Микробиом кишечника при болезни Альцгеймера: что мы знаем и что еще предстоит изучить

АбстраКТ

Болезнь Альцгеймера (БА), наиболее распространенная причина деменции, приводит к устойчивому снижению когнитивных функций. В настоящее время существует мало эффективных методов лечения БА, модифицирующих заболевание, но понимание механизмов, которые опосредуют начало и прогрессирование заболевания, может привести к разработке новых эффективных терапевтических стратегий. Бета-олигомеры и бляшки амилоида, тау-агрегаты и нейровоспаление играют решающую роль в нейродегенерации и влияют на клиническое прогрессирование болезни Альцгеймера. Вышестоящие модуляторы этих патологических особенностей не полностью выяснены, но недавние данные показывают, что микробиом кишечника (GMB) может влиять на эти особенности и, следовательно, может влиять на прогрессирование болезни Альцгеймера у пациентов-людей. В этом обзоре мы суммируем исследования, которые выявили изменения в GMB, которые коррелируют с патофизиологией у пациентов с AD и на моделях мышей с AD. Кроме того, мы обсуждаем результаты манипуляций с GMB в моделях AD и потенциальные методы лечения AD, нацеленные на GMB. Наконец, мы обсуждаем диету, сон и физические упражнения как потенциальные модификаторы взаимосвязи между ГМБ и БА и завершаемся будущими направлениями и рекомендациями для дальнейших исследований этой темы.

Цистанхе, живущая в пустыне, против болезни Альцгеймера

Ключевые слова

Человек, Мышь, Терапия, Диета, Сон, Упражнения, Кишечный микробиом, Амилоид, Тау, Нейровоспаление, Периферический иммунитет

Фон

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной причиной деменции и в настоящее время имеет мало клинически эффективных методов лечения, модифицирующих заболевание [1]. Для разработки методов лечения, модифицирующих заболевание, необходимо лучше понять механизмы возникновения и прогрессирования заболевания. Патологические признаки БА включают старческие бляшки, состоящие из пептидов бета-амилоида (А), нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированных форм тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, и нейровоспаление, которое приводит к нейродегенерации [1]. Нейровоспаление связано с развитием и прогрессированием этих патологий заболеваний. Микробиом кишечника (GMB) состоит из триллионов бактерий, архей, простейших, вирусов и грибов и, как было показано, потенциально регулирует нейровоспаление при различных неврологических состояниях, включая рассеянный склероз [2], болезнь Паркинсона [3, 4]. и АД [5–8].

ГМБ-опосредованная регуляция нейровоспаления может осуществляться посредством прямых или косвенных механизмов (рис. 1). Изменения в ГМБ могут изменить метаболиты микробного происхождения и периферический иммунитет, что потенциально может изменить иммунный ответ ЦНС в контексте неврологических заболеваний (рис. 1) [9]. Хотя недавние исследования показывают, что пациенты с БА имеют измененный ГМК по сравнению с пациентами без АД [10, 11], а манипуляции с ГМК в мышиных моделях БА могут изменить патологию и нейровоспаление [5–8, 12–14], точные механизмы, как GMB влияет на AD, еще предстоит выяснить. В этом обзоре мы суммируем исследования на пациентах с AD и мышиных моделях A-амилоидоза, которые указывают на участие GMB в патогенезе AD (рис. 1). Кроме того, мы выделяем потенциальных медиаторов взаимоотношений между ГМБ и АД, которые нуждаются в дальнейшем изучении. Мы также обсуждаем микробиомные терапевтические стратегии лечения БА, которые могут изменить прогрессирование заболевания. Наконец, мы обсуждаем будущее исследований GMB в области AD и важные инструменты, которые потребуются для достижения прогресса в прояснении роли GMB в AD.

Преимущества цистанхе трубчатойПротив болезни Альцгеймера

Человеческие доказательства изменений GMB при AD

Два первоначальных исследования, проведенных в 2017 году, показали, что амилоид-положительные люди/пациенты с АД имеют измененный состав ГМК по сравнению с лицами без амилоида/БА. Каттанео и его коллеги (всего N=83, 40 амилоид-положительных с когнитивными нарушениями, 33 амилоид-отрицательных с когнитивными нарушениями, 10 амилоид-отрицательных без когнитивных нарушений) измерили уровни в плазме РНК, кодирующих выбранные цитокины, и содержание в стуле определенных таксонов GMB (Escherichia /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium Rectale, Eubacterium Hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) с использованием подходов кПЦР (табл. 1) [10]. Эти исследования выявили увеличение количества мРНК, кодирующей провоспалительные цитокины IL6, CXCL2, NLRP3 и IL1, и снижение количества мРНК, кодирующей противовоспалительный цитокин IL-10, у амилоид-положительных пациентов по сравнению с амилоид-негативными лицами. Положительная корреляция наблюдалась между провоспалительными цитокинами и эшерихиями/шигеллами (которые ранее были связаны с провоспалительным таксоном) и отрицательная корреляция с Eubacterium Rectale (которая ранее была связана с противовоспалительным таксоном). Кроме того, Фогт и его коллеги (всего N=50, 25 пациентов с AD, 25 здоровых людей из контрольной группы) выполнили объективное секвенирование 16-секундных ампликонов рибосомальной РНК на ДНК, выделенной из фекалий пациентов с AD, страдающих деменцией, и здоровых субъектов контрольной группы соответствующего возраста и пола. (HC) (табл. 1) [11]. При этом у пациентов с АД наблюдалось снижение бактериального разнообразия ГМБ, а также снижение количества Firmicutes и Bifidobacterium и повышение уровня Bacteroidetes по сравнению с HC. После этих первоначальных исследований два других исследования, проведенных группами в Китае, также обнаружили изменения в составе ГМК у пациентов с AD и HC [15, 16]. Чжуанг и др. (N=86, 43 АД, 43 здоровых человека из контрольной группы) обнаружили снижение количества Bacteroidetes и увеличение количества Actinobacteria у пациентов с АД по сравнению с HC (таблица 1) [15]. Лю и др. (всего N=97, 33 AD, 32 MCI, 32 здоровых человека из контрольной группы) обнаружили снижение количества Firmicutes и увеличение количества протеобактерий у пациентов с AD по сравнению с контрольной группой (таблица 1) [16]. В совокупности результаты этих исследований позволяют предположить, что состав ГМК изменяется у пациентов с БА и что изменения ГМК могут влиять на прогрессирование БА. Однако эти исследования полностью коррелятивны, и результаты терапевтических клинических исследований, опосредованных микробиомом БА, потребуются для оценки того, влияют ли изменения в ГМБ непосредственно на патогенез БА. Кроме того, в этих исследованиях, по-видимому, нет единого мнения относительно конкретных типов бактерий, которые изменены у пациентов с АД. Более того, число пациентов и контрольной группы в опубликованных исследованиях довольно мало (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

Доказательства изменений GMB в моделях мышей с AD и влияние манипуляций GMB на патологию

Изменения в AD мыши GMB

В соответствии с изменениями состава GMB, наблюдаемыми у пациентов с AD, различия в GMB также наблюдались на моделях мышей с AD, включая 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] и APPSwe/PSEN1L166P. (APPPS1-21) [14] по сравнению с мышами дикого типа (таблица 2). Брандшайд и др. (2017) сообщили об увеличении количества Firmicutes и уменьшении числа типов Bacteroidetes через 9 недель у мышей 5XFAD по сравнению с мышами дикого типа (таблица 2) [18]. Напротив, Чен и др. (2020) сообщили об уменьшении количества Firmicutes и увеличении числа типов Bacteroidetes через 3 месяца у мышей 5XFAD по сравнению с мышами дикого типа (таблица 2). Через 6 месяцев наблюдалось заметное увеличение количества Bacteroidetes, Proteobacteria и Deferribacteres [19]. Кроме того, наблюдалось снижение альфа-разнообразия [19]. Шен и др. (2017) профилировали GMB у мышей APP/PS1 в возрасте 3, 6 и 8- месяцев. Наблюдались возрастные изменения ГМК, которые примерно коррелировали с амилоидной патологией: увеличение родов Odoribacter и Helicobacter и снижение видов Prevotella (табл. 2). Кроме того, наблюдалось также возрастное уменьшение разнообразия ГМК [20]. Чен и др. (2020) оценили профили GMB у мышей APP/PS1 в возрасте 1, 2, 3, 6 и 9- месяцев (таблица 2). Изменения GMB у мышей APP/PS1 наблюдались уже через 1 месяц и со временем увеличивались. Здесь с течением времени наблюдалось значительное увеличение количества Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia и Blautia у мышей APP/PS1 [21]. В Чжан и др. (2017), было обнаружено увеличение количества Verrucomicrobia и Proteobacteria у мышей APP/PS1 в возрасте от 8 до 12- месяцев (таблица 2). Однако количество Ruminococcus и Butyricicoccus было значительно снижено у мышей APP/PS1 в возрасте 8–12- месяцев по сравнению с мышами дикого типа. Интересно, что содержание нескольких короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) было снижено в фекалиях и головном мозге мышей APP/PS1 по сравнению с мышами дикого типа [22]. Куэрво-Заната и др. (2021) сообщили об изменениях в зависимости от пола у мышей APP/PS1 по сравнению с мышами дикого типа. Удивительно, но у самцов мышей APP/PS1 наблюдались большие изменения в профилях GMB по сравнению с самками [23]. Харах и др. (2017) сообщили о значительном увеличении количества Bacteroidetes и Tenericutes и уменьшении количества Firmicutes, Verrucomicrobia и Proteobacteria через 8 месяцев у мышей APPPS1-21 по сравнению с мышами дикого типа [14]. В целом, эти исследования показывают, что, вероятно, существуют возрастные и половые изменения в составе и разнообразии GMB между мышиными моделями амилоидоза А и их аналогами дикого типа. Хотя это и представляет интерес, существует неизбежная оговорка в попытках установить важность конкретных видов бактерий и изменений в их составе, поскольку модели животных и аналоги дикого типа, которые содержатся в разных мышиных помещениях, получают разные диеты и обладают разным генетическим фоном, будут наверняка имеют разные GBM в соответствующих колониях мышей.

Рис. 1 (См. легенду на предыдущей странице.)

