Нервная система: дирижер оркестра при раке, регенерации, воспалении и иммунитете

Абстрактный

Хотя роль нервов в стимуляции клеточного роста и диссеминации давно описана в исследованиях регенерации тканей, до недавнего времени аналогичная трофическая функция нервов при заболеваниях не была хорошо изучена. Однако недавние исследования в области онкологии показали, что для роста и диссеминации рака также необходима инфильтрация нервов в микроокружении опухоли. Нервы генерируют различные нервные сигнальные пути, которые управляют возникновением, прогрессированием и метастазированием рака.

Точно так же нервы все чаще участвуют в своих регулирующих функциях иммунитета и воспаления. Эта организующая роль нервов в клеточных и молекулярных взаимодействиях при регенерации, раке, иммунитете и воспалении предлагает новые возможности для нацеливания или усиления передачи нейросигналов в области здоровья и болезней человека.

Связь между ростом клеток и иммунитетом очень тесная. Иммунный ответ требует обширной клеточной пролиферации и дифференцировки для образования иммунных клеток, атакующих чужеродные патогены. Когда организм получает иммунный ответ от внешних раздражителей, иммунные клетки, такие как Т-клетки, В-клетки и макрофаги, должны быстро размножаться и расширяться, чтобы вовремя бороться с патогенами. Рост клеток регулируется множеством факторов, включая питание, факторы роста, сигнальные пути и т. д. Эти факторы также оказывают прямое или косвенное влияние на рост и пролиферацию иммунных клеток. Например, некоторые факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF) и т. д., могут способствовать росту и пролиферации клеток. Кроме того, некоторые цитокины (такие как интерлейкины, интерфероны и др.) также могут активировать рост и дифференцировку иммунных клеток.

Следовательно, рост клеток и иммунитет влияют друг на друга, и регуляция роста клеток играет важную роль в успехе или неудаче иммунного ответа, скорости и эффективности элиминации патогенов и так далее. С этой точки зрения наш человеческий иммунитет очень важен, поэтому мы должны повышать свой иммунитет. Цистанхе оказывает значительное влияние на повышение иммунитета. Цистанхе содержит различные биологически активные компоненты, такие как полисахариды, два гриба, хуанли и др., эти ингредиенты могут стимулировать различные клетки иммунной системы и повышать их иммунную активность.

Нажмите Польза цистанхе для здоровья

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

рак, иммунитет, воспаление, нервы, нервная система и регенерация.

1|ВВЕДЕНИЕ

Периферическая нервная система (ПНС) включает нервы вне центральной нервной системы (ЦНС), включая отдельные черепные нервы, спинномозговые корешки, сенсорные и вегетативные ганглии, соматические нервы и нервно-мышечные соединения. Считалось, что роль ПНС ограничивается несколькими важными функциями, включая контроль произвольной поперечно-полосатой мускулатуры, передачу невизуальной сенсорной информации в ЦНС и регуляцию вегетативной функции. Периферические нервы также хорошо охарактеризованы при травмах и заболеваниях. Традиционно дисфункция периферических нервов включает периферические невропатии, повреждения периферических нервов и нервно-мышечные расстройства, такие как боковой амиотрофический склероз, мышечную дистрофию, тяжелую миастению и спинальную мышечную атрофию.

В последние годы появилась область нейробиологии рака, которая выдвинула на первый план роль нервов помимо традиционных заболеваний периферических нервов и для множества других систем органов. чтобы быть полностью выясненным, нервы, по-видимому, стимулируют различные сигнальные пути в раковых клетках и других клеточных компонентах микроокружения опухоли (TME).1,3 Помимо опухолевых клеток и стромальных клеток, иммунные клетки являются основным компонентом в TME и также взаимодействуют с нервами и иннервацией опухоли, что теперь следует считать отличительным признаком рака. 3 В более широком смысле нервы все чаще описываются в связи с их регулирующими функциями в иммунитете и воспалении. Заболевания от воспалительного заболевания кишечника4 до эндометриоза5 имеют предполагаемую нервную этиологию, по крайней мере, частично. Интересно, что роль нервов в стимуляции клеточного роста и диссеминации долгое время связывали с регенерацией животных, где нервы необходимы для восстановления утраченных частей тела,6 и недавнее расширение концепции зависимости нервов от регенерации до рака и иммунитета. важная веха.7

В этом обзоре мы стремимся предложить точку зрения на реабилитацию биологии и роль нервов вне нервной системы в норме и болезни. Сначала мы осветим современные знания о зависимости нервов в регенерации и новой роли нервов как в раке, так и в иммунитете. Поразительное сходство в нервной активности между раком, регенерацией и иммунитетом подчеркивает трофическое влияние нервов и предполагает, что воздействие на нервы и нейросигналы является многообещающим терапевтическим подходом для лечения различных заболеваний человека.

