Новый сценарий оси кишечник-мозг: терапевтическое действие нового действующего вещества кефира против нейродегенеративных заболеваний. Часть 1

Абстрактный:

Тот факт, что миллионы людей во всем мире страдают от болезни Альцгеймера (БА) или болезни Паркинсона (БП), двух наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний (НЗ), является постоянным вызовом для науки.

Болезнь Паркинсона — распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся моторной нейропатией в качестве основного проявления, а со стороны памяти проявляется нарушением исполнительных функций и когнитивными нарушениями. Несмотря на это, для пациентов с болезнью Паркинсона поддержание и улучшение памяти по-прежнему являются чрезвычайно важной частью, поскольку связаны с поддержанием жизни и социальных способностей.

Есть много способов помочь людям с болезнью Паркинсона сохранить и улучшить память. Прежде всего, очень необходима эффективная подготовка. Профессиональные терапевты по когнитивной реабилитации могут разработать программы тренировок для пациентов, ориентированные на различные типы памяти, такие как пространственная память, языковая память, зрительная память и т. д. Эти упражнения могут помочь пациентам с болезнью Паркинсона укрепить мышление и внимание, а также улучшить их. стабильность их памяти.

Во-вторых, умеренные физические нагрузки также являются эффективным способом улучшить память. Пациенты с болезнью Паркинсона могут помочь улучшить связи между нейронами головного мозга и способствовать передаче и хранению информации, выполняя соответствующие упражнения, такие как непрерывная ходьба и выполнение художественной гимнастики. Кроме того, хороший сон и привычки питания также важны, поскольку они могут помочь мозгу пациента получить достаточно отдыха и энергии, чтобы память могла быть полностью сохранена.

Наконец, оптимистический настрой также играет важную роль в улучшении памяти. Столкнувшись с препятствиями и трудностями, вызванными болезнью Паркинсона, сохранение позитивного настроя может помочь пациентам преодолеть низкую самооценку и депрессию, повысить уверенность в себе и улучшить память.

Таким образом, хотя пациенты с болезнью Паркинсона сталкиваются со многими проблемами с памятью, они все же могут поддерживать хорошую память, применяя соответствующие методы, эффективные тренировки и поддерживая здоровый образ жизни. Важно, чтобы все сохраняли позитивный настрой и верили, что вы можете преодолеть все, что вызвано болезнью Паркинсона, и ваша жизнь станет лучше! Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

За последние два десятилетия были разработаны новые инструменты. Их сразу же включили в повседневную практику во многих лабораториях, но самым ценным научным вкладом стало «пробуждение» кишечной микробиоты.

Нарушения в микробиоте кишечника, такие как дисбаланс полезных/патогенных эффектов и уменьшение разнообразия, могут привести к попаданию нежелательных химических веществ и клеток в большой круг кровообращения. Недавно потенциальный эффект пробиотиков на восстановление/сохранение микробиоты также оценивался в отношении выработки важных метаболитов и витаминов, исключения патогенов, созревания иммунной системы и целостности барьера слизистой оболочки кишечника.

Поэтому целью настоящего обзора является обсуждение имеющихся данных и подведение итогов того, что было достигнуто за последние два десятилетия. Эта перспектива способствует разработке программы следующих шагов, которые необходимы для получения подтверждения посредством клинических испытаний величины воздействия кефира на больших образцах.

Ключевые слова: окислительный стресс; воспаление; нейродегенеративные заболевания; кефир; хронический очаговый энцефалит; ангиотензин II; вегетативная нервная система; микробиота кишечника.

1. Введение

Нейродегенеративные заболевания (НД) характеризуются медленной и постепенной дегенерацией аксонов и нейронов различных отделов центральной нервной системы (ЦНС), что приводит к двигательным и/или когнитивным расстройствам.

Эти сложные расстройства тесно связаны с окислительным стрессом и воспалением, которые являются двумя основными системными состояниями, усугубляющими нейродегенерацию [1,2].