Таблица 1. Бактерии, измененные у людей с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой

Таблица 2. Бактерии, измененные в моделях мышей с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой

Амилоидоз

В дополнение к оценке состава GMB между моделями мышей AD и мышами дикого типа, несколько исследований изменили GMB в моделях мышей AD, в первую очередь за счет использования антибиотиков (abx) или содержания мышей в стерильной среде, где мыши лишены микробов и поэтому не разрабатывайте GMB. На нескольких моделях мышей с AD было показано, что Abx изменяет состав GMB, включая APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] и APPNL. модели −G−F [27]. Например, Минтер и др. (2016) [5] подвергли мышей между P14-P21 высокой дозе коктейля abx широкого спектра действия и наблюдали изменение в составе GBM с заметным увеличением Akkermansia и Lachnospiracea в возрасте 6 месяцев по сравнению с группой, получавшей носитель. элементы управления. Важно отметить, что опосредованное Abx изменение состава GMB требует коктейля abx, поскольку отдельные abx не эффективны при изменении ни состава GMB, ни амилоидоза [24]. Более того, абх, используемый в коктейле, не проникает через гематоэнцефалический барьер, что указывает на то, что воздействие на А-амилоидоз опосредовано ГМБ, а не прямым воздействием на мозг [5–8, 12, 19, 24]. Кроме того, в трех исследованиях были получены мыши APPPS1-21 [13, 14] и 5XFAD [12] в стерильных условиях, где мыши лишены GMB, и сравнивались их с животными, выращенными традиционным способом и имеющими интактный GMB. Исследования возмущений GMB в моделях AD показали, что манипулирование GMB с помощью abx приводит к уменьшению отложения A независимо от модели [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Это снижение отложения А (и уровней нерастворимого А) было подтверждено с помощью количественной иммуногистохимии, вестерн-блоттинга, иммуноферментного анализа (ELISA) и анализа мезомасштабного обнаружения (MSD). Важно отметить, что это снижение отложения амилоида зависит от пола и происходит только у самцов в моделях мышей APPPS1- 21 и APP/PS1 [7, 8]. Существует несколько потенциальных причин таких результатов, зависящих от пола, которые требуют дальнейшего изучения. Например, причиной могут быть различия во взаимодействии ГМБ-гормонов [28, 29], а также различия в иммунном ответе между полами [30]. Важно отметить, что сообщалось, что введение трансплантатов фекалий (FMT) от мышей с моделью амилоида, не получавших abx, мышам с моделью амилоида, получавшим лечение, восстанавливает у них патологию GMB и A, показывая, что нарушения GMB действительно вызывают изменения при амилоидозе, в отличие от не-обработанных мышей. специфическое влияние abx на амилоидоз [7, 8]. Шестиопосредованное снижение уровня амилоида согласуется с изменениями, наблюдаемыми у стерильных мышей [12–14]. У мышей, свободных от микробов, также наблюдается значительное снижение патологии бета-амилоида, но, что удивительно, этот эффект не зависит от пола [12–14]. Механизм, с помощью которого лечение abx уменьшает патологию A у самцов, но не у самок, в отличие от одинакового снижения уровня амилоида у мышей GF, неизвестен. Однако недавние данные показывают, что иммунная система и микроглия у мышей GF находятся в очень незрелом состоянии и что различия в биологии микроглии у самцов и самок, выращенных в условиях SPF и GF, будут очень разными. В этом отношении Тион и др. (2018) [31] сообщили, что микробиота влияет на пренатальную и взрослую микроглию в зависимости от пола. Подтверждая эти выводы, Gunekaya et al. (2018) [32] сообщили, что существуют транскрипционные и трансляционные различия в микроглии в мозге самцов и самок животных. Одним из важных аспектов обработанных животных по сравнению с животными GF является то, что в отличие от животных GF, у которых отсутствует GBM, abx не обязательно приводит к истощению GBM, а скорее к изменению бактериального состава и разнообразия. Важно отметить, что при реколонизации мышей GF микробиотой амилоидная патология восстанавливается [13, 14]. Механизм, посредством которого GMB влияет на амилоидоз, по-видимому, не зависит от изменений в механизме обработки бета-амилоида, поскольку, по-видимому, в целом мозге наблюдаются минимальные изменения в белке-предшественнике амилоида (APP) или бета-секретазе 1 (BACE1) между шестью обработанными мышами или GF. мыши и традиционно выращенные необработанные мыши [5, 6, 14]. Примечательно, что Харах и др. (2017) сообщили, что уровни ферментов, расщепляющих А, таких как неприлизин и ферментов, расщепляющих инсулин, повышены у мышей GF APPPS1-21 по сравнению с мышами APPPS1-21, содержащимися в обычном помещении [14], и, следовательно, это Вполне вероятно, что увеличение количества ферментов, расщепляющих A, может быть ответственным за GF и abx-опосредованное снижение амилоидной патологии.

Китайский цистанхетрава- Продукты, предотвращающие болезнь Альцгеймера

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche, улучшающие память и предотвращающие болезнь Альцгеймера.

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Нейровоспаление

Постоянно наблюдалось, что abx или GF-опосредованное истощение или отсутствие GMB, соответственно, в моделях амилоидоза приводит к изменениям воспалительного состояния микроглии [5–7, 12–14, 24]. Несколько исследований показали, что во время выбраковки микроглия, по-видимому, становится менее провоспалительной и более фагоцитарной, что определяется с помощью RNAseq и морфологического анализа микроглии в контексте abx-опосредованных изменений состава GMB [6, 7, 24]. В частности, мыши APP/PS1, получавшие abx, имели уменьшенную микроглию, связанную с бляшками, и измененную морфологию микроглии, при которой микроглия имела увеличенную длину и количество отростков, что согласуется с более гомеостатическим состоянием [6, 7, 24]. Мыши APPPS1-21, получавшие антибиотики, имели аналогичный фенотип микроглии, что и мыши APP/PS1, получавшие abx, и объемная RNAseq также показала, что эта микроглия имеет снижение активации клеток микроглии с помощью анализа онтологии генов [7, 8]. Важно отметить, что изменения микроглии восстанавливаются, когда мышам, получавшим abx, дают FMT от мышей, не получавших лечения [7, 8]. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что микроглия в контексте abx может потерять вредную провоспалительную функцию, стать более эффективной при фагоцитозе и может быть частью механизма, посредством которого abx приводит к снижению количества амилоида. Еще одним доказательством, подтверждающим эту гипотезу, является то, что когда антагонисты рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) вводятся мышам, получавшим abx, для истощения микроглии, abx-опосредованное снижение амилоидной патологии не происходит [8]. Это предполагает, что микроглия важна для abx-опосредованного снижения амилоидной патологии. Микроглия также сильно поражается у мышей с болезнью Альцгеймера, свободных от микробов, по сравнению с мышами с болезнью Альцгеймера, которых содержат в обычных условиях. Харах и его коллеги [14] показали, что у мышей GF APPPS1-21 наблюдалось снижение уровня адаптера 1, связывающего ионизированный кальций (Iba1) + микроглия в мозге через 3,5 и 8 месяцев по сравнению с мышами, содержащимися в обычных условиях [14]. Напротив, Мезо и его коллеги [12] наблюдали увеличение микроглии Iba1+ у мышей GF 5XFAD в гиппокампе в возрасте 4 месяцев по сравнению с мышами, содержащимися в традиционном помещении 4-месяца. Массовая RNAseq микроглии выявила активированную микроглиальную сигнатуру у мышей GF 5XFAD, характеризующуюся усилением регуляции Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax и Clec7a и подавлением P2ry12. Наконец, мыши GF 5XFAD имели более эффективный микроглиальный фагоцитоз А по сравнению с мышами, выращиваемыми традиционным способом [12]. Коломбо и его коллеги использовали мышей GF APPPS1-21, чтобы показать, что SCFAs, полученные из GMB, контролируют транскриптомное состояние микроглии [13]. Хотя GF APPPS1-21 снижает количество SCFAs, микроглии, связанной с бляшками, и A-бляшек, введение SCFAs мышам GF APPPS1-21 приводило к увеличению количества связанной с бляшками микроглии и A-бляшек. Нанострунный транскриптомный анализ выявил активированное состояние микроглии, характеризующееся повышенной экспрессией нескольких генов пути APOE-TREM2 у мышей GF APPPS1-21, обработанных SCFA. Эти результаты позволяют предположить, что SCFAs, полученные из кишечника, опосредуют состояния микроглии, которые могут модулировать A-бляшки в головном мозге [13]. Хотя стерильные мыши являются полезными моделями для изучения вклада GMB в развитие заболеваний, у них есть оговорка: они обладают несколькими дефектами развития, которые могут влиять на фенотип заболевания и могут не иметь трансляционного значения [33–35]. Периферическое [36] и центральное иммунное развитие [34], нейротрансмиссия [37] и нейрогенез [38] могут быть изменены условиями GF и могут затруднить исследования с использованием этих моделей. Полезно комбинировать манипуляции с GMB на основе GF с другими менее серьезными манипуляциями с GMB, чтобы подтвердить важность результатов для модели заболевания. Помимо микроглии, астроциты являются другими основными типами клеток головного мозга, которые участвуют во врожденном иммунном ответе. Влияние манипуляций с GMB на реактивную модуляцию астроцитов при AD недостаточно изучено. Недавние данные нашей группы показывают, что возмущения GMB через abx и свободную от микробов среду в мышиной модели амилоидоза APPPS1-21 уменьшают GFAP+реактивный астроцитоз, экспрессию C3 астроцитов, рекрутирование астроцитов в амилоидные бляшки и изменяют морфологию астроцитов в мыши мужского пола. FMT от необработанных мышей APPPS1-21 у мышей APPPS1- 21, получавших abx, восстанавливает астроцитарные изменения, что позволяет предположить, что GMB действительно регулирует реактивность GFAP+астроцитов к амилоидным бляшкам [39]. В контексте рассеянного склероза (РС) было показано, что метаболиты кишечного происхождения, такие как производные триптофана (индол, индоксил-3-сульфат, индол-3-пропионовая кислота, индол{{92 }}альдегид) может напрямую модулировать реактивность астроцитов [40]. Ротхаммер и др. (2016) показали, что метаболиты триптофана, полученные из кишечника, могут усиливать передачу сигналов арилуглеводородного рецептора (Ahr), что может подавлять астроцитарное воспаление в модели рассеянного склероза EAE [40]. Кроме того, при рассеянном склерозе метаболиты, полученные из кишечника, могут модулировать экспрессию генов в других клетках ЦНС, таких как микроглия [41] или менингеальные естественные клетки-киллеры (NK) [42], которые, в свою очередь, могут регулировать реактивность астроцитов. Другое исследование Ротхаммера и др. (2018) показали, что метаболиты триптофана, полученные из кишечника, могут модулировать передачу сигналов TGFα и VEGF-B в микроглии через Ahr. Эти сигнальные пути затем контролируют воспалительное состояние астроцитов. Санамарко и др. (2021) обнаружили, что GMB регулирует экспрессию IFN- в NK-клетках. NK-производный IFN- регулирует индукцию LAMP1+ TRAIL+ астроцитов, которые индуцируют провоспалительный апоптоз Т-клеток. Более того, SCFAs in vitro могут модулировать экспрессию астроцитарных генов в зависимости от пола [43]. Эта коллекция исследований показывает, что GMB способен влиять на фенотип астроцитов.

