, 108], так и при ХБП [109].

6. Мутация BBS приводит к когнитивным нарушениям при заболевании почек и изменению трафика DA-рецепторов [121–123].

7. Гомоцистеин, важный уремический токсин [132], также является одним из продуктов деградации DA [133]. В полосатых астроцитарных отростках взрослых крыс рецепторы аденозина (А2А) и DA (D2) могут взаимодействовать с образованием комплекса A2A-D2, модулирующего высвобождение глутамата. Действительно, было показано, что помимо ингибирования активации А2А гомоцистеин плазмы может также ингибировать действие DA-D2-рецепторов [134]. Индоксилсульфат (IS), другой уремический токсин [135], также накапливается в мозге, пересекая ГЭБ из-за изменения переносчика органических анионов 3 [136]. ИИ способствует нарушению гомеостаза ЦНС и повреждению нейронов посредством механизмов, усиливающих воспаление и окислительный стресс в глиальных клетках [137]. У крыс, получавших ИС, наблюдались изменения моноаминергической системы и когнитивные нарушения [129, 138]. Хроническое воздействие ИИ приводило к изменению концентрации ДА с ухудшением двигательной активности и пространственной памяти за счет повышения чувствительности к стрессу [138].

ХБП и DA головного мозга: роль кальция и микроэлементов

ХБП сопровождается заболеваниями головного мозга, вовлекающими нейроны DA. Действительно, пациенты с ХБП имеют повышенный риск развития БП (характеризующегося потерей мезэнцефалических DA-нейронов) [139]. Более того, дефицит DA ответственен за когнитивные нарушения [140]. Однако связь между ХБП и ДА-нейронами неясна и может быть следствием накопления нескольких электролитов, микроэлементов и молекул при ХБП.

Действительно, ХБП сопровождается рядом осложнений. Среди них распространены дефицит витамина D и гиперпаратиреоз с последующим изменением метаболизма кальция и фосфора. Кроме того, у пациентов с ХБП могут накапливаться микроэлементы (алюминий [141], марганец, медь) [142, 143] в отделах головного мозга. Повышение паратиреоидного гормона (ПТГ) слабо коррелирует со снижением когнитивных функций в популяции с первичным гиперпаратиреозом [144]. В настоящее время связи между нейронами ПТГ и ДА нет. Однако уровни ПТГ коррелируют с уровнями кальция в плазме, что может быть связано с когнитивным дефицитом, как обсуждается ниже.

И наоборот, снижение уровня витамина D связано с когнитивными нарушениями [145], его прием, возможно, улучшает когнитивные функции [146], хотя генетические исследования не подтверждают эту связь [147]. Более того, на животных моделях витамин D оказывает нейропротекторное действие на нейроны DA [148]. Следовательно, снижение уровня витамина D при ХБП может вызвать дофаминергическую дисфункцию. Коррекция дефицита витамина D при ХБП (с помощью холекальциферола или аналогичных методов лечения) может привести к повышению уровня кальция в плазме (особенно при высоком уровне ПТГ). Сообщения о случаях заболевания показывают, что повышенные уровни кальция в плазме связаны с когнитивными нарушениями, а лечение цинакальцетом (в случае повышенного уровня ПТГ) обращает эти нарушения вспять [149]. Кроме того, повышенное содержание кальция может быть нежелательным из-за риска кальцификации сосудов головного мозга, особенно в присутствии высокого содержания фосфатов.

В прошлом отдельные случаи терминальной стадии заболевания почек сопровождались накоплением алюминия в костях, головном мозге и других тканях, возможно, вследствие приема алюминийсодержащих препаратов или загрязненной воды для диализа [142]. Считалось, что это ответственно за неврологический синдром, называемый «диализной энцефалопатией» или «диализной деменцией» [14, 141] и, возможно, за нейродегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [150]. Было также высказано предположение, что алюминий может вызывать дисфункцию головного мозга за счет нарушения регуляции нейротрансмиссии катехоламинов, включая DA [151], но не за счет прямого связывания [152]. Другим минералом, который часто менее учитывается и который может накапливаться у пациентов с ХБП, является марганец [143]. Избыток марганца может быть нейротоксичным для человека, поражая определенные участки ЦНС, включая базальные ганглии, вызывая появление экстрапирамидных симптомов, свидетельствующих о дегенерации дофаминергических нейронов [153].