Этот обзор сосредоточен на обсуждении терапевтических преимуществ пробиотического кефира при окислительном стрессе и воспалении, которые являются важными причинами хронических нервных нарушений, включая болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА), деменцию и эпилепсию. для эффективных междисциплинарных подходов и нейропротекторной терапии [3,4] БН до сих пор неизлечима, и пациенты, страдающие от этих заболеваний, вынуждены платить высокие медицинские затраты.

На основании текущих данных предполагается, что этими расстройствами страдают 50 миллионов человек во всем мире, главным образом в странах с низким и средним уровнем дохода [5]. Подсчитано, что новый случай появляется каждые 4 секунды, а прогнозы указывают, что в 2050 году число людей, страдающих этими заболеваниями, достигнет 115,4 миллиона из-за старения населения [6].

2. Микробиота кишечника: необыкновенная армия бойцов, готовых защитить хозяина

За последние 10 лет наблюдался необычайный рост числа экспериментальных и клинических исследований, направленных на понимание взаимодействия микробов, населяющих кишечник хозяина [6–8].

Как отмечено на линейных графиках рисунка 1, построенных на основе количества опубликованных статей, они индексируются на платформе PubMed. Нижний график рисунка 1 показывает, что кишечной микробиоте 20 лет, то есть о чем свидетельствуют несколько статей, опубликованных в 2000 году, и количество статей, опубликованных в 2020 году.

Линия, показывающая эволюцию статей, посвященных пробиотикам, имеет аналогичный наклон и величину. Причиной такого растущего числа статей в этой области может быть то, что многие исследователи, работающие с подходами, основанными на «омике», присоединились или создали новые возможности в области микробиоты [6–9]. Таким образом, биомедицинские науки сталкиваются с новыми возможностями и перспективами для новых привлекательных сценариев.

На основании анализа генетических последовательностей образцов мекония и кала [10] существует общее мнение, что формирование микробиоты кишечника зарождается у новорожденного под влиянием состояния здоровья пренатальной матери, гестационного возраста, способа родоразрешения, типа вскармливания. , качество окружающей среды и воздействие токсинов (см. Рисунок 2, схематический временной ход эволюции микробиоты кишечника от младенцев до пожилых людей) [10–14].

Следовательно, как только соответствующий состав будет установлен, симбиотическое сообщество можно будет рассматривать как невероятный легион из 109–1012 воинов, состоящих из пяти основных типов.

Первая роль микробиоты кишечника заключается в защите хозяина от патогенных микроорганизмов и нейтрализации воздействия токсинов и/или лекарств [12–14]. Вторая роль заключается в обеспечении необходимых метаболитов/витаминов, способствующих абсорбции ионов и молекул и, таким образом, генерирующих дополнительный источник энергии для колоноцитов [15].

Например, пищевые компоненты, абсорбируемые через различные сегменты тонкой кишки, обеспечивают короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и способствуют снижению потребления пищи, увеличению затрат энергии и улучшению чувствительности к инсулину (подробнее см. В других источниках [16,17]).

Третья фаза связана с трофическим процессом (ростом и дифференцировкой) эпителиальных клеточных линий, которые важны для развития и созревания иммунной системы, инициируемой в период внутриутробной жизни [18]. лет жизни (рис. 2), анализ микробиоты у детей раннего возраста стал интересной проблемой [14,19].

Важно подчеркнуть, что недостаточная микробная колонизация в этот период может привести к дисбактериозу, отрицательно сказывающемуся на здоровье во взрослом возрасте.

Как показано на рисунке 2, нарушения у матери, такие как гипертония, преэклампсия, ожирение и преждевременные роды, будут влиять на заселение микробиоты кишечника новорожденного. Здоровая беременность поддерживает развитие иммунной системы плода в первые годы жизни [13,20], что важно, поскольку развитие иммунной системы является ключевым условием долгосрочного выживания.

В связи с этим существует консенсус в отношении того, что процесс старения, связанный с повреждением ДНК, существенно влияет на развитие и тяжесть НД. Хотя в меконии новорожденных уже наблюдается обилие типов и большое видовое разнообразие, необходимо установить эталоны нормальных значений для составления медицинских заключений [19].