Поскольку астроциты являются фагоцитирующими клетками, обладают иммунной функцией и могут способствовать нейродегенерации [44], амилоиду [45–48], а также отложению и распространению тау [49, 50], вполне вероятно, что астроциты, контролируемые ГМБ, играют важную роль при БА. Следовательно, необходимо провести дополнительную работу, чтобы полностью понять важность опосредованного GMB контроля астроцитоза при AD и того, можно ли на ось GMB-астроциты воздействовать терапевтически.

ГМБ и гематоэнцефалический барьер/периферический иммунитет

Распад ГЭБ при нейродегенеративных заболеваниях, вероятно, важен для участия ГМК и периферических сосудов в прогрессировании заболевания. После разрушения ГЭБ периферические иммунные клетки, цитокины и метаболиты могут легче проникать в мозг и оказывать влияние на резидентные клетки мозга и прогрессирование нейропатологии [51]. Хотя связь между ГМБ, гематоэнцефалическим барьером и БА не установлена, были исследования, показавшие, что ГМБ может регулировать проницаемость ГЭБ через метаболиты, полученные из ГМБ [52, 53]. Одно исследование показало, что у стерильных мышей проницаемость ГЭБ увеличивается из-за снижения экспрессии белков плотных соединений во время внутриутробного развития, которое сохраняется и во взрослом возрасте. Реколонизация мышей, свободных от микробов, с помощью обычных мышиных площадок обратила эти эффекты вспять. Кроме того, SCFAs также способны модулировать экспрессию белков плотных соединений, что позволяет предположить, что изменения GMB в выработке SCFAs являются механизмом изменения проницаемости ГЭБ [52]. Другое исследование показало, что другой метаболит, полученный из ГМБ, N-оксид метиламина триметиламина (ТМАО), способен улучшать целостность ГЭБ, изменяя экспрессию аннексина А1, белка плотных соединений. ТМАО также смог ограничить LPS-опосредованное ухудшение памяти, ограничивая микроглиальное и астроцит-опосредованное нейровоспаление [53]. В совокупности эти исследования показывают, что ГМБ через метаболиты может влиять на целостность ГЭБ. Распад ГЭБ хорошо документирован при болезни Альцгеймера, поэтому возможно, что дисбиоз ГМБ может модулировать этот процесс и приводить к более серьезному разрушению ГЭБ. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы более полно понять связь между GMB, BBB и AD.

Что касается того, как возмущения GMB изменяют периферическую иммунную систему в моделях AD, Minter et al. сообщили о повышении уровня CCL11, IL1, IL2, IL3 и фактора стволовых клеток (SCF) в плазме и снижении IL6 у мышей APP/PS1, получавших шесть препаратов, по сравнению с контролем [6]. Кроме того, у мышей, получавших шесть препаратов, по сравнению с контрольной группой наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток (Т-рег) ​​в крови и мозге [6]. Однако существенных различий в CD4 или CD8 Т-клетках не было [6]. Известно, что Т-рег уменьшают воспаление [54], что согласуется со снижением нейровоспаления, наблюдаемым на моделях AD в контексте мышей abx или GF [5–8, 12–14]. Другое исследование показало, что различия цитокинов в крови мышей, получавших шесть APPPS1-21, специфичны для пола [7]. Самцы мышей APPPS1-21, получавших Abx, имели повышенное содержание противовоспалительных цитокинов в плазме, таких как белок 3, связывающий инсулиноподобный фактор роста, IL6 и IL10, и пониженное количество провоспалительных цитокинов, таких как эотаксин1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a и CCL5 по сравнению с контролем. Эти периферические изменения коррелировали со снижением отложения А-бляшек и активацией микроглии исключительно у самцов мышей в головном мозге [7]. Однако у самок мышей, получавших abx, наблюдалось увеличение количества провоспалительных цитокинов, включая IL1, IL5, IL9 и IL17a. Кроме того, в другом исследовании наблюдалось снижение количества Т1+-клеток в головном мозге после лечения abx у мышей 5XFAD. Это также было связано со снижением активации микроглии. Кроме того, FMT от мышей 5XFAD мышам дикого типа с инъекцией в гиппокамп А увеличивал количество Т1+клеток в мозге, одновременно уменьшая количество Т2+клеток [55]. В другом исследовании наблюдалось снижение содержания IFN-, IL2, IL1 и IL5 в крови мышей GF APPPS1-21 по сравнению с мышами, содержащимися в обычных условиях [14]. Другие исследователи показали, что FMT восстанавливает опосредованное abx снижение основного фактора роста фибробластов (bFGF) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [8]. В целом, эти исследования показывают, что при нарушенном состоянии ГМК на моделях амилоидоза наблюдаются изменения плазменных цитокинов и периферических иммунных клеток. Однако между исследованиями, в которых изменяются конкретные цитокины, существуют различия. Для разрешения различий между исследованиями, вероятно, потребуются более чувствительные и объективные подходы. Следует отметить, что многие из исследований цитокинов, обсуждавшихся выше, основаны на мембранных цитокиновых массивах, которые являются лишь полуколичественными [5–8], и будущие подходы протеомной/масс-спектрометрии фракционированной плазмы без меток будут необходимы для оценить весь набор растворимых факторов, которые модулируются ГМБ.

Преимущества цистанхе тубулозной в борьбе с болезнью Альцгеймера

Связь между кишечником и мозгом, опосредованная блуждающим нервом

Хотя секреторные продукты, такие как метаболиты, полученные из кишечника, могут опосредовать связь кишечника с мозгом, существует также прямая связь через блуждающий нерв [56]. Блуждающий нерв является самым длинным черепным нервом в организме и тянется от толстого кишечника к мозгу. Он имеет решающее значение для непроизвольного парасимпатического контроля пищеварения, частоты сердечных сокращений, дыхания и других жизненно важных функций. Блуждающий нерв обеспечивает двунаправленную связь между кишечником и мозгом и имеет 80% афферентных и 20% эфферентных волокон. Таким образом, молекулы, полученные из микробиоты, могут влиять на активацию блуждающего нерва, и некоторые из этих молекул могут перемещаться в мозг через блуждающий нерв [56]. Нескольким таксономическим группам бактерий, которые могут синтезировать APPNL-G-F, дали VSL#3, не было никаких изменений в A, глиальном фибриллярном кислом белке (GFAP), Iba1 или пролиферативном маркере Ki-67. Этот результат может быть обусловлен тем, что 6 месяцев может быть слишком поздно для начала лечения пробиотиками в модели APPNL-G-F, в которой патология в этом возрасте уже довольно серьезна [85, 86]. Напротив, Абдельхамид и др. (2022) показали, что у мышей APPNL-G-F месячного возраста 3-, получавших Bifidobacterium breve в течение 4 месяцев, наблюдалось снижение уровня A, Iba1 и провоспалительных цитокинов, а также увеличение ADAM10 и синаптических белков [87]. Более ранний возраст начала лечения мог бы объяснить разницу в результатах по сравнению с Kaur et al. [85, 87]. Более ранний отчет этой же группы показал снижение иммунных ответов на объемную РНКсек у мышей, которым вводили A Bifidobacterium breve, по сравнению с контролем с наполнителем [88]. В другом исследовании Asl et al. (2019) лечили крыс, которым вводили А, пробиотиками (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum и Bifdobacterium longum) или носителем [89]. Эти исследователи сообщили, что крысы, получавшие пробиотики, показали лучшие результаты в тестировании водного лабиринта Морриса по сравнению с крысами, которым вводили носитель. Кроме того, крысы, получавшие носитель, подавляли LTP, который восстанавливался с помощью пробиотиков [89]. Пара статей Bonfli et al. показали благоприятное воздействие SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacilli brevis) на 8-недельных мышах 3xTg для 4 месяца [90–92]. Лечение SLAB51 улучшило результаты теста на распознавание новых объектов, уменьшило повреждение головного мозга, уменьшило количество А-бляшек, увеличило содержание SCFAs и снизило уровни цитокинов в плазме [90]. Другое исследование той же группы показало, что SLAB51 может оказывать защитное действие за счет увеличения сиртуина-1, протеиндеацетилазы, которая способна защищать клетки от окислительного стресса [91]. Пробиотики также могут быть эффективны в сочетании с другими эффективными методами лечения, такими как физические упражнения. Авраам и др. (2019) показали, что пробиотический состав (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, витамин А, витамин D, жирные кислоты омега-3 в рыбьем жире и витамины B1, B3, B6, B9, B12) в сочетании с физическими упражнениями снижает уровень А и повышает когнитивные функции. производительность мышей APP/PS1 в водном лабиринте Морриса [93]. Цао и др. (2021) показали, что 4-мыши APP/PS1 месячного возраста, получавшие Bifidobacterium lactic Probio-M8 в течение 45 дней, имели меньше бляшек A, имели изменение состава GMB и повышали когнитивные способности в тесте Y-образного лабиринта. [94]. Было показано, что в дополнение к пробиотикам на амилоидных моделях AD также эффективны пребиотики. Лю и др. (2021) лечили мышей 5XFAD пребиотическим маннанолигосахаридом в течение 8 недель с момента рождения и обнаружили, что он уменьшает когнитивный дефицит, бляшки А, снижает окислительный стресс и активацию микроглии, а также изменяет GMB. Они обнаружили, что изменения в мозге, вызванные ГМБ, вероятно, опосредованы КЦЖК, поскольку добавки с КЦЖК вызывают те же эффекты [95]. Чен и др. (2020) лечили мышей 5XFAD пребиотиком R13, который является агонистом киназы B тропомиозинового рецептора (TrkB), и обнаружили, что это соединение блокирует провоспалительный путь C/EBPB/AEP в кишечнике, а также снижает амилоид-положительные сигналы в кишечнике. [19].