2|ЗАВИСИМОСТЬ РЕГЕНЕРАЦИИ ОТ НЕРВОВ

2.1|Роль нервов в регенерации

Участие нервов в регенерации конечностей было первоначально обнаружено у саламандры, которая обладает замечательным свойством регенерировать придатки (конечности и хвост) после ампутации. Начиная с образования клеточной почки, называемой бластемой, регенерация конечности и хвоста происходит всего за несколько недель и требует инфильтрации нервов в бластему. Денервация культи препятствует образованию и росту бластемы, а при отсутствии нервов вместо регенерации происходит простое заживление раны. Впервые о нервной зависимости при регенерации сообщили в середине 19 века6 в контексте регенерации конечностей саламандры, а позже было показано, что она применима и к тканям, отличным от придатков и других видов. При регенерации хрусталика, нейронов сетчатки и переднего мозга у амфибий регенерация может происходить только при наличии отростков обонятельных нервов.8

У рыб регенерация плавников и усиков также требует иннервации для создания регенеративной бластемы и постепенного восстановления полностью функциональной структуры.8-10 У млекопитающих нервы необходимы для регенерации сердца посредством стимуляции роста стволовых клеток. ,11 и при регенерации кончика пальца (остаток регенерации конечностей у земноводных) денервация также блокирует регенерацию.12,13

2.2|Молекулярные основы нервной зависимости при регенерации

Понимание участия нервов в регенерации на молекулярном уровне во многом еще предстоит выяснить.

С одной стороны, клетки бластемы продуцируют нейротрофические факторы, привлекающие нервы в регенеративную структуру, а с другой стороны, нервы высвобождают различные митогенные факторы и нейротрансмиттеры, стимулирующие передачу нейросигналов в клетках бластемы. Было показано, что нейрегулин и фактор роста нервов (NGF) облегчают иннервацию во время регенерации сердца11, а при регенерации кончиков пальцев механизм, опосредованный Wnt, необходим для привлечения нервов, которые способствуют росту клеток бластемы.13 Иммунные клетки и, в частности, макрофаги, также могут вносить свой вклад к притяжению нервов к бластеме. Макрофаги секретируют нейротрофические факторы, которые могут стимулировать рост нервов,14 и этот механизм, по-видимому, участвует в регенерации.15

Важно отметить, что растущие нервы, как было показано, выделяют ряд факторов роста и нейротрансмиттеров через нервные окончания. трансферрин,16 вещество P,17 факторы роста фибробластов (FGF) и костный морфогенетический белок2 (BMP2),18 тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и онкостатин,19 а также морфогенетический фактор nAG (определяющий проксимодистальное положение)20, 21, как было показано, высвобождаются нервными окончаниями во время регенерации и активно стимулируют рост регенерата. Нервы также индуцируют сверхэкспрессию гистондеацетилазы 1 (HDAC1), которая способствует пролиферации регенеративных клеток.22 Денервация вызывает лишение вышеперечисленных высвобождаемых нервом молекул, что приводит к ухудшению или сильному снижению регенеративных способностей. Следует отметить, что, вероятно, этот список трофических факторов, выделяемых нервами, не является исчерпывающим, и другие молекулярные игроки, вероятно, еще не обнаружены.