ХБП и мозговой ДА: роль мочевой кислоты

Мочевая кислота представляет собой очень интересную главу во взаимоотношениях между ХБП и дофаминергической дисфункцией. Поскольку около 70% мочевой кислоты выводится почками, при ухудшении функции почек возникает гиперурикемия. Маловероятно, что гиперурикемия играет роль в прогрессировании заболевания почек. Мочевая кислота в сыворотке связана с возникновением гипертонии у пациентов с гиперурикемией. Гиперурикемия связана с ХБП и является фактором риска почечной недостаточности в общей популяции; это также плохой прогностический фактор функции почек при IgA-нефропатии [154].

Мочевая кислота коррелирует с микроархитектурой клеток почечных канальцев [116]. Эти клетки демонстрируют особые аспекты, такие как экспрессия высоких уровней белка UCP2, участвующего в митохондриальном разобщении. Экспрессия UCP2 в клетках проксимальных канальцев может объяснить их относительную склонность к повреждению при патологических состояниях, включая гипертоническую болезнь [155], которая может быть вызвана гиперурикемией [156]. Эти канальцевые клетки обладают уникальной системой метаболической регуляции: помимо UCP2 они также содержат фермент DPP-4 [157], ответственный за деградацию инкретинов, хемокинов, гематопоэтических факторов роста и нейропептидов [158]. Их можно заменить стволовыми клетками [159], популяцией незрелых клеток, которые присутствуют в большинстве тканей, таких как хрящ [160], костный мозг и мозг [161]. Учитывая сложную роль этих канальцевых клеток, неудивительно, что повышение уровня мочевой кислоты является одним из первых симптомов ХБП.

Уровни мочевой кислоты, по-видимому, имеют U-образную функциональную связь с функциями мозга. Высокий уровень мочевой кислоты может вызвать сосудистую деменцию [162], тогда как низкий уровень может вызвать деменцию болезни Альцгеймера и Паркинсона [162]. В настоящее время неясно, может ли гипоурикемия, вызванная высокими дозами гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола) при ХБП, способствовать дегенерации ДА-нейронов, особенно учитывая антиоксидантную и нейропротекторную роль этого вещества [115, 163].

Периферическое действие ДА и роль вазопрессина

Помимо регулирования различных центральных функций DA также оказывает важное периферическое действие. Он оказывает явное влияние на рСКФ. Действительно, у пациентов с почечной недостаточностью дофаминергические препараты также оказывают положительное влияние на функцию почек, вызывая снижение уровня креатинина в крови и повышение СКФ. Показано положительное действие селективных агонистов D1 (в частности, фенолдопама) [164]. Механизмы неясны, но, согласно недавнему исследованию, селективные агонисты рецептора D1 должны быть способны подавлять экспрессию гена nlrp3, который кодирует белок воспалительного процесса. Кроме того, они смогут уменьшить воспалительный инфильтрат в почках и выработку воспалительных цитокинов (TNF-a, IL6, IL1b), что позволит улучшить функцию почек [165]. Интересно, что nlrp3 более экспрессируется у пациентов с диабетической нефропатией, поэтому снижение его регуляции может задерживать повреждение почек у пациентов с диабетом [166].

Кроме того, ДА может увеличивать почечный фильтрат за счет вазодилатации почечной артерии у пациентов с недостаточным сердечным выбросом и выраженной сердечной недостаточностью [167]. Легко понять, что у пациентов с ХБП возникает порочный круг, включающий дофаминергическую дисфункцию и ухудшение функции почек. Увеличение рСКФ, вызванное ДА, называется «почечным резервом» и представляет собой механизм, в котором ДА работает совместно с другими веществами, включая несколько аминокислот, присутствующих в рационе, и вазопрессин, антидиуретический гормон, вырабатываемый гипоталамусом и секретируемый задней долей гипофиза. [168]. Было замечено, что среди различных функций вазопрессина есть функция увеличения высвобождения ДА из дофаминергических нейронов [169]. Даже ДА может вызывать повышение уровня вазопрессина [170]. Это интересно, поскольку в свете недавних исследований изменение рСКФ происходит не только за счет простого уменьшения количества клубочков, но и за счет функциональных изменений [171]. В этом контексте может иметь значение дисфункция дофамина. Среди менее известных функций вазопрессина в почках — регуляция секреции Са в канальцах, которая, согласно недавним исследованиям, усиливается при низком уровне антидиуретического гормона [172]. Это изменение гомеостаза кальция может также иметь отношение к синдромам гиперкальциурии, таким как камни в почках [173].