Рис. 2. Терапевтические стратегии лечения БА, связанные с микробиомом. Предварительные данные исследований на мышах и людях позволяют предположить, что пробиотики/пребиотики, трансплантация фекалий от здоровых доноров пациентам с болезнью Альцгеймера, препараты, модифицирующие микробиом, и прямое воздействие на нейровоспалительные пути, контролируемые микробиомом кишечника, потенциально могут быть терапевтическими стратегиями, модифицирующими заболевание, и могут снижать уровень амилоида. тау и нейродегенерация

В дополнение к исследованиям на мышах с моделью AD, тестирующих пробиотики, также проводились небольшие исследования по тестированию пробиотиков на людях, больных AD. Акбари и др. (2016) (N=60) провели рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, сравнивающее результаты у пациентов с AD, получавших пробиотическое молоко (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus Casei, Bifidobacterium bifdum и Lactobacillus Fermentum) или контрольное молоко (200 мл/день). ) в течение 12 недель. Они обнаружили, что у пациентов, получавших пробиотики, наблюдалось значительное улучшение показателей когнитивных функций по результатам мини-психического обследования (MMSE), а также снижение уровня малонового диальдегида в плазме, маркера окислительного стресса, и снижение уровня С-реактивного белка в плазме, общего маркера воспаление [96]. Однако другое исследование из той же группы (N=60) у пациентов с тяжелой формой АД показало, что 12-недельного лечения пробиотиками (Lactobacillus Fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium Lactis, Lactobacillus Acidophilus, Bifdobacterium bifdum и Bifdobacterium long) было недостаточно. изменить когнитивные показатели теста «Проверь свою память» по сравнению с контрольной группой. Кроме того, пробиотики не изменяли уровни воспалительных цитокинов или маркеров окислительного стресса в плазме [97]. Эти разные результаты могут быть связаны с разными формулами используемых пробиотиков или тяжестью АД у включенных пациентов. Это, вероятно, указывает на то, что пробиотики могут быть более клинически полезными на ранних стадиях заболевания, когда патология не столь серьезна. В соответствии с этим предположением, Xiao et al. (2020) (N=80) провели рандомизированное двойное слепое исследование, чтобы проверить, будут ли пробиотики клинически полезны для пациентов с MCI. Эти исследователи сообщили, что 16 недель лечения Bifidobacterium breve A1 привели к улучшению показателей повторяемой батареи для оценки нейропсихологического статуса (RBANS) и тестов JMCIS у пациентов с MCI по сравнению с плацебо [98]. Пробиотики также могут быть полезны в сочетании с другими методами лечения. Тамтаджи и др. (2019) (N=79) показали, что пробиотики (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum и Bifidobacterium longum) в сочетании с добавками селена у пациентов с AD приводили к синергическому улучшению показателей MMSE, снижению уровня СРБ, снижению общей антиоксидантной способности, более низкие уровни инсулина, более низкие уровни ЛПНП и более низкие триглицериды в сыворотке [99]. Метаанализ, проверяющий имеющиеся данные о том, будут ли пробиотики терапевтически полезны при АД, был проведен Den et al. (2020). В ходе 5 исследований с 297 пациентами они обнаружили, что общий прием пробиотиков привел к улучшению когнитивных функций, снижению уровня малонового диальдегида в плазме и снижению уровня СРБ в плазме по сравнению с контрольной группой [100]. В целом, эти результаты позволяют предположить, что пробиотики потенциально могут быть клинически полезны при болезни Альцгеймера. Однако для подтверждения их полезности при БА необходимы более долгосрочные и более масштабные исследования, поскольку описанные выше исследования являются краткосрочными и имеют небольшой размер выборки. Кроме того, с появлением эффективных биомаркеров БА в крови [101] тестирование пробиотиков до появления клинических симптомов может быть наиболее эффективной стратегией для изменения прогрессирования заболевания. Более того, хотя ни в одном из обсуждаемых исследований не оценивались изменения ГМК у пациентов после лечения пробиотиками, эффективность введения пробиотиков в изменении клинического прогрессирования предполагает, что изменение ГМК может быть эффективным для модификации невропатологии, связанной с AD, и прогрессирования заболевания.

Трансплантация фекалий

Другой терапевтической стратегией, включающей манипуляции с ГМК, является трансплантация фекалий (ТФМ) (рис. 2). FMT в настоящее время используется при рецидивах инфекции Clostridium difcile [102], но потенциально может быть терапевтическим средством при различных состояниях, при которых GMB связан с патологическим прогрессированием [103, 104]. Что касается AD, недавно были опубликованы два исследования, демонстрирующие эффективность FMT в уменьшении патологии на моделях мышей с AD [105, 106]. Сан и др. (2019) показали, что введение FMT от мышей дикого типа мышам APP/PS1 6-месяца в течение 4 недель приводило к снижению гиперфосфорилирования A, тау, повышению уровней синаптических белков и снижению циклооксигеназы-2 (cox -2) и CD11b+микроглия [105]. Ким и др. (2019) подтвердили эти результаты на мышиной модели AD с ADLPAPT, показав, что лечение мышей ADLPAPT от 2-месячного возраста с помощью WT FMT до 6-месячного возраста приводило к снижению фосфорилирования A, тау, Iba1+микроглии, GFAP+астроциты, моноциты Ly6Chigh и лучшая производительность в контекстуальном обусловливании страха и Y-лабиринте [106]. Напротив, Додия и др. (2022) обнаружили, что FMT от мышей дикого типа у шести обработанных мышей APPPS1-21 с 25-го дня постнатального развития до 9-недельного возраста приводил к увеличению активации амилоида и микроглии [8]. Хотя это явно противоречит исследованиям Кима и соавт. и Sun et al., исследования FMT, проведенные Dodiya et al. были выполнены на животных, получавших abx, с нарушенным GMB, у которых наблюдалось снижение A-амилоидоза и активации микроглии, и, следовательно, FMT просто восстанавливал эти параметры до тех, которые наблюдались у мышей APPPS1-21 без каких-либо нарушений GBM. Учитывая это, необходимы дополнительные исследования по нескольким моделям амилоида и тау и временным точкам, чтобы определить, может ли FMT быть жизнеспособной терапевтической стратегией при AD.

Другие типы терапевтической модуляции с участием GMB

Лекарства, способные модифицировать ГМК, потенциально могут быть полезны при БА (рис. 2). Об олигоманнате натрия (GV-971), производимом GreenValley Pharmaceuticals, сообщили Wang et al. (2019) для уменьшения патологии AD в мышиной модели 5xFAD с помощью механизма, включающего модификацию GMB [55, 107]. Ученые сообщили, что GV-971 терапевтически подавляет дисбиоз ГМБ и уменьшает периферическое воспаление и последующее нейровоспаление. Кроме того, в 36-недельном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании фазы 3 в Китае (N=818) GV-971 достиг своей основной конечной точки [108]. Тем не менее, исследование не достигло вторичных конечных точек, но соединение все же было одобрено китайским FDA. Глобальные клинические испытания на площадках в Северной Америке и Европе были начаты, но в настоящее время приостановлены из-за финансовых проблем, связанных с пандемией COVID-19. Дальнейшие исследования этого соединения и других препаратов, модифицирующих ГМК, представляют большой интерес для определения того, может ли модификация ГМК быть полезным терапевтическим механизмом для воздействия на БА (рис. 2).

Будущим классом терапевтических средств, способных воздействовать на ГМБ, являются инженерные пробиотики [109–111]. Сконструированные пробиотики генетически манипулируют видами бактерий для производства полезных метаболитов/соединений в ответ на определенный стимул [109–111] и до сих пор были протестированы на моделях желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника [112] и инфекция Clostridium defile [113]. . Кроме того, были созданы бактерии, способные высвобождать противораковые препараты [114–116]. Этот класс терапевтических средств, вероятно, также будет полезен при заболеваниях головного мозга, в которых участвует GMB, таких как БА, БП и рассеянный склероз.

Опыт Cistanche-Улучшение памяти

Другая важная терапевтическая стратегия, связанная с GMB, заключается в использовании объемной и одноклеточной РНКсек для выявления специфичных для всего мозга и типа клеток путей, которые регулируются GMB и нацелены на эти пути/типы клеток (рис. 2). Это может быть более эффективным методом управления манипуляциями с GMB в качестве терапевтической стратегии, поскольку существуют значительные различия в том, как конкретные манипуляции с GMB влияют на людей. Однако пути, регулируемые GMB, могут быть более распространенными. Например, Санмарко и др. (2021) недавно идентифицировали подтип противовоспалительных астроцитов TRAIL+/LAMP1+, регулируемый GMB [42]. Индукция этого подтипа астроцитов может быть терапевтической при некоторых неврологических заболеваниях. Подобные терапевтические стратегии могут быть применены к подтипам/субстратам микроглии, регулируемых GMB, нейронов и олигодендроцитов. Кроме того, может быть полезным манипулирование подтипами/субстратами периферического воспаления, регулируемыми ГМБ. Этот тип стратегии может быть реализован с помощью терапии аденоассоциированным векторным вирусом [117] со специфичным для типа клеток промотором или с использованием конъюгированных с лигандом антисмысловых олигонуклеотидов [118]. Важно отметить, что для реализации этой стратегии, вероятно, потребуются более эффективные средства терапевтической модуляции, специфичной для каждого типа клеток. Более того, модуляция путей, идентифицированных в массе РНКсек, может быть также важна с терапевтической точки зрения. Чен и др. (2020) определили, что воспалительный путь C/EBP/AEP в головном мозге регулируется GMB и может влиять на амилоидную патологию [19]. Нацеливание на этот путь потенциально может быть полезным для болезни Альцгеймера.

Потенциальные связи между GMB и AD, требующие дальнейшего изучения

Попытка понять роль GMB при AD является относительно новой: первые исследования на людях, предполагающие, что GMB изменен у пациентов с AD, по сравнению со здоровыми людьми, а также исследования на мышах, предполагающие, что манипуляции с GMB изменяют патологию AD, опубликованные в 2016 и 2017 годах. , существует несколько потенциальных медиаторов связи между ГМБ и патологией БА, которые еще не изучены. В этом разделе мы описываем потенциальные связи, которые могут существовать между ГМБ и диетой, сном и физическими упражнениями, а также развитием и прогрессированием БА.