Важно отметить, что клеточная сложность нервов должна учитываться в молекулярных механизмах нервной зависимости. Действительно, периферические нервы состоят не только из нейронов, но также включают в себя вспомогательные шванновские клетки, которые также участвуют в стимулирующем воздействии на нервы при регенерации, непосредственно производя и высвобождая трофические факторы, такие как PDGF.19-21

2.3|Нервы как источник стволовых клеток/клеток-предшественников

Помимо высвобождения молекул нервными окончаниями в клетках бластемы, недавно был открыт важный механизм нервной зависимости при регенерации. При регенерации кончиков пальцев и восстановлении кожи периферические нервы обеспечивают резервуар мезенхимальных клеток-предшественников, которые непосредственно участвуют в регенерации. Мезенхимальные клетки-предшественники, происходящие из нервного гребня, в эндоневрии могут мигрировать в бластему, а затем эволюционировать в предшественники ненервных клеток, способствуя регенерации. рост и дифференцировка бластемы и, в частности, формирование костей.23

Сходным образом, нервные мезенхимальные клетки, происходящие из нервного гребня, вносят вклад в дерму во время заживления кожных ран. 23 Эти находки подтверждают модель, в которой периферические нервы непосредственно вносят вклад в клетки-предшественники, способствуя восстановлению и регенерации поврежденных тканей.

Вместе нервы не только стимулируют регенерацию за счет молекулярных взаимодействий на основе паракринной системы, но также могут обеспечивать источник клеток-предшественников, которые непосредственно способствуют регенерации. Эта двойная функция нервов ставит их в центральную роль в качестве организаторов клеточных и молекулярных взаимодействий, играемых во время регенерации, и, как мы опишем в следующем разделе, существует сильное сходство между ролью и механизмом действия нервов в регенерации и раке. (Рисунок 1).

3|РОЛЬ НЕРВОВ ПРИ РАКАХ

3.1|Значение нервов при раке

Предыдущие исследования указывали на экспрессию и участие нейротрофических факторов роста, таких как NGF24 и другие нейротрофины, 25, а также на передачу сигналов нейротрансмиттеров 26 в росте опухоли. Периневральная инвазия (инвазия раковых клеток в нервы) известна уже несколько лет,27 но роль нервов в онкогенезе не признавалась до недавнего времени. Зависимость от нервов при регенерации игнорировалась раковым сообществом, несмотря на демонстрации, сделанные еще в 1950-х годах, что денервация может привести к замедлению или даже остановке роста опухоли при раке шейки матки28, феохромоцитоме29 и трансплантированных опухолях у мышей.30 Однако исследования роли нервов в раке ускорились в 2013 г., когда было сообщено о влиянии денервации на развитие рака предстательной железы.31 Авторы обнаружили, что денервация симпатических (адренергических) и парасимпатических (холинергических) метастазов у ​​мыши. Бета-адренергическая и холинергическая передача сигналов в опухолевых клетках, предположительно активируемая высвобождением норадреналина и ацетилхолина из симпатических и парасимпатических нервов, соответственно, приводила к стимуляции бета-адренергических и холинергических рецепторов и в конечном итоге приводила к росту и диссеминации опухоли простаты. В отдельном исследовании также было показано, что симпатические нервы являются индукторами ангиометаболического переключения посредством высвобождения норадреналина, что приводит к васкуляризации опухолей предстательной железы, что способствует общему росту и диссеминации опухоли.32

Интересно, что эта нервная зависимость при раке предстательной железы объясняет давно наблюдаемый факт, что у мужчин с повреждениями спинного мозга заболеваемость раком предстательной железы ниже [33], поскольку повреждение спинного мозга вызывает функциональную денервацию, и в настоящее время признано решающее значение нейронной передачи сигналов при раке предстательной железы. .34 Предотвращение инфильтрации симпатических и парасимпатических нервов в предстательной железе или нацеливание на их соответствующие сигнальные пути в настоящее время оценивается в клинических испытаниях бета-блокаторов (антагонистов бета-адренорецепторов).34 Существующие эпидемиологические исследования показали, что использование бета-блокаторов может снизить смертность от рака предстательной железы.35 Интересно, что клинические проявления роли нервов в развитии рака выходят за рамки лечения, поскольку нервы могут также использоваться для выявления опасного для жизни рака предстательной железы (требующего агрессивных терапевтических вмешательств) от индолентного рак предстательной железы (требующий только активного наблюдения). Инфильтрация нервов действительно выше при раке предстательной железы высокого риска по сравнению с раком предстательной железы низкого риска31, и недавно было показано, что периневральная инвазия, связанная с инфильтрацией нервов, является независимым предиктором метастатического прогрессирования рака предстательной железы36.