Как показано на рисунке 2, на состав микробиоты кишечника новорожденного могут влиять последовательные факторы: способ рождения (вагинальное или кесарево сечение), тип питания (смесевое или грудное вскармливание) и воздействие загрязняющих веществ из окружающей среды (например, бисфенола А). ) [14,20,21] и токсины [22,23]. Кроме того, известно, что на этом этапе жизни происходит созревание лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT) [24].

В детском возрасте микробиота кишечника является посредником между внутренними и внешними факторами, поскольку подход генетического секвенирования показывает разнообразный состав мутуалистических бактерий и дрожжей [19]. Эти микроорганизмы защищают хозяина и участки, связанные с достижением иммунного гомеостаза в зрелом возрасте, известного как «эубиоз».

Напротив, термин «дисбиоз» связан с дисбалансом между защитными и патогенными микроорганизмами, что делает хозяина восприимчивым к различным захватчикам, обеспечивающим вредные для здоровья метаболиты и различные иммунные результаты [25]. Поэтому целью настоящего обзора является обсуждение возможных механизмов, с помощью которых процесс старения может привести к НД, а в других случаях защитить человека не на одно столетие.

Недавно эпидемиологические исследования показали, что в 2050 году численность населения мира старше 60 лет увеличится на 100% [26], а это означает, что большое количество связанных со старением нейродегенеративных и кардиометаболических заболеваний также может расти в той же пропорции [27]. Во многих странах люди всех возрастов подверглись влиянию глобализации и, к сожалению, отказались от тысячелетней «здоровой диеты» (например, средиземноморской и азиатской диетических пирамид; см. Книгу Бытия 25:8 в Библии) в пользу нездоровой западной диеты. -типа питания [28–30], что считается негативным фактором.

Хорошо известно, что сбалансированная микробиота зависит от правильного питания (богатого клетчаткой, овощей и фруктов с секрецией желчных кислот, сопровождающегося снижением потребления L-карнитина, липополисахаридов (ЛПС) и животных жиров). Некоторые данные показывают, что пищевые привычки хозяина являются определяющими факторами окислительного стресса и воспаления.

Более конкретно, диета с низким содержанием белка была связана с высоким уровнем содержания бифидобактерий и лактобактерий [31]. В связи с этим низкие уровни Bacteroidetes и Clostridium поддерживают совместимость SCFAs с хорошо сформированным и селективным кишечным барьером (увеличение секреции слизи при сохранении герметичности соединений), избегая последующего состояния избыточного веса [32]. Интересно, что условия недостаточного питания приводят к дисбалансу бифидо- и лактобактерий [32], способствуя росту факультативных анаэробов, способствующих дисбактериозу [16,33].

Помимо диеты, микробиота кишечника также считается очень уязвимой к старению, загрязняющим веществам, гигиене и другим факторам окружающей среды, таким как курение, чрезмерное употребление алкоголя и/или малоподвижный образ жизни (как показано на рисунке 2). Микробиота варьируется в зависимости от диеты. желудочно-кишечный тракт (малые и большие порции) [34].

Однако основной метаболизм микробов происходит в просветной части толстой кишки, что подтверждает возможность использования образцов стула для анализа состава/распределения микробов с помощью микробиологических, биохимических или генетических подходов.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 как важные показатели стабильности кишечника. Следовательно, из-за больших различий между субъектами разных этнических групп, пола, возраста и физиологического статуса, для лучшего анализа все еще необходимо установить более точный индекс.

Несмотря на эту проблему, мы допускаем присутствие как минимум четырех видов-защитников: Lactobacillus spp. (от 1 до 6%) [35], Akkermansia muciniphila (от 1 до 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (от 5 до 12%) [37] и Bifidobacterium spp. (от 1 до 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Еще одним свидетельством является то, что у большинства здоровых пожилых людей наблюдается определенная доля Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. С другой стороны, обычно наблюдается, что нездоровое старение может привести к дисбиозу [40,41].

Чтобы решить эту проблему, важно признать важность морфофункциональной целостности границы эпителиальной стенки кишечника, покрытой слизью, для предотвращения проникновения патогенов и нежелательных химических веществ, полученных из пищи, в системный кровоток.