Диета

Связь между диетой и АД хорошо известна. Эпидемиологические данные указывают на то, что диета с высоким содержанием жиров и ожирение связаны с повышенным риском развития БА и деменции [119–123]. Кроме того, заболеваемость БА выше в странах, которые обычно придерживаются диеты с высоким содержанием жиров, а не диеты с низким содержанием жиров. Несколько исследований на мышах показали, что у мышей с моделью AD, которые потребляют пищу с высоким содержанием жиров, наблюдается ускорение развития невропатологии. Увеличение количества бляшек А в головном мозге после употребления диеты с высоким содержанием жиров наблюдалось в моделях амилоидоза APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] и APPNL-F [128]. Кроме того, несколько исследований показали, что диета с высоким содержанием жиров может привести к усилению нейровоспаления [124, 125, 127, 128] и снижению результатов в поведенческих тестах, связанных с AD [125, 127–132]. Однако были также некоторые исследования, в которых не наблюдалось влияния диеты с высоким содержанием жиров на невропатологию, связанную с AD [129, 132, 133]. Различия в результатах на моделях на мышах могут быть связаны с различиями в модели, поле и лечении. Однако данные, полученные на людях, в целом показывают, что диета с высоким содержанием жиров и ожирение являются факторами риска развития БА. И наоборот, есть данные, свидетельствующие о том, что средиземноморская диета, богатая растительными продуктами и полезными жирами, может защитить от болезни Альцгеймера [134–140]. Балларини и др. (2021) недавно заметили, что более строгое соблюдение средиземноморской диеты приводит к увеличению объема серого вещества, улучшению памяти, снижению уровня А и снижению фосфорилирования тау [141]. Кроме того, было показано, что кетогенная диета, которая предполагает потребление большого количества жиров и низкого потребления углеводов, потенциально полезна при болезни Альцгеймера [142–145]. Исследования на моделях AD на мышах показали, что кетогенная диета может улучшить память, уменьшить количество амилоидных бляшек, а также уменьшить нейродегенерацию и нейровоспаление [146–148]. Кроме того, было показано, что кетогенная диета изменяет состав ГМК и нервно-сосудистую функцию, что может быть полезно при болезни Альцгеймера [149]. Интересно, что Нагпал и др. (2019) обнаружили, что модифицированная средиземноморская кетогенная диета может изменить выработку GMB и SCFA в MCI человека, что коррелирует с амилоидом, измеренным в спинномозговой жидкости (CSF) [150]. В целом, доказательства кажутся очевидными, что диета может влиять на риск и прогрессирование БА.

Диета является одним из наиболее важных факторов, влияющих на состав ГМБ. Например, средиземноморская, кетогенная, веганская и безглютеновая диеты изменяют состав ГМБ у людей [151–157]. Кроме того, ГМБ играет большую роль в развитии и прогрессировании ожирения и метаболического синдрома [158, 159]. Состав ГМБ изменяется у людей с ожирением и у мышей [160, 161]. Более того, у мышей GF меньше жира в организме по сравнению с мышами, выращиваемыми традиционным способом, хотя им требуется гораздо более высокое потребление энергии для поддержания того же веса, что и животным, выращиваемым традиционным способом [162]. Кроме того, мыши GF, которые потребляли диету с высоким содержанием жиров и углеводов, набирали меньший вес, чем мыши, выращиваемые традиционным способом [163]. Другое исследование показало, что колонизация мышей GF содержимым слепой кишки от худых или тучных доноров приводила к тому, что мыши-реципиенты с ожирением имели гораздо больший процент телесного жира по сравнению с мышами, колонизированными содержимым слепой кишки от худых доноров [164]. В совокупности эти исследования показывают, что ГМБ активно участвует в развитии и прогрессировании ожирения и энергетическом гомеостазе. ГМБ может регулировать периферическое воспаление, которое модулирует развитие и прогрессирование ожирения [165–168].

Имеются убедительные доказательства связи между диетой, ГМБ и БА [169, 170]. Были изучены связи между диетой и AD, диетой и GMB, а также GMB и AD. Однако опубликованных экспериментов, в которых все три фактора изучаются вместе, не хватает. Нагпал и др. (2019) провели исследование с участием 17 пациентов (11 с MCI, 6 когнитивно нормальных), в котором пациенты придерживались модифицированной средиземноморской кетогенной диеты в течение 6 недель, а затем в течение 6 недель придерживались диеты, рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией. GMB, SCFAs в плазме и маркеры AD в плазме измерялись до и после диеты. Эти исследования показали, что каждая диета по-разному изменяла выработку GMB и SCFA, и некоторые из этих изменений коррелировали с CSF A -42 [150]. Необходимо провести будущие продольные исследования, чтобы определить, могут ли диетические вмешательства изменить фенотипы AD через GMB. Кроме того, необходимы дополнительные эксперименты на животных моделях, чтобы определить, необходимы ли изменения GMB для диетических вмешательств с целью изменения фенотипов AD. Вероятно, существует связь между этими компонентами в том, что диета изменяет ГМК, который регулирует периферическое и нейровоспаление, что, в свою очередь, может влиять на прогрессирование патологии БА.

Спать

Нарушения сна и дисфункция циркадных ритмов в значительной степени связаны с БА [171]. У пациентов с АД часто нарушаются циклы сна и бодрствования, они часто все чаще бодрствуют ночью и спят днем ​​[172]. Они также проводят меньше времени в медленноволновом сне [173, 174] и сне с быстрым движением глаз (REM) [175, 176], оба из которых имеют решающее значение для консолидации памяти и когнитивных функций [177, 178]. Более того, плохой сон и его фрагментация могут предсказать болезнь Альцгеймера и последующую деменцию [179–181]. Кроме того, когнитивно нормальные взрослые, которые сами сообщают о проблемах со сном, с большей вероятностью будут иметь амилоидную патологию в мозге при ПЭТ-сканировании [182]. Было показано, что уровни А регулируются циклом сна-бодрствования. Когда у мышей с помощью микродиализа берут образцы мозговой интерстициальной жидкости (ISF), уровни A повышаются, когда мыши бодрствуют, и снижаются, когда мыши спят [183]. Это открытие было также подтверждено у людей, больных AD [184]. Эти суточные колебания уровней A в ISF головного мозга рассеиваются, и цикл сон-бодрствование нарушается после образования бляшек A в мышиной модели амилоидоза APP/PS1. Однако улучшение патологии бляшек A с помощью иммунотерапии A восстановило нормальный цикл сна-бодрствования и суточные колебания уровней A у мышей [185]. Это исследование напрямую связывает патологию бляшек А с циклом сна-бодрствования и суточными колебаниями А. Считается также, что суточные колебания А являются результатом различий в активности нейронов во время сна и бодрствования. Во время сна активность нейронов снижается, а во время бодрствования повышается. Более низкая активность нейронов во время сна, вероятно, приводит к меньшему производству А [186–188]. Депривация сна усугубляет патологию БА [183, 189, 190], что четко связывает плохое качество сна с прогрессированием АД. Кроме того, дисфункция циркадных ритмов связана с БА [191]. Мышиные модели AD демонстрируют циркадную дисфункцию с течением времени [191]. Трана и др. (2011) обнаружили, что циркадная дисфункция может предсказать будущее развитие болезни Альцгеймера [192]. Более того, однонуклеотидные полиморфизмы в гене Clock связаны с болезнью Альцгеймера [193–195].

Есть несколько доказательств того, что ГМБ может влиять на качество сна и что качество сна может влиять на состав ГМБ. Нарушение ГМК, опосредованное антибиотиками, может привести к фрагментации медленного сна [196]. С другой стороны, нарушение сна может привести к изменениям в составе ГМБ. Фойгт и др. (2016) обнаружили, что мутантные мыши Clock, у которых был нарушен сон, имели значительно измененный состав GMB и более низкое таксономическое разнообразие по сравнению с контрольной группой [197]. Этот эффект усугублялся употреблением алкоголя, что позволяет предположить, что плохой сон в сочетании с другими факторами может изменить ГМК даже больше, чем плохой сон сам по себе. Это может свидетельствовать о двухфакторной гипотезе, согласно которой плохой сон может оказывать большое влияние на ГМК и предрасполагать его к различным патологическим состояниям. Поройко и др. (2016) наблюдали изменение состава ГМБ после того, как у мышей дикого типа была вызвана фрагментация сна. В результате у этих мышей наблюдалось воспаление жировой ткани и снижалась чувствительность к инсулину. Более того, колонизация мышей, фрагментированных во сне, здоровыми животными вызывала те же самые фенотипы, подразумевая, что GMB опосредует эти эффекты [198]. Аналогичным образом, хроническое лишение сна у 7-дневных крыс приводило к изменениям состава ГМБ [199]. Механизм, посредством которого ГМБ может влиять на сон, может заключаться в микробных метаболитах. Было показано, что введение бутирата способствует медленному сну у крыс и мышей [200]. Кроме того, более высокий процент пропионата по отношению к общему составу SCFAs был связан с более продолжительным непрерывным сном младенцев [201]. Сон также может влиять на воспаление. Как правило, потеря сна усиливает воспалительные реакции. Связь между сном и воспалением может быть опосредована ГМБ [202]. Помимо связи нарушения физиологического сна с изменениями ГМК, с изменениями ГМК связаны и патологические состояния сна. Интермиттирующая гипоксия, связанная с обструктивным апноэ во сне (СОАС), связана с изменениями состава и разнообразия ГМК [203, 204]. Кроме того, у пациентов с СОАС изменен состав ГМБ по сравнению с ГЦ [205]. Аналогичным образом, у пациентов с бессонницей и нарколепсией состав ГМК изменился по сравнению с ГЦ [206, 207]. ТФМ от здоровых доноров улучшила сон у пациентов с синдромом раздраженного кишечника [208]. Наконец, несколько пробиотических/пребиотических составов улучшают сон [209–213], подразумевая, что увеличение количества полезных бактерий в ГМК может влиять на результаты сна.

Данные свидетельствуют о том, что, вероятно, существует связь между ГМБ, сном и БА [214]. Хотя связи между ГМБ, сном, сном и БА были изучены, связь между ГМБ, сном и БА вместе взятыми не изучалась подробно. Эти отношения, вероятно, сложны и двунаправлены. Нарушение сна может привести к дисбактериозу кишечника, который может модулировать патологию AD. Также возможно, что дисбиоз кишечника может привести к нарушениям сна, которые затем могут модулировать патологию AD. Вероятно, существует синергетический эффект этих двух сценариев, который способствует патогенезу БА. Крайне важно изучить эту связь, чтобы лучше понять механизмы прогрессирования AD и для терапевтического воздействия на связь сна-GMB при AD.