Кроме того, поскольку нервные стволы в предстательной железе можно наблюдать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), плотность нервов, определяемая с помощью МРТ, может быть неинвазивным способом выявления агрессивного рака предстательной железы во время диагностики. участие может быть использовано для установления прогноза рака, прогнозирования исхода пациента и в лечении для предотвращения или вмешательства в передачу сигналов нейронов. Как будет описано ниже, также вероятно, что эти данные и клинические проявления рака предстательной железы могут быть распространены на другие, если не на все, опухоли человека.

После рака предстательной железы о стимулирующем влиянии нервов на онкогенез сообщалось при раке желудка. Было показано, что при раке желудка, основанном на хирургической и химической денервации, блуждающий нерв необходим для инициации и прогрессирования опухоли.38 Эксперименты по денервации, а также использование ингибиторов или молекулярного нацеливания на холинергическую передачу сигналов продемонстрировали роль парасимпатических нервов в стимулирование рака желудка.38,39 Интересно, что была продемонстрирована петля прямой связи, в которой опухолевые клетки желудка продуцируют и высвобождают NGF для стимулирования иннервации опухоли, а, в свою очередь, холинергическая передача сигналов активирует пролиферацию и диссеминацию стволовых клеток рака желудка через Yap- и Wnt-опосредованные пути.39

При базальноклеточном раке кожи хирургическая абляция чувствительных нервов в волосяных фолликулах подавляет образование опухоли, а чувствительные нервы стимулируют пролиферацию стволовых клеток посредством механизма, включающего активацию передачи сигналов hedgehog, происходящих из нервов. Важно отметить, что это продемонстрировало стимулирующую роль нервов при раке не ограничивается вегетативными нервами (симпатическими и парасимпатическими), но также вовлечены чувствительные нервы.

Развитие рака поджелудочной железы, по-видимому, находится под сбалансированным нервным влиянием, когда сенсорные41,42 и симпатические нервы43 стимулируют рост раковых клеток поджелудочной железы через нейрокининовый рецептор и бета-адренергическую передачу сигналов, соответственно, тогда как парасимпатические нервы подавляют рост рака посредством холинергической передачи сигналов.44 В регуляция сердечной деятельности, положительный или отрицательный тип регуляции симпатическими и парасимпатическими нервами хорошо известен, 45 и тот же принцип противоположных нервных эффектов может также применяться при прогрессировании рака. Следует отметить, что плотность и размер нервов увеличиваются при раке поджелудочной железы, и эти изменения могут представлять интерес в качестве прогностических биомаркеров.46

При раке молочной железы также имеет место дифференциальное влияние симпатической и парасимпатической иннервации. Используя генетические манипуляции на мышах, рост и прогрессирование рака молочной железы ускорялись после стимуляции симпатических нервов в опухолях молочной железы, но уменьшались после стимуляции парасимпатических нервов.47 Также наблюдалось увеличение плотности симпатических и снижение парасимпатических нервов в опухолях, связанное с плохими клиническими результатами. и коррелирует с более высокой экспрессией молекул иммунных контрольных точек. 47 Эти данные демонстрируют, что, подобно раку поджелудочной железы, разные типы нервов могут иметь различное и, возможно, противоположное влияние на развитие опухоли молочной железы; необходимо выяснить, относится ли это к другим типам рака.

Хотя рак головного мозга возникает в ЦНС, было показано влияние нейронов на развитие рака головного мозга. Было показано, что нейрональные клетки способствуют росту глиомы за счет высвобождения синаптического белка нейролигина-3 (NLGN3), который стимулирует пролиферацию клеток глиомы через сигнальный путь PI3K-mTOR.48

Высвобождение NLGN3 стимулируется нервной активностью48 и может быть нацелено на животных моделях для уменьшения развития клеток глиомы.49 Высвобождение других белков, таких как плейотрофин, из нервных клеток, может способствовать инвазии клеток глиомы50 и, в свою очередь, клетки глиомы также могут влиять активности нейронов. 51 Один из механизмов, который связывает рак мозга и синаптическую передачу сигналов, зависит от наличия драйверных мутаций в гене PI3K, что указывает на важную связь между геномной нестабильностью рака и активацией нейронных сигналов. 52 Эти исследования рака мозга расширяются. демонстрация того, что нейронные клетки и макромолекулы необходимы при раке и могут быть использованы в будущих методах лечения.