Другие факторы, такие как неадекватная выработка защитного муцина, дисфункция дендритных клеток, аномальные плотные контакты (подрывающие иммунную систему) и снижение выработки биоактивных соединений пищевого происхождения, которые ферментируются кишечными микроорганизмами, также являются типичными фенотипами дисбиоза [42].

3. Ось кишечник-мозг: исключительные достижения и возможности улучшения лечения дисбиоза.

Рефлекс кишечной микробиоты и дуги головного мозга взаимодействует двунаправленным образом (через прямую вегетативную нервную систему, иммунологические и нейроэндокринные пути), что является важной структурой в патофизиологии нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, эпилепсия и БП, причем патофизиология возникает главным образом при микробиота кишечника нарушена [43–45].

Доминирующая связь, по-видимому, осуществляется через блуждающий нерв, который состоит примерно из 80% афферентных (сенсорных) и 20% эфферентных (двигательных) волокон, соединяющих висцеральные органы с мозгом [44–47]. Кроме того, этот нерв, известный как «перекресток нейроиммунных взаимодействий» (см. [43]), является важным сенсором изменений метаболитов микробиоты, передающим информацию кишечника в центральную нервную систему [48].

В целом, эта система может интегрировать когнитивные и двигательные функции, позволяя вызывать адаптированную или неадекватную реакцию. Новые данные указывают на то, что существует ахолинергический противовоспалительный путь через волокна блуждающего нерва (через блуждающий-вагусный рефлекс), способствующий функциональной целостности плотного соединения между энтероцитами и, следовательно, позволяющий избежать уязвимости протекающей кишки, вызванной дисбактериозом [43,45].

С другой стороны, воздействия внешних стрессовых ситуаций (например, реакции «бей или беги»), затрагивающие околоводопроводное серое вещество [49,50], миндалевидное тело и гипоталамус, могут ингибировать активность блуждающего нерва. Дисфункция этих структур может быть связана с дисбиозом, который поражает желудочно-кишечный тракт, вызывая желудочно-кишечные расстройства (например, синдром раздраженного кишечника и воспалительные заболевания кишечника) и/или НД, как описано выше [45,51].

Влияние микробиоты на нейроны, связанные с кишечником, выходит за рамки участия блуждающего нерва. Нам также необходимо подчеркнуть важную роль, которую играет комбинация глюкокортикоидов и катехоламинов в гомеостазе кишечника. Что касается глюкокортикоидов, есть данные, демонстрирующие, что микробиота кишечника может модулировать гормон кортикостерон, связанный со стрессом (кортизол у людей). Например, Судо и др. [52] показали, что добавление пробиотиков снижает уровень кортикостерона у стерильных мышей.

В подтверждение этих данных у стерильных грызунов наблюдался гиперкортизолизм [53]. Тем не менее, все еще необходимо выяснить возможные пути, вовлеченные в эту сложную двустороннюю связь, которая связывает мозг, микробиоту кишечника и функции коры надпочечников, которые тесно связаны между собой [54,55]. Параллельно несколько недавних исследований показали, что некоторые виды бактерий могут вырабатывать катехоламины (например, норадреналин), что также способствует симпатической реакции [56,57].

Интересно, что в 2020 году другая группа продемонстрировала возможный «зависимый от микробиоты» регулятор в кишечнике, который может активировать симпатический путь через цепь кишечник-мозг [58]. Также известно, что дисбиоз кишечника, действуя через дополнительный механизм, может быть вовлечен в сверхактивацию ренин-ангиотензиновой системы [59–61] и усиление клеток-мишеней, которые экспрессируют альфа/бета-рецепторы.

Таким образом, представляется разумным существование «порочного круга» между кишечником и вегетативной нервной системой [62]. В последние годы мы сосредоточились на сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях почек и добавлении пробиотиков с использованием кефира.

Хотя более подробная информация о кефире и его пользе при болезни Ньюкасла будет обсуждаться в другом разделе, важно показать несколько прямых/непрямых симпатолитических механизмов, наблюдаемых в наших экспериментальных исследованиях на мышах и крысах после воздействия полезных бактерий (рис. 3).