Упражнение

Исследования на людях показали, что физические упражнения защищают от возрастного снижения когнитивных функций и риска деменции, связанной с AD [215–219]. Этот эффект, вероятно, опосредован усилением нейрогенеза гиппокампа у взрослых, передачей сигналов нейротрофических факторов головного мозга и синаптической функцией, а также уменьшением нейровоспаления [220–222]. Вполне вероятно, что GMB может опосредовать благотворное влияние упражнений на познание. Физические упражнения изменяют состав и разнообразие ГМК у людей и мышей [223–226]. Масумото и др. (2008) [223] были первыми, кто сообщил, что 5 недель физических упражнений на мышах привели к изменениям состава ГМК и увеличению количества бутирата в слепой кишке, что с тех пор было повторено другими группами. Аллен и др. (2017) [226] подтвердили этот вывод на людях в ходе продольного исследования, в котором худые и тучные женщины, ведущие сидячий образ жизни, участвовали в 6-недельных контролируемых аэробных тренировках, основанных на выносливости, 3 раза в неделю, а затем вернулись к своему сидячему образу жизни на 6 недель. . Аллен и др. (2017) [226] показали, что физические упражнения вызывают изменения в составе ГМК, и эти изменения зависели от статуса ожирения. Физические упражнения увеличили концентрацию SCFA в фекалиях у худых, но не страдающих ожирением участников. Эти эффекты были обращены вспять после 6 недель прекращения тренировок, что позволяет предположить, что поддержание физических упражнений необходимо для долгосрочных изменений ГМК, вызванных физическими нагрузками. Поскольку физические упражнения защищают от AD, а упражнения изменяют состав GMB, возможно, что защитный эффект упражнений на прогрессирование AD опосредован GMB. Кроме того, GMB может регулировать нейрогенез и нейровоспаление, которые являются основными механизмами улучшения когнитивных функций, вызванных физическими упражнениями [35, 227]. Чтобы выяснить связь между физическими упражнениями, GMB и AD, необходимо будет провести будущие исследования, в которых мышам с моделью AD с нарушениями GMB будут проводиться физические упражнения, а патофизиология, связанная с AD, будет оцениваться по сравнению с мышами с AD, тренирующимися без нарушений GMB. Если будет обнаружено, что GMB является важным медиатором преимуществ, вызванных физическими упражнениями, при AD, терапевтические стратегии, повторяющие состояние GMB, вызванное физическими упражнениями, могут быть полезны при AD.

Добавка Цистанхе рядом со мной - Улучшение памяти

Заключение

ГМБ является главным регулятором воспаления в организме и поэтому очень важен для развития и прогрессирования заболеваний, связанных с периферическим и центральным воспалением [228]. Понимание механизмов, посредством которых GMB может влиять на прогрессирование болезни Альцгеймера, может выявить важную терапевтическую цель, которая могла бы контролировать несколько патогенных механизмов. Поскольку первоначальные исследования выявили глубокий эффект изменения ГМК при патологии, связанной с БА [5, 6, 14] и что у пациентов с АД наблюдается значительно измененный состав ГМК по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [10, 11], произошел взрыв интереса к это подполе AD. На основании исследований, проведенных на сегодняшний день, у нас теперь есть разумная гипотеза о том, что ГМБ регулирует периферическое и центральное воспаление, вероятно, через микробные метаболиты (рис. 1), которые влияют на патологию AD в головном мозге (рис. 1). Введение abx [5–8, 24] или стерильных условий [12–14] на мышиных моделях амилоидоза приводит к снижению амилоидоза и активации микроглии. Abx также увеличивает количество противовоспалительных регуляторных Т-клеток в крови и мозге [6]. Периферические иммунные изменения, вероятно, влияют на центральные иммунные реакции в микроглии и других клетках головного мозга, которые могут влиять на амилоидоз и нейродегенерацию (рис. 1). Кроме того, SCFAs, продуцируемые бактериями GMB, могут модулировать амилоидоз [13]. Хотя вклад нескольких исследований породил общую гипотезу о том, как GMB может модулировать патологию, связанную с AD, было идентифицировано несколько конкретных целевых путей. Развитие геномных технологий и биоинформатических инструментов, вероятно, поможет найти пути, специфичные для всего мозга и типа клеток, на которые влияет GMB и которые приводят к модуляции патологии AD. Кроме того, необходимы более совершенные модели манипуляций с GMB, применимые к человеку, чтобы лучше понять, как эксперименты на моделях мышей связаны с заболеваниями человека. Сбор фекалий у пациентов с AD/MCI и здоровых людей из контрольной группы будет чрезвычайно ценным для моделирования на мышах. Колонизация стерильных мышей фекальными микробиомами пациентов с AD/MCI может помочь исследователям лучше моделировать изменения GMB у человека при AD. Кроме того, дополнительная информация, такая как данные сканирования мозга/биомаркеров крови, в сочетании с этим также принесет пользу исследованиям GMB/AD. Мы рекомендуем всем клиническим исследованиям АД собирать и хранить образцы фекалий участников испытаний для использования в исследованиях GMB. Кроме того, будет интересно понять, как модификаторы ГМБ, такие как диета, география, пол, старение, физические упражнения и сон, могут препятствовать попыткам терапевтического воздействия на ГМБ. Важный вопрос, на который необходимо ответить при переводе, заключается в том, можно ли использовать методы лечения БА на основе ГМБ в широком смысле или их необходимо персонализировать для пациента. Чтобы адекватно ответить на этот вопрос, необходимы долгосрочные испытания на людях по профилактике и лечению с использованием терапевтических подходов на основе ГМБ. Таким образом, хотя исследования, выясняющие связь между GMB и AD, продвинулись далеко за короткий период времени, использование новых инструментов и подходов ускорит исследование, чтобы в конечном итоге полностью понять и терапевтически нацелить эту связь.

Рекомендации

1. Лонг Дж.М., Хольцман Д.М. Болезнь Альцгеймера: обновленная информация о патобиологии и стратегиях лечения. Клетка. 2019;179(2):312–39.

2. Берер К., Муес М., Кутролос М., Расби З.А., Бозики М., Джонер С. и др. Комменсальная микробиота и аутоантиген миелина взаимодействуют, вызывая аутоиммунную демиелинизацию. Природа. 2011;479(7374):538–41.

3. Сэмпсон Т.Р., Дебелиус Дж.В., Трон Т., Янссен С., Шастри Г.Г., Ильхан З.Е. и др. Микробиота кишечника регулирует двигательный дефицит и нейровоспаление на модели болезни Паркинсона. Клетка. 2016;167(6):1469-80.e12.

4. Ахо ВТЕ, Хаузер М.К., Перейра ПАБ, Чанг Дж., Руди К., Полин Л. и др. Взаимосвязь кишечной микробиоты, короткоцепочечных жирных кислот, воспаления и кишечного барьера при болезни Паркинсона. Мол Нейродегенер. 2021;16(1):6.

5. Минтер М.Р., Чжан С., Леоне В., Рингус Д.Л., Чжан Х., Ойлер-Кастрилло П. и др. Вызванные антибиотиками нарушения микробного разнообразия кишечника влияют на нейровоспаление и амилоидоз на мышиной модели болезни Альцгеймера. Sci Rep. 2016;6:30028.

6. Минтер М.Р., Хинтерляйтнер Р., Майзель М., Чжан С., Леоне В., Чжан Х. и др. Вызванные антибиотиками нарушения микробного разнообразия во время постнатального развития изменяют амилоидную патологию в старой мышиной модели болезни Альцгеймера APP(SWE)/PS1(ΔE9). Sci Rep. 2017;7(1):10411.

7. Додия Х.Б., Кунц Т., Шайк С.М., Бауфельд С., Лейбовиц Дж., Чжан Х. и др. Специфические для пола эффекты нарушений микробиома на церебральный А-амилоидоз и фенотипы микроглии. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.

8. Додия Х.Б., Лутц Х.Л., Вейгл IQ, Патель П., Михалкевич Дж., Роман-Сантьяго С.Дж. и др. Мозг, управляемый кишечной микробиотой. Амилоидоз у мышей требует наличия микроглии. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.

9. Байрамян Д., Ша С., Ролхион Н., Сокол Х., Дороти Г., Лемер К.А. и др. Микробиота при нейровоспалении и синаптической дисфункции: в центре внимания болезнь Альцгеймера. Мол Нейродегенер. 2022;17(1):19.

10. Каттанео А., Каттане Н., Галлуцци С., Провази С., Лопиццо Н., Фестари С. и др. Ассоциация амилоидоза головного мозга с таксонами провоспалительных кишечных бактерий и маркерами периферического воспаления у пожилых людей с когнитивными нарушениями. Нейробиол Старение. 2017;49:60–8.

11. Фогт Н.М., Керби Р.Л., Дилл-МакФарланд К.А., Хардинг С.Дж., Мерлуцци А.П., Джонсон С.К. и др. Изменения микробиома кишечника при болезни Альцгеймера. Sci Rep. 2017;7(1):13537.

12. Мезё С., Докалис Н., Моссад О., Сташевски О., Нойбер Дж., Йилмаз Б. и др. Различные эффекты конститутивной и индуцированной модуляции микробиоты на микроглию на мышиной модели болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.

13. Коломбо А.В., Сэдлер Р.К., Лловера Г., Сингх В., Рот С., Хайндл С. и др. Короткоцепочечные жирные кислоты, полученные из микробиоты, модулируют микроглию и способствуют отложению А-бляшек. электронная жизнь. 2021;10:e59826:e59826.

14. Харах Т., Марунгруанг Н., Дютийёль Н., Читэм В., Маккой К.Д., Фрисони Г. и др. Уменьшение патологии бета-амилоида у трансгенных мышей APPPS1 в отсутствие кишечной микробиоты. Sci Rep. 2017;7:41802.

15. Чжуан ZQ, Шен Л.Л., Ли В.В., Фу X, Цзэн Ф., Гуй Л. и др. Микробиота кишечника изменяется у пациентов с болезнью Альцгеймера. Дж. Альцгеймерс Дис. 2018;63(4):1337–46.

16. Лю П, Ву Л, Пэн Г, Хан Ю, Тан Р, Ге Дж и др. Измененные микробиомы отличают болезнь Альцгеймера от амнестических легких когнитивных нарушений и нарушений здоровья в китайской когорте. Мозговой иммунитет. 2019;80:633–43.

17. Вандепутте Д., Фалони Г., Виейра-Сильва С., Тито Р.Ю., Йоссенс М., Раес Дж. Консистенция стула тесно связана с богатством и составом кишечной микробиоты, энтеротипами и скоростью роста бактерий. Гут. 2016;65(1):57–62.

18. Брандшайд С., Шук Ф., Рейнхардт С., Шефер К.Х., Петрзик К.У., Гримм М. и др. Измененный состав микробиома кишечника и триптическая активность мышиной модели 5xFAD с болезнью Альцгеймера. Дж. Альцгеймерс Дис. 2017;56(2):775–88.

19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Дисбиоз кишечника способствует амилоидной патологии, связанной с активацией передачи сигналов C/EBP/AEP в мышиной модели болезни Альцгеймера. Научный адв. 2020;6(31):eaba0466.