3.2|Мозг как возможный источник клеток-предшественников опухоли

Недавнее исследование показало, что некоторые нейральные клетки-предшественники, продуцируемые в субвентрикулярной зоне — нейрогенной области мозга — могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и попадать в кровоток. генерируют новые адренергические нейроны, которые способствуют стимуляции роста и распространения рака предстательной железы.53 Эта новая парадигма, согласно которой мозг является источником клеток-предшественников, участвующих в опухолевой прогрессии, аналогична недавним открытиям в области регенерации, указывающим на периферические нервы как источник мезенхимальных стволовых и прогениторных клеток, участвующих в росте регенерата.23

3.3|Роль нервов в иммунитете к раку и воспалении

Считается, что взаимодействие между нервами и иммунными клетками связано с иммунитетом к раку и воспалением. Нейроиммунные взаимодействия, от нервной к иммунной системе и наоборот, хорошо известны54, и их влияние на прогрессирование рака было рассмотрено55. Для образования иммунных клеток из костный мозг, 56 но также инфильтрация и активация иммунных клеток в TME могут быть вызваны адренергической передачей сигналов и способствовать метастазированию. 26 Взаимодействие между иннервацией и воспалением также иллюстрируется тем фактом, что блуждающий нерв модулирует Т-клетки памяти, что приводит к ингибированию роста супрессорных клеток миелоидного происхождения в селезенке и ускорению прогрессирования рака за счет подавления цитотоксических Т-клеток. изучены на сегодняшний день, и в ближайшие годы должно произойти значительное расширение этой области исследований.

В целом роль нервов в развитии рака и возникающие в результате терапевтические разветвления проявляются с поразительным сходством между регулирующим влиянием нервов на регенерацию и рак (рис. 1). Следует отметить, что существуют также различия в роли нервов в регенерации по сравнению с раком, поскольку баланс между стимулирующими и тормозными нервными эффектами при регенерации никогда не описывался. Остается выяснить, не была ли описана двойная роль нервов в регенерации, потому что их не существует, или потому, что до сих пор ее не замечали. В любом случае концепция нервной зависимости при регенерации в настоящее время распространена на рак, и, помимо описанных выше видов рака, иннервация TME обнаруживается при все большем количестве злокачественных новообразований, таких как опухоли щитовидной железы (58) и пищевода (59). рак.

4|РОЛЬ НЕРВОВ В ВОСПАЛЕНИИ И ИММУНИТЕТЕ

4.1|Нейроиммунология

Нейроиммунология в первую очередь сосредоточилась на ЦНС и связанных с ней нейровоспалительных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, а также на роли нейроиммунных взаимодействий в нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваниях. восстановление после травмы. Рассеянный склероз является классическим примером пагубных последствий аберрантной иммунной активации, при которой Т-лимфоциты и другие медиаторы воспаления атакуют миелиновую оболочку в ЦНС.59 Нейроиммунные взаимодействия в ЦНС распространяются на микроглию и систему комплемента, играя роль в нейродегенеративных заболеваниях. , включая болезнь Альцгеймера.60 Совсем недавно на передний план выдвинулось изучение нейроиммунных взаимодействий, связанных с ПНС.61

4.2|Взаимные помехи между периферическими нейронами и иммунными клетками

В отличие от онкологии исследования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) уже давно признали роль нейронов, в том числе нейронов энтеральной нервной системы (ЭНС), в некоторых гастроэнтерологических заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), и служат иллюстрацией общие принципы, относящиеся к периферической нейроиммунологии. 4 Желудочно-кишечный тракт характеризуется плотной сложной сетью нервов и нейронов, которые координируют физиологические функции кишечника. 62 Кроме того, желудочно-кишечный тракт изобилует множеством иммунных клеток, которые взаимодействуют с нервами и нейронами. . Нейроиммунные перекрестные помехи в кишечнике имеют решающее значение для поддержания нормальной физиологии и гомеостаза, а также участвуют в различных расстройствах кишечника, включая инфекции, пищевую аллергию и ВЗК.63