4. Взаимосвязь мозга, сердца и почек: роль кефира

Взаимосвязь между мозгом и сердечно-сосудистой системой постоянно находится в центре внимания фундаментальных и клинических исследований. В конце того столетия открытие ренина открыло новые возможности для интегративных взаимоотношений между мозгом и системой кровообращения.

Здесь мы вернулись к предыдущим исследованиям, демонстрирующим интегративные точки, соединяющие нервную систему с почками, сердцем и кровеносными сосудами [47,64,66], и обсудили ее двунаправленные системные взаимодействия (см. Рисунок 3).

Мы предполагаем, что преобладание сопутствующей дисавтономии вегетативной нервной системы, сосудистой дисфункции и высокого кровяного давления является патофизиологическим состоянием, которое в сочетании с цереброваскулярными расстройствами может способствовать или усугублять продолжающуюся БА и другие хронические или острые заболевания, связанные с НД.

В этом обзоре освещено терапевтическое действие кефира на гиперактивность ренин-ангиотензиновой системы (РАС), дисбаланс вегетативной нервной системы и ослабление эндотелиальной дисфункции, наблюдаемое в различных экспериментальных моделях артериальной гипертензии [9,63,64].

Примерно после 200 лет экспериментальных и клинических исследований, приведших к открытию РАС, ангиотензин II считается одним из наиболее интегрирующих эндогенных веществ в организме человека [67–72]. Гомеостатическое действие РАС обеспечивается почечными сенсорами снижения натрия и объема, что приводит к выработке ренина в венозную кровь и затем к синтезу ангиотензина I [69–72].

Этот пептид преобразуется в биоактивный октапептид ангиотензин II с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который способствует гипертензивному эффекту [73–76]. В настоящее время появляется все больше данных, демонстрирующих интегрированную связь между РАС и вегетативной нервной системой, которые играют важную роль. к этиологии гипертензии (см. рисунки 1 и 3) [50,77].

Примерно 30 лет назад наша лаборатория на ангиотензин-зависимой модели гипертензии (2K1C) продемонстрировала, что преобладание вагусной системы, контролирующей сердцебиение, превосходит симпатическую активность, которая также включает увеличение сердечного ритма и силы [78]. Аналогично В других исследовательских группах перед нами стояла задача включить в нашу основную область исследований интегративные действия между мозгом, почками и сердечно-сосудистой системой с целью понять этиологию первичной и вторичной гипертонии [68,69,73,74].

Недавно сообщалось о взаимосвязи между нервным контролем артериального давления и микробиотой кишечника. Наша группа и другие посвятили последние годы исследованию взаимосвязи между дисбиозом кишечника и гипертонией [14,41,63,64,79,80].

Для изучения эффективности пробиотического кефира использовали животные модели (мыши и крысы) с эссенциальной и реноваскулярной гипертензией. На модели спонтанной гипертензии у крыс (SHR) было показано, что хроническое введение кефира (в течение восьми недель) вызывало значительное снижение артериального давления и улучшение эндотелиальной дисфункции за счет восстановления дисбаланса АФК/NO [7].

Позже эта же группа продемонстрировала на той же экспериментальной модели, что этот пробиотик также защищает от воздействия загрязнителей окружающей среды [14]. Кроме того, кефир показал эффекты, аналогичные фармакологическим ингибиторам АПФ [7,14]. Интересно, что эта анти-АПФ активность [65] и антиатерогенный эффект (рис. 4) [80] могут быть достигнуты даже с использованием растворимой немикробной фракции кефира. Монтейро и его коллеги недавно опубликовали статью, демонстрирующую антигипертензивное действие пробиотического кефира [63]. .

Авторы ясно показали, что кефир предотвращает высокое кровяное давление за счет ингибирования почечной и системной РАС у крыс с гипертензией 2K1C (см. Рисунок 3). Другие замечательные эффекты кефира в этой экспериментальной модели включают улучшение структуры нефронов и эндотелиальной дисфункции, снижение высоких уровней АФК (плазма и ткани почек) и повреждение архитектуры эндотелиальной поверхности аорты [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com