20. Шен Л, Лю Л, Цзи ХФ. Гистологические и поведенческие проявления болезни Альцгеймера у трансгенных мышей коррелируют со специфическим состоянием микробиома кишечника. Дж. Альцгеймерс Дис. 2017;56:385–90.

21. Чен Ю, Фан Л, Чен С, Чжоу Х, Фань Ю, Линь Л и др. Изменения микробиома кишечника предшествуют церебральному амилоидозу и патологии микроглии на мышиной модели болезни Альцгеймера. Биомед Рес Инт. 2020;2020:8456596.

22. Чжан Л., Ван Ю, Сяюй И., Ши С., Чен В., Сун Н. и др. Измененная микробиота кишечника на мышиной модели болезни Альцгеймера. Дж. Альцгеймерс Дис. 2017;60:1241–57.

23. Куэрво-Занатта Д., Гарсия-Мена Дж., Перес-Круз К. Изменения микробиоты кишечника и когнитивные нарушения разобщены по половому признаку на модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей. Дж. Альцгеймерс Дис. 2021;82(с1): С195-с214.

24. Додия Х.Б., Фрит М., Сайдботтом А., Цао Ю., Коваль Дж., Чанг Э. и др. Синергическое истощение кишечных микробных консорциумов, но не отдельных антибиотиков, снижает амилоидоз у трансгенных мышей APPPS1-21 с болезнью Альцгеймера. Sci Rep. 2020;10(1):8183.

25. Гильерме МДС, Нгуен ВТТ, Рейнхардт С., Эндрес К. Влияние манипуляций с микробиомом кишечника у мышей 5xFAD на патологию, подобную болезни Альцгеймера. Микроорганизмы. 2021;9(4):815.

26. Валери Ф., Дос Сантос Гильерме М., Хе Ф., Стой Н.М., Шварц А., Эндрес К. Влияние возраста доноров, перенесших материал слепой кишки, на патологию болезни Альцгеймера у мышей 5xFAD. Микроорганизмы. 2021;9(12):2548.

27. Каур Х., Нукала С., Сингх С., Мукундан С., Нагамото-Комбс К., Комбс С.К. Зависимые от пола эффекты манипуляций с кишечным микробиомом на мышиной модели болезни Альцгеймера. Клетки. 2021;10(9):2370.

28. Сунь Л.Дж., Ли Дж.Н., Не Ю.З. Кишечные гормоны в перекрестном взаимодействии микробиоты, кишечника и мозга. Чин Мед Дж. (Англ.). 2020;133(7):826–33.

29. Хэ С, Ли Х, Ю З, Чжан Ф, Лян С, Лю Х и др. Микробиом кишечника и заболевания, связанные с половыми гормонами. Передняя микробиол. 2021;12:711137.

30. Кляйн С.Л., Фланаган К.Л. Половые различия в иммунных реакциях. Нат Рев Иммунол. 2016;16(10):626–38.

31. Тион М.С., Лоу Д., Сильвин А., Чен Дж., Гризель П., Шульте-Шреппинг Дж. и др. Микробиом влияет на пренатальную и взрослую микроглию в зависимости от пола. Клетка. 2018;172(3):500-16.e16.

32. Гунейкая Д., Иванов А., Эрнандес Д.П., Хааге В., Войтас Б., Мейер Н. и др. Транскрипционные и трансляционные различия микроглии мужского и женского мозга. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.

33. Раунд Ж.Л., Мазманян СК. Микробиота кишечника формирует иммунные реакции кишечника во время здоровья и болезней. Нат Рев Иммунол. 2009;9(5):313–23.

34. Абдель-Хак Р., Шлашецки Дж.К.М., Гласс С.К., Мазманян С.К. Связи микробиома и микроглии через ось кишечник-мозг. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.

35. Эрни Д., Грабе де Ангелис А.Л., Джайтин Д., Вигхофер П., Сташевски О., Дэвид Э. и др. Микробиота хозяина постоянно контролирует созревание и функцию микроглии в ЦНС. Нат Нейроски. 2015;18(7):965–77.

36. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк). 2016;352(6285):539–44.

37. Лучински П., Маквей Нойфельд К.А., Ориах К.С., Кларк Г., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. Выращивание в пузыре: использование стерильных животных для оценки влияния микробиоты кишечника на мозг и поведение. Int J Нейропсихофармакол. 2016;19(8):pyw020.

38. Саруббо Ф., Каваллуччи В., Пани Г. Влияние микробиоты кишечника на нейрогенез: данные и надежды. Клетки. 2022;11(3):382.

39. 147-е ежегодное собрание Американской неврологической ассоциации. Анналы неврологии. 2022;92(С29):С1–С243.

40. Ротхаммер В., Масканфрони И.Д., Бунсе Л., Такенака М.С., Кенисон Дж.Э., Мэйо Л. и др. Интерфероны I типа и микробные метаболиты триптофана модулируют активность астроцитов и воспаление центральной нервной системы через арилуглеводородный рецептор. Нат Мед. 2016;22(6):586–97.

41. Ротхаммер В., Боруки Д.М., Тьон Э.К., Такенака М.К., Чао CC, АрдураФабрегат А. и др. Микроглиальный контроль астроцитов в ответ на микробные метаболиты. Природа. 2018;557(7707):724–8.

42. Санмарко Л.М., Уилер М.А., Гутьеррес-Васкес С., Полонио С.М., Линнербауэр М., Пиньо-Рибейро Ф.А. и др. NK-клетки IFN(+), лицензированные для кишечника, управляют противовоспалительными астроцитами LAMP1(+)TRAIL(+). Природа. 2021;590(7846):473–9.

43. Спичак С., Доносо Ф., Молони Г.М., Ганнигл Э., Браун Дж.М., Коданьоне М. и др. Короткоцепочечные жирные кислоты микробного происхождения влияют на экспрессию генов астроцитов в зависимости от пола. Мозговое поведение, иммунное здоровье. 2021;16:100318.

44. Лидделоу С.А., Гуттенплан К.А., Кларк Л.Е., Беннетт Ф.К., Болен С.Дж., Ширмер Л. и др. Нейротоксичные реактивные астроциты индуцируются активированной микроглией. Природа. 2017;541(7638):481–7.

45. Ван Х., Кулас Дж.А., Ван С., Хольцман Д.М., Феррис Х.А., Хансен С.Б. Регуляция производства бета-амилоида в нейронах с помощью холестерина, полученного из астроцитов. Proc Natl Acad Sci США. 2021;118(33).

46. ​​Сейзериа К., Бен Хаим Л., Денизо А., Помье Д., Матос М., Гиймо О. и др. Модуляция реактивности астроцитов улучшает функциональные нарушения на мышиных моделях болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.

47. Махан Т.Э., Ван С., Бао X, Чоудхури А., Ульрих Дж.Д., Хольцман Д.М. Избирательное снижение апоЕ3 и апоЕ4 астроцитов значительно снижает накопление А и патологию, связанную с бляшками, на мышиной модели амилоидоза. Мол Нейродегенер. 2022;17(1):13.

48. Мороз Г.Р., Ли Ю.М. Роль астроцитов в производстве амилоида и болезни Альцгеймера. Открытая биол. 2017;7(12):170228.

49. Ван С., Сюн М., Гратузе М., Бао Х., Ши Ю., Андхей П.С. и др. Селективное удаление астроцитарного APOE4 надежно защищает от тау-опосредованной нейродегенерации и снижает синаптический фагоцитоз микроглией. Нейрон. 2021;109(10):1657-74.e7.

50. Лейнс КЭГ, Хольцман ДМ. Глиальный вклад в нейродегенерацию при тауопатиях. Мол Нейродегенер. 2017;12(1):50.

51. Суини М.Д., Сагаре А.П., Злокович Б.В. Нарушение гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях. Нат преподобный Нейрол. 2018;14(3):133–50.

52. Бранисте В., Аль-Асмах М., Коваль С., Ануар Ф., Аббаспур А., Тот М. и др. Микробиота кишечника влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера у мышей. Научный перевод Мед. 2014;6(263):263ra158.

53. Хойлс Л., Понтифик М.Г., Родригес-Рамиро И., Анис-Алави М.А., Джелане К.С., Снеллинг Т. и др. Регуляция целостности гематоэнцефалического барьера с помощью метиламинов, связанных с микробиомом, и когнитивных функций с помощью N-оксида триметиламина. Микробиом. 2021;9(1):235.

54. Виньяли Д.А.А., Коллисон Л.В., Уоркман С.Дж. Как работают регуляторные Т-клетки. Нат Рев Иммунол. 2008;8(7):523–32.

55. Ван Икс, Сунь Г, Фэн Т, Чжан Дж, Хуан Икс, Ван Т и др. Олигоманнат натрия терапевтически реконструирует микробиоту кишечника и подавляет нейровоспаление в форме бактериальных аминокислот, подавляя прогрессирование болезни Альцгеймера. Сотовые Рез. 2019;29(10):787–803. 56. Боназ Б., Базен Т., Пеллиссье С. Блуждающий нерв на границе оси микробиота-кишечник-мозг. Передние нейроны. 2018;12:49.

57. Браво Дж.А., Форсайт П., Чу М.В., Эскараваж Э., Савиньяк Х.М., Динан Т.Г. и др. Прием внутрь штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мышей через блуждающий нерв. Proc Natl Acad Sci США. 2011;108(38):16050–5.

58. Берчик П., Парк А.Дж., Синклер Д., Хошдел А., Лу Дж., Хуанг Х. и др. Анксиолитический эффект Bifidobacterium longum NCC3001 затрагивает вагусные пути связи между кишечником и мозгом. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2011;23(12):1132–9.

59. Нэслунд Э, Хеллстрем П.М. Передача сигналов аппетита: от пептидов кишечника и кишечных нервов к мозгу. Физиологическое поведение. 2007;92(1–2):256–62.

60. Лал С., Киркап А.Дж., Брансден А.М., Томпсон Д.Г., Гранди Д. Афферентные реакции вагуса на жирные кислоты с различной длиной цепи у крыс. Am J Physiol Gastrointest Физиол печени. 2001;281(4):G907–15.

61. Менесес Г., Баутиста М., Флорентино А., Диас Г., Асеро Г., Беседовский Х. и др. Электрическая стимуляция блуждающего нерва уменьшала нейровоспаление у мышей, вызванное липополисахаридом. Джей Инфамм (Лондон). 2016; 13:33.

62. Качмарчик Р., Техера Д., Саймон Б.Дж., Хенека М.Т. Модуляция микроглии посредством внешней стимуляции блуждающего нерва на мышиной модели болезни Альцгеймера. Дж. Нейрохим. 2017.