В кишечнике нейроны и нейриты ЭНС переплетаются и взаимодействуют с иммунными клетками, включая макрофаги. Одной из предпосылок физиологии кишечника является то, что и иммунные клетки, и нейроны чувствуют опасность и общаются друг с другом. ПНС и иммунная система служат часовыми для опасных патогенов, вредных агентов и других раздражителей. Рисунок 2 иллюстрирует простой, прагматичный взгляд на гомеостаз и нарушенную биологию. На рисунке 2А показан гомеостатический кишечник с толерогенной связью между нейронами и иммунными клетками. Мы обозначаем толерогенное состояние с помощью обозначений I0 или N0. Когда нейроны и/или иммунные клетки получают воспалительный стимул, они переходят в воспалительное состояние, которое мы обозначаем как I1 или N1. Если воспалительный стимул краток или незначителен, нейроны и иммунные клетки могут вернуться к исходному уровню и гомеостазу. Но в противном случае начинается первоначальное ремоделирование и инициация заболевания.

По мере прогрессирования заболевания иммунные клетки играют большую роль в развитии воспаления и прогрессирования заболевания и могут привлекать дополнительные нейроны в болезненное состояние, как показано на рисунке 2B. По мере дальнейшего прогрессирования заболевания, которое можно лечить, например, анти-ФНО агентами, иммунные клетки возвращаются в состояние I0, но если аберрация кишечных нейронов не устранена, нейроны могут вернуть иммунные клетки обратно в активированное состояние I1, как показано на рисунке 2C. Активация нейронных противовоспалительных путей может иметь потенциал для лечения ВЗК, устойчивых к другим, в первую очередь иммунным, методам лечения.

Нейроны ЭНС, которые влияют на иммунные клетки кишечника, включают внутренние первичные афферентные нейроны, вазоактивные нейроны кишечного пептида, которые проецируются на слизистую оболочку, и холинергические нейроны, которые влияют на макрофаги во внешних мышечных слоях. Канонические кишечные нейропептиды, такие как пептид, связанный с геном кальцитонина, и нейротрансмиттер пути, включая холинергические, воздействуют на иммунные клетки с противовоспалительным потенциалом.61 Ацетилхолин является важным нейротрансмиттером для связи между внешними/внутренними нейронами и ЭНС с иммунными клетками. Мускариновые GPCR и ионные каналы, управляемые никотиновым лигандом, экспрессируются различными паттернами в подмножествах нейронов и иммунных клеток, обеспечивая специфическую передачу сигналов. Он экспрессируется на нескольких типах нейронов и особенно на периферических нервах, включая ЭНС. Несколько доклинических исследований подтвердили терапевтический потенциал воздействия на противовоспалительные эффекты, опосредованные альфа-7-никотиновым рецептором ацетилхолина, посредством модуляции провоспалительных цитокинов.64 Модулирование нейропептидов и/или нейротрансмиттеров по отдельности или в комбинации может восстанавливать нейроиммунный гомеостаз с потенциальными противовоспалительными преимуществами при ВЗК. .

За пределами желудочно-кишечного тракта нейроиммунные перекрестные помехи играют широкую роль в поддержании толерогенного состояния, а также являются фактором при различных заболеваниях. Роль ПНС и иммунной системы как часовых для опасных сигналов характерна для барьерных тканей, включая кожу, изобилующую иммунными клетками, ноцицепторами и сенсорными нейронами, которые служат для обнаружения различных предупреждений об опасности. Врожденные лимфоидные клетки и ПНС взаимодействуют и определяют состояние резидентных иммунных клеток, включая макрофаги и фибробласты.65 Фактически, нейроиммунные взаимодействия, по-видимому, играют фундаментальную роль при псориазе, хроническом воспалительном заболевании кожи, включая дисфункцию ноцицептивных нейронов.66 Нейроиммунные взаимодействия при заболеваниях не ограничиваются кожей и желудочно-кишечным трактом. Например, ПНС играет важную роль в патофизиологии эндометриоза, хронического изнурительного состояния.67 Сенсорные нервы, которые окружают и иннервируют очаги эндометриоза, не только вызывают хроническую и изнурительную боль, связанную с эндометриозом, но также способствуют фенотипу, способствующему росту, путем секретируют нейротрофические факторы и взаимодействуют с окружающими иммунными клетками.