DA-препараты и заболевания почек

Дофаминергические агонисты используются для лечения БП [174] и других заболеваний, которые часто сопровождают ХБП, таких как синдром беспокойных ног (СБН) [175]. Действительно, препараты-агонисты DA показаны при некоторых неврологических осложнениях ХБП, таких как СБН и нарушения сна [176, 177]. Среди препаратов, используемых для лечения этих осложнений, прамипексол, агонист DA-рецептора D3, по-видимому, обладает наибольшей эффективностью при лечении СБН [178]. Следовательно, дисфункция DA-нейронов может быть причастна к этой частой неврологической дисфункции при ХБП. Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности агонистов DA в отношении когнитивных нарушений у пациентов с ХБП.

Выводы

DA опосредует как двигательные, так и когнитивные функции, и это связано с его влиянием на дендритные отростки на больших территориях мозга. Некоторые данные в литературе позволяют предположить, что дофаминергические нейроны могут быть дисфункциональными при ХБП. Тем не менее, данные животных моделей не ясны, и многие наблюдения предполагают незначительную роль дофаминергической системы в когнитивных нарушениях, связанных с ХБП. Однако распространенное нарушение сна при ХБП — СБН — улучшается при приеме дофаминергических препаратов. ХБП приводит к когнитивным и физическим нарушениям, особенно у пожилых людей. Еще предстоит установить роль DA-системы в тонких двигательных дисфункциях, наблюдаемых при ХБП, таких как тремор, изменения походки и центральное апноэ во сне.

Заявление о конфликте интересов

Авторы не заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования Для данного исследования не было финансирования.

Вклад автора PM и AdD написали и отредактировали рукопись; ВБ и ГБ: сбор и интерпретация данных; PM и GM: пересмотр исследования; PM, AdD и VB: пересмотр и редактирование исследования. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Ссылки

1 О'Хара А.М., Бертенталь Д., Ковински К.Е., Ландефельд К.С., Сен С., Мехта К. и др. Стратификация риска смертности при хронической болезни почек: один размер для всех возрастов? J Am Soc Нефрол. Март 2006 г.; 17 (3): 846–53.

2 Тонелли М., Риелла М. Хроническая болезнь почек и старение населения. Джей Рен Кэр. 12 апреля 2014 г.; 40 (9925): 1–5.

3 Стивенс П.Е., Лэмб Э.Дж., Левин А. Рекомендации по интеграции, ХБП, мультиморбидность и пожилые люди. Am J Kidney Dis. Март 2015 г.;65(3): 494–501.

4 Шраубен С.Дж., Чен Х.И., Лин Э., Джепсон С., Ян В., Шиалла Дж.Дж. и др. Госпитализации взрослых с хронической болезнью почек в США: когортное исследование. ПЛоС Мед. 2020 декабря;17(12):e1003470.

5 Херст Дж.А., Ордонес Мена Дж.М., О'Каллаган К.А., Огберн Э., Тейлор С.Дж., Ян Ю. и др. Распространенность и факторы, связанные с мультиморбидностью среди пациентов первичной медицинской помощи со сниженной функцией почек. ПЛОС Один. 2021;16(1): e0245131.

6 Ван М., Дин Д., Чжао Ц., Ву В., Сяо З., Лян Х. и др. Функция почек и риск деменции у пожилых людей, проживающих в сообществе: Шанхайское исследование старения. Альцгеймер Рес Тер. 2021 11 января;13(1):21.

7 Уилсон С., Моне П., Янкаускас С.С., Гамбар Дельта Дж., Сантулли Г. Хроническая болезнь почек: определение, обновленная эпидемиология, стадия и механизмы повышенного сердечно-сосудистого риска. Дж. Клин Гипертония. 2021 апрель; 23 (4): 831–4.