63. Ван Х., Ю М., Очани М., Амелла К.А., Танович М., Сусарла С. и др. Субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 является важным регулятором воспаления. Природа. 2003;421(6921):384–8.

64. Епископ Г.М., Робинсон С.Р. Гипотеза амилоида: пусть спящие догмы лгут? Нейробиол Старение. 2002;23(6):1101–5. 65. Робинсон С.Р., Бишоп Г.М. Абета как биофоккулянт: значение амилоидной гипотезы болезни Альцгеймера. Нейробиол Старение. 2002;23(6):1051–72.

66. Куницки С., Ричардсон Дж., Мехта П.Д., Ким К.С., Зорихта Е. Влияние возраста, фенотипа аполипопротеина Е и пола на концентрацию амилоида-(А) 40, А 42, аполипопротеина Е и транстиретина в спинномозговом мозге человека. жидкость. Клин Биохим. 1998;31(5):409–15.

67. Тамаока А., Фукусима Т., Савамура Н., Исикава К.Ю., Огуни Э., Комацузаки Ю. и др. Амилоидный белок в плазме пациентов со спорадической болезнью Альцгеймера. Дж. Нейрол Сци. 1996;141(1):65–8.

68. Дэвис Д.Г., Шмитт Ф.А., Векштейн Д.Р., Маркесбери В.Р. Нейропатологические изменения при болезни Альцгеймера у пожилых когнитивно нормальных субъектов. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.

69. Пьячентини Р., Чивителли Л., Риполи С., Маркоччи М.Е., Де Кьяра Г., Гарачи Е. и др. ВПГ-1 способствует Са2+-опосредованному фосфорилированию АРР и накоплению А в корковых нейронах крыс. Нейробиол Старение. 2011;32(12):2323. е13-26.

70. Сантана С., Рекуэро М., Буллидо М.Дж., Вальдивьесо Ф., Альдудо Дж. Вирус простого герпеса типа I индуцирует накопление внутриклеточного амилоида в аутофагических компартментах и ​​ингибирование неамилоидогенного пути в клетках нейробластомы человека. Нейробиол Старение. 2012;33(2):430.e19-33.

71. Кристен Х., Сантана С., Састре И., Рекуэро М., Буллидо М.Дж., Альдудо Дж. Инфекция вирусом простого герпеса типа 2 индуцирует AD-подобные маркеры нейродегенерации в клетках нейробластомы человека. Нейробиол Старение. 2015;36(10):2737–47.

72. Боелен Э., Стассен Ф.Р., ван дер Вен А.Дж., Лемменс М.А., Стейнбуш Х.П., Брюггеман К.А. и др. Обнаружение агрегатов бета-амилоида в мозге мышей BALB/c после заражения Chlamydia pneumoniae. Акта Нейропатол. 2007;114(3):255–61.

73. Миклосси Дж., Кис А., Раденович А., Миллер Л., Форро Л., Мартинс Р. и др. Отложение бета-амилоида и изменения типа болезни Альцгеймера, вызванные спирохетами Borrelia. Нейробиол Старение. 2006;27(2):228–36.

74. Исида Н., Исихара Й., Исида К., Тада Х., Фунаки-Като Й., Хагивара М. и др. Пародонтит, вызванный бактериальной инфекцией, усугубляет симптомы болезни Альцгеймера у трансгенных мышей. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.

75. Возняк М.А., Ми А.П., Ицхаки Р.Ф. ДНК вируса простого герпеса 1 типа расположена в амилоидных бляшках при болезни Альцгеймера. Дж. Патол. 2009;217(1):131–8.

76. Пасторе А., Раймонди Ф., Раджендран Л., Темусси П.А. Почему пептид А болезни Альцгеймера имеет структурное сходство с антимикробными пептидами? Коммунальная биол. 2020;3(1):135.

77. Кумар Д.К.В., Чой Ш., Вашикоски К.Дж., Эймер В.А., Такер С., Гофрани Дж. и др. Амилоидный пептид защищает от микробной инфекции на моделях болезни Альцгеймера на мышах и червях. Научный перевод Мед. 2016;8(340):340ра72-ра72.

78. Ссылка на компакт-диск. Существует ли микробиом мозга? Неврологические исследования. 2021;16:26331055211018708.

79. Брэнтон В.Г., Эллестад К.К., Мейнгат Ф., Уитли Б.М., Руд Э., Уоррен Р.Л. и др. Популяции микроорганизмов головного мозга при ВИЧ/СПИДе: -протеобактерии преобладают независимо от иммунного статуса хозяина. ПЛОС ОДИН. 2013;8(1): e54673.

80. Алонсо Р., Пиза Д., Фернандес-Фернандес А.М., Карраско Л. Инфекция грибков и бактерий в тканях головного мозга у пожилых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. Нейроны перед старением. 2018;10:159.

81. Жан Х, Стамова Б, Джин ЛВ, ДеКарли С, Финни Б, Шарп ФР. Молекулы грамотрицательных бактерий, связанные с патологией болезни Альцгеймера. Неврология. 2016;87(22):2324–32.

82. Домини С.С., Линч С., Эрмини Ф., Бенедик М., Марчик А., Конради А. и др. Porphyromonas gingivalis в мозге при болезни Альцгеймера: доказательства причин заболевания и лечения низкомолекулярными ингибиторами. Научный адв. 2019;5(1):eaau3333.

83. Сандерс М.Э., Меренштейн Д.Дж., Рид Г., Гибсон Г.Р., Расталл Р.А. Пробиотики и пребиотики в здоровье и заболеваниях кишечника: от биологии к клинике. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол. 2019;16(10):605–16.

84. Наоми Р., Эмбонг Х., Отман Ф., Гази Х.Ф., Марути Н., Бахари Х. Пробиотики при болезни Альцгеймера: систематический обзор. Питательные вещества. 2021;14(1):20.

85. Каур Х., Головко С., Головко М.Ю., Сингх С., Дарланд Д.С., Комбс С.К. Влияние пробиотических добавок на жирные кислоты с короткой цепью на мышиной модели болезни Альцгеймера AppNL-GF. Дж. Альцгеймерс Дис. 2020;76(3):1083–102.

86. Сайто Т., Мацуба Ю., Михира Н., Такано Дж., Нильссон П., Итохара С. и др. Мышиные модели болезни Альцгеймера с одним приложением. Нат Нейроски. 2014;17(5):661–3.

87. Абдельхамид М., Чжоу С., Оно К., Кухара Т., Таслима Ф., Абдулла М. и др. Пробиотик Bifidobacterium breve предотвращает ухудшение памяти за счет снижения выработки амилоида и активации микроглии у мышей с нокаутом APP. Дж. Альцгеймерс Дис. 2022;85(4):1555–71.

88. Кобаяши Ю., Сугахара Х., Симада К., Мицуяма Э., Кухара Т., Ясуока А. и др. Терапевтический потенциал штаммов Bifidobacterium breve A1 для предотвращения когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера. Sci Rep. 2017;7(1):13510.

89. Резаи Асл З., Сепери Г., Салами М. Лечение пробиотиками улучшает нарушенные пространственные когнитивные функции и восстанавливает синаптическую пластичность на животной модели болезни Альцгеймера. Поведение мозга Res. 2019;376:112183.

90. Бонфли Л., Чекарини В., Берарди С., Скарпона С., Суходольски Дж.С., Насути С. и др. Модуляция микробиоты противодействует прогрессированию болезни Альцгеймера, влияя на протеолиз нейронов и уровень гормонов кишечника в плазме. Sci Rep. 2017;7(1):2426.

91. Бонфли Л., Чекарини В., Куччиолони М., Анджелетти М., Берарди С., Скарпона С. и др. Пробиотический состав SLAB51 активирует путь SIRT1, способствуя антиоксидантному и нейропротекторному эффекту на мышиной модели AD. Мол Нейробиол. 2018;55(10):7987–8000.

92. Оддо С., Каккамо А., Шеперд Дж.Д., Мерфи М.П., ​​Голд Т.Е., Кайед Р. и др. Тройная трансгенная модель болезни Альцгеймера с бляшками и клубками: внутриклеточная Абета и синаптическая дисфункция. Нейрон. 2003;39(3):409–21.

93. Абрахам Д., Фехер Дж., Скудери Г.Л., Сабо Д., Добойи А., Червенак М. и др. Физические упражнения и пробиотики замедляют развитие болезни Альцгеймера у трансгенных мышей: роль микробиома. Эксп Геронтол. 2019;115:122–31.

94. Цао Дж, Амакье В.К., Ци С, Лю Икс, Ма Дж, Рен Дж. Бифидобактерия Lactis Пробио-М8 регулирует микробиоту кишечника, облегчая болезнь Альцгеймера на мышиной модели APP/PS1. Eur J Нутр. 2021;60(7):3757–69.

95. Лю Ц, Си Ю, Ван Ц, Лю Дж, Ли П, Мэн Икс и др. Маннанолигосахарид ослабляет когнитивные и поведенческие расстройства в мышиной модели болезни Альцгеймера 5xFAD посредством регулирования оси микробиота кишечника-мозг. Мозговой иммунитет. 2021;95:330–43.

96. Акбари Э., Асеми З., Данешвар Кахаки Р., Бахмани Ф., Кучаки Э., Тамтаджи О.Р. и др. Влияние добавок пробиотиков на когнитивные функции и метаболический статус при болезни Альцгеймера: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Нейроны перед старением. 2016;8:256.

97. Агахи А., Хамиди Г.А., Данешвар Р., Хамди М., Сохейли М., Алинагипур А. и др. Способствует ли тяжесть болезни Альцгеймера ее реакции на изменение микробиоты кишечника? двойное слепое клиническое исследование. Передний Нейрол. 2018;9:662.

98. Сяо Дж., Кацумата Н., Бернье Ф., Оно К., Ямаути Ю., Одамаки Т. и др. Пробиотик бифидобактерии бреве в улучшении когнитивных функций пожилых людей с подозрением на легкие когнитивные нарушения: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Дж. Альцгеймерс Дис. 2020;77(1):139–47.

99. Тамтаджи О.Р., Хейдари-Сурешджани Р., Мирхоссейни Н., Кучаки Э., Бахмани Ф., Агадавод Э. и др. Совместный прием пробиотиков и селена и влияние на клинический, метаболический и генетический статус при болезни Альцгеймера: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Клин Нутр. 2019;38(6):2569–75.

100. Дэн Х., Донг Х., Чен М., Цзоу З. Эффективность пробиотиков на когнитивные функции и биомаркеры воспаления и окислительного стресса у взрослых с болезнью Альцгеймера или легкими когнитивными нарушениями - метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 2020;12(4):4010–39.