5|ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ПОЯВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ПЕРЕВОДА

Роль нервной системы в здоровье и болезнях расширяется, и новые исследования в области нейробиологии болезней человека открывают новые горизонты в биомедицине. От регенерации до рака, иммунитета и т. д. Лучшее понимание роли, которую играет нервная система как дирижер оркестра клеточного и тканевого роста и дифференцировки, должно наметить новые пути для управления здоровьем и болезнями человека.

Терапевтическая трансформация нейробиологии рака уже появляется с нацеливанием на передачу сигналов адренергических и холинергических нейронов в TME, что доказало свою эффективность в снижении прогрессирования опухоли in vivo,31,38,43,44, но существующие экспериментальные и клинические данные теперь должны быть проверены. проверены в клинических испытаниях. Некоторые клинические испытания уже завершены, и впереди еще несколько исследований по использованию бета-блокаторов для воздействия на адренергические сигналы при раке.

При раке молочной железы -блокаторы снижали биомаркеры метастазирования в рандомизированном исследовании фазы II68 и ингибировали прогрессирование рака с уменьшением смертности пациентов.69 Следует также отметить, что на этой стадии сообщаемая активность нейросигналов при раке в основном связана с адренергической и холинергической активностью. но не следует недооценивать потенциальную роль других путей передачи нейросигналов. Например, дофаминовый рецептор D2 коррелирует с прогнозом рака желудка70, а изменение положения агонистов дофаминового рецептора D2 может усилить химиотерапию и лечить метастатические опухоли в костях71; следовательно, дофамин и его передача сигналов также являются действительными мишенями при раке. Помимо нарушения передачи сигналов нейронов, другим многообещающим подходом является воздействие на нейротрофические факторы роста для предотвращения иннервации опухоли. прогрессирование опухоли, а эффект антинейротрофических факторов роста также распространяется на подавление боли, вызванной раком. их сигнальные пути особенно привлекательны.

Помимо терапии, другой многообещающей областью нейробиологии рака является прогнозирование опухоли. Определение исхода опухоли во время диагностики становится все более важным для выбора лечения и сегментации пациентов, а поскольку инфильтрация нервов в ТМО связана с агрессивностью опухоли,31,46,74,75 оценка плотности нервов может стать частью рутинный клинико-патологический анализ в онкологии, а также возрастающая полезность визуализации, особенно при раке предстательной железы.37 Точно так же нейротрофические факторы роста и их рецепторы гиперэкспрессируются в опухолях человека76-79, и они также могут быть полезны в клинико-патологии рака. . Следует отметить, что экспрессия нейротрофических факторов роста связана с прогнозом рака у собак, и, следовательно, значение количественного определения нейротрофических факторов роста в клинико-патологии может также относиться к ветеринарной онкологии.80

В заключение можно сказать, что клиническая трансформация, появляющаяся в настоящее время в области нейробиологии рака и реабилитационной биологии, вероятно, проложит путь для дальнейших клинических разработок в области иммунитета, воспаления, рака и регенеративной медицины. Более того, нервная система, особенно мозг, является интеграционным центром познания, эмоций и социальных взаимодействий. Расшифровка психологических механизмов, связанных с физическим здоровьем, уже была начата впервые,81 и можно ожидать, что недавние достижения нейронауки, которые мы описали здесь, могут также привести к лучшему пониманию вклада нейрофизиологических, когнитивных и социальных факторов. в здоровье и болезнях человека.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарим Grazia Piizzi за активные обсуждения, которые привели к концепциям, показанным на рисунке 2.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Перл С. Хуанг и Джон А. Вагнер являются сотрудниками Cygnal Therapeutics и могут владеть акциями и/или опционами на акции. Хьюберт Хондермарк является членом Научно-консультативного совета Cygnal Therapeutics.

АВТОРСКИЙ ВКЛАД

Все авторы совместно работали над документом и предлагали существенные изменения и утверждение окончательной версии.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Фолкнер С., Джоблинг П., Марч Б., Цзян К.С., Хондермарк Х. Нейробиология опухолей и война нервов при раке. Рак Дисков. 2019;9(6):702-710.

2. Монье М., Борнигер Дж. К., Д'Сильва Н. Дж. и соавт. Дорожная карта для новой области нейробиологии рака. Клетка. 2020;181(2):219-222.

3. Гиллеспи С., Монье М. Нервная регуляция рака. Энн Рев Рак Биол. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Ориентация на кишечные нейроны и плексит для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Curr Цели наркотиков. 2020;21(14):1428-1439.

5. Беркли К.Я., Рапкин А.Я., Папка Р.Е. Боли эндометриоза. Наука. 2005;308:1587-1589.

6. Тодд Т.Дж. О процессе размножения членов водной саламандры. QJ Научная литература Искусство. 1823;16:84-96.

7. Бойли Б., Фолкнер С., Джоблинг П., Хондермарк Х. Нервная зависимость: от регенерации до рака. Раковая клетка. 2017;31(3):342-354.

8. Госс Р.Дж. Принципы регенерации. Академическая пресса; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Необходимость адекватного иннервирования для регенерации ампутированного грудного плавника костистого дна. Джей Эксп Зоол. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Денервация нарушает регенерацию ампутированных плавников данио. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Махмуд А., О'Мира С., Гемберлинг М. и др. Нервы регулируют пролиферацию кардиомиоцитов и регенерацию сердца. Ячейка Дев. 2015;34:387-399.

12. Ринкевич Ю., Монторо Д.Т., Мухонен Э. и соавт. Клональный анализ выявил нервно-зависимую и независимую роль в поддержании и регенерации тканей задних конечностей млекопитающих. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Такео М., Чоу В.К., Сунь К. и др. Активация Wnt в эпителии ногтей связывает рост ногтей с регенерацией пальцев. Природа. 2013;499:228-232.

14. Инь Ю, Цуй Кью, Ли Ю и др. Факторы макрофагов стимулируют регенерацию зрительного нерва. Дж. Нейроски. 2003;23(6):2284-2293.

15. Годвин Дж.В., Пинто А.Р., Розенталь Н.А. Макрофаги необходимы для регенерации конечностей взрослых саламандр. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Трансферрин необходим и достаточен для нервного воздействия на рост бластем регенерации конечностей амфибий. Разница в росте разработчиков. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Экстракты нервов и субстанция P активируют сигнальный путь фосфатидилинозитола и митогенез в регенератах передних конечностей тритона. Дев биол. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF и BMP, полученные из ганглиев задних корешков, регулируют индукцию бластемы при регенерации конечностей у Ambystoma mexicanum. Дев биол. 2016;417:114-125.

19. Джонстон А.П., Юзва С.А., Карр М.Дж. и соавт. Дедифференцированные предшественники шванновских клеток, секретирующие паракринные факторы, необходимы для регенерации кончика пальца млекопитающих. Клеточная стволовая клетка. 2016;19(4):433-448.

20. Кумар А., Годвин Дж.В., Гейтс П.Б., Гарза-Гарсия А.А., Брокес Дж.П. Молекулярная основа нервной зависимости регенерации конечностей у взрослых позвоночных. Наука. 2007;318:772-777.

21. Грассме К.С., Гарса-Гарсия А., Дельгадо Дж.П. и соавт. Механизм действия секретируемого белка переднего градиента тритона. ПЛОС Один. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY и соавт. Опосредованная нервами экспрессия гистоновых деацетилаз регулирует регенерацию конечностей у аксолотлей. Дев биол. 2019;449(2):122-131.

23. Карр М.Дж., Тома Дж.С., Джонстон А.П.В. и др. Мезенхимальные клетки-предшественники во взрослых нервах способствуют восстановлению и регенерации тканей млекопитающих. Клеточная стволовая клетка. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Фактор роста нервов является потенциальной терапевтической мишенью при раке молочной железы. Рак Рез. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Нейротрофический фактор головного мозга и нейротрофин -4/5 экспрессируются при раке молочной железы и могут быть нацелены на подавление выживания опухолевых клеток. Клин Рак Рез. 2011;17(7):1741-1752.

26. Слоан Э.К., Прайсман С.Дж., Кокс Б.Ф. и др. Симпатическая нервная система индуцирует метастатическое переключение при первичном раке молочной железы. Может рез. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Периневральная инвазия при раке: обзор литературы. Рак